專利名稱：含布洛芬的固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含布洛芬的，并能抑制布洛芬的刺激性苦味的和在時間上穩(wěn)定的固體組合物，并涉及其制備方法。
布洛芬，2-(4-異丁苯基)丙酸具有消炎、退熱及止痛作用，并被廣泛用作藥物。然而，存在很多有關(guān)制備口服含布洛芬藥物的難題。
這些難題之一是抑制布洛芬的刺激性苦味的方法。由于這種刺激性苦味，很多含布洛芬藥物被作成膠囊或片劑(薄膜包覆的片劑、糖包覆的片劑)。幾乎沒有布洛芬顆粒，如粒子、細(xì)粒子及粉末的制劑。
在抑制顆粒制劑中的布洛芬的刺激性苦味的努力過程中推薦過一些方法加氫氧化鋁的方法(JapanesePatentLaidopen(Kokai)No.101321/1988)，將布洛芬與胃可溶的聚合化合物一起揉制來制備粒子和細(xì)粒子等的方法。在這些方法上的努力仍是不夠的。
與含布洛芬藥物有關(guān)的另一問題是布洛芬的熔點低(75-77℃)。布洛芬可在一段時間內(nèi)升華，這可導(dǎo)致掩蔽效果的下降及引起諸如潤濕、固化及變色性能的改變。特別是在布洛芬制劑含有可影響布洛芬或被布洛芬所影響的化合物的情況下，為防止這類改變的粒子分隔未顯出充分的效果。添加常用的固化防護(hù)劑，如輕質(zhì)無水硅酸(Adosolider101,Aerosil200等)或滑石防潤濕或一般時間固化幾乎顯不出任何的對含布洛芬固體制劑的效果。
因此，一直沒有能有效地克服上述的含布洛芬固體制劑方面難題的解決辦法。粒狀制品，如粒子，微粒及粉末被廣泛地用于常見藥物及醫(yī)用藥物，因為其優(yōu)點，如卓越的與其它粉狀制品的相混性及便于配成藥。這種制品形式對布洛芬不適用是不方便的。
除這些優(yōu)點之外，顆?？杀蛔鞒善渌闹苿?，如膠囊和片劑。這是期望含布洛芬的固體制劑的另一原因。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種含布洛芬的固體制劑，它能抑制布洛芬的刺激性苦味、易于配制藥物，而且在一般時間內(nèi)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明人已作了徹底的研究，以便完成上述目的，而且發(fā)現(xiàn)用水不溶聚合化合物包覆含作為活性成份的布洛芬的芯制含布洛芬的固體制劑，然后在其表面上形成一種糖醇或糖類的層可有效地抑制布洛芬的刺激性苦味及升華，并具有持續(xù)的遮蔽效果。此外，發(fā)現(xiàn)這種制劑在一段時間內(nèi)是穩(wěn)定的，而無任何諸如潤濕、固化及變色之類的變化。
本發(fā)明人又發(fā)現(xiàn)，這種含布洛芬的固體制劑由于其優(yōu)點還可用作膠囊和片劑的原料。
因此，本發(fā)明的第一目的是提供一種含布洛芬的固體組合物，它包含含有布洛芬的顆粒，一種水不溶的聚合化合物、及一種糖醇或糖類，其中所述的水不溶的聚合化合物包覆在所述的含布洛芬的顆粒的表面上，而所述的糖醇或糖類則包覆在所述的水不溶的聚合化合物的包覆表面上。
本發(fā)明的第二目的是提供制備含布洛芬的固體組合物的方法，它包括用水不溶的聚合化合物包覆含布洛芬的顆粒，及用糖醇或糖類包覆所述的水不溶的聚合化合物的包覆表面。
本發(fā)明其它的和進(jìn)一步的目的、性能及優(yōu)點將從以下的陳述中變得更清楚。
為制備本發(fā)明的含布洛芬的固體組合物，首先用水不溶的聚合化合物包覆含布洛芬的顆粒的表面。
對制備由本發(fā)明的組合物的芯構(gòu)成的含布洛芬的顆粒的方法沒有特別的限制。任何制備粒子的常用造粒方法，如攪拌造粒、流態(tài)層造粒，使用輥式造粒機(jī)的干造粒及擠壓造粒都可采用。其中特別優(yōu)選的是能提供清晰的顆粒尺寸分布的擠壓造粒都可采用。其中特別優(yōu)選的是能提供清晰的顆粒尺寸分布的擠壓造粒法。該顆粒尺寸可以是任何范圍的尺寸，因為它落在粒子、細(xì)粒子和粉末的正常范圍內(nèi)，而優(yōu)選的范圍是30-42目。
對于包覆在該顆粒上的此水不溶聚合化合物無任何特殊限制，只要它是通常用于藥物制備的同樣化合物。乙基纖維素及丙烯酸類聚合物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的市售產(chǎn)品包括乙基纖維素的水分散體，如“Aquacoat”(商標(biāo)，AsahiChemicalIndustries制造)及“Surelease”(商標(biāo)，NipponCalacone制造)；氨烷基異丁烯酸酯共聚物RS的水分散體，如“EudragitRS30D”(商標(biāo)，Rōh(huán)mPharma制造)；及甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物的分散體，如“EudragitNE30D”(商標(biāo)，Rōh(huán)mPharma制造)。
包覆此顆粒的水不溶聚合化合物的用量為含布洛芬顆粒的芯的2-10%(重量)，最好是3-5%(重量)(后文簡化為%)。包覆可用通常的流層造粒機(jī)、輥式流層造粒機(jī)或離心輥式造粒機(jī)進(jìn)行。
表面用水不溶聚合化合物包覆的含布洛芬的顆粒隨后用糖醇或糖類進(jìn)一步包覆以形成一個層。
作為例子給出的糖醇或糖類是D-甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、精制糖、乳糖、葡萄糖、還原麥芽糖等。
這些包覆的糖醇或糖類的用量為含布洛芬顆粒芯的2-20%，更佳是5-10%。包覆可以常規(guī)的方法，使用流層?；瘷C(jī)、輥式流層?；瘷C(jī)或離心輥式?；瘷C(jī)進(jìn)行。
因此，所述的水不溶聚合化合物可含有疏水材料，如滑石，或含增塑劑，如甘油脂肪酸酯，而所述的糖醇或糖類覆層可含香料、著色劑、增甜劑等通常用于藥物的成份。
這樣制成的含布洛芬的固體制劑可以其作為粒狀制劑的形式，如細(xì)?；蛄Ｗ颖皇褂??？蓪⑵渲瞥善渌愋偷墓腆w制劑，如將其填于膠囊中的膠囊制劑或?qū)⑵淠憾傻钠瑒?br> 布洛芬的刺激性苦味在本發(fā)明的含布洛芬的固體制劑中被遮蔽。此外，它易于給藥，因為這種固體制劑未將其固有的粗糙感覺賦予被包覆的制劑。進(jìn)而，由于其無靜電的特性，所以它易于控制。此外，它在一長時間內(nèi)抑制布洛芬升華的能力防止該顆粒被潤濕，固化或脫色，而且保持其在一段時間的穩(wěn)定性。當(dāng)影響布洛芬性能的藥物，如抗壞血酸、氯苯胺馬來酸酯或甲基麻黃啉氫氯化物(methylephedolinehydrochloride)被摻在一起時是特別有效的。
本發(fā)明的其它特點將在下面陳述例證性的實施方案的過程中變得很明顯，這些實施方案用于說明本發(fā)明，但無意對其有所限制。
實施例1
(1)在一個垂直造粒機(jī)，F(xiàn)M-VG-25(商標(biāo)，PaulecCo.制造)中混合1800g布洛芬、2240g精制糖、288g結(jié)晶纖維素(“AVICELPH101”商標(biāo)，AsahiChemicalIndustries制造)，320g玉米淀粉和112g羥丙基纖維素(HPC-L商標(biāo)，NipponSoda制造)。在添加500g含40g硬脂酸-40-聚烴氧基酯(MYS-40)的純水后，揉制此混合物并用雙拱glanTDG-110型造粒機(jī)(商標(biāo)，F(xiàn)ujiPowdalCo.制造，篩孔徑0.4mmφ，厚度0.4mm)造粒。粒子在流態(tài)型GlatWSG-5(商標(biāo)ohkawaraManufacturingCo.制造)中干燥，再用30目和42目篩子過篩結(jié)果得到顆粒尺寸為32-42目的擠壓的含布洛芬的顆粒。
(2)將所得的顆粒用流態(tài)型GlatWSG-5以下列配方的包覆材料包覆，其用量為使Aquacoat的量是該顆粒的5%。
〈配方〉A(chǔ)quacoat(AsahiChemicalIndustries)26.3%滑石4.5%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.6%純水66.6%總量100.0%然后，將20%的D-甘露糖醇的水溶液噴遍上述所得的顆粒，其量要使D-甘露糖醇的量為該顆粒的5%，然后將此顆粒干燥，結(jié)果得到含布洛芬的粒子。
實施例2按與實施例1〈1〉相同的方式制備含布洛芬的顆粒，然后以以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，其量要使得“EudragitNE30D”的量是該顆粒的3%。
〈配方〉EudragitNE30D(Rōh(huán)mPharma)26.3%滑石4.5%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.6%純水66.6%總量100.0%然后將20%的D-甘露糖醇水溶液遍噴上述所得的顆粒，其用量要使D-甘露糖醇的量為該顆粒的5%，然后干燥此顆粒，結(jié)果得到含布洛芬的粒子。
實施例3按與實施例1(1)中相同的方式制備含布洛芬的顆粒，然后以以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，材料用量要使“EudragitRS30D”的量為該顆粒的5%。
〈配方〉EudragitNE30D(Rōh(huán)mPharma)26.3%滑石4.5%檸檬酸三乙酯2.6%純水66.6%總量100.0%然后，用20%的乳糖水溶液噴遍上述所得的顆粒，其量要使乳糖的量為該顆粒的5%，然后將此顆粒干燥，結(jié)果得到含布洛芬的粒子。
實施例4按與實施例1〈1〉中相同的方式制備含布洛芬的顆粒，再用以下配方的包覆材料，用流態(tài)型Glat-WSG-5將其包覆，材料的用量要使Surelease(NipponCalacone)的量為該顆粒的5%。
〈配方〉Surelease(NipponCalacone)26.3%滑石4.5%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.6%純水66.6%總量100.0%然后用20%的D-甘露糖醇噴遍上述所得的顆粒，其量要使D-甘露糖醇的量為此顆粒的5%，將此顆粒干燥，結(jié)果得到含布洛芬的粒子。
實施例5按與實施例1(1)相同的方式制備含布洛芬的顆粒，再用以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，材料用量要使乙基纖維素的量為此顆粒的8%。
〈配方〉乙基纖維素(N-10-F，Shin-etsuChemicalIndusties)6.85%月桂硫酸鈉0.71%十六烷醇0.32%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.62%滑石4.5%純水85.0%總量100.0%然后，將20%的精制糖水溶液噴灑上述所得的顆粒，其量要使精制糖的量為此顆粒的10%，然后干燥此顆粒，結(jié)果得到含布洛芬的粒子。
對比例1按與實施例1(1)中相同的方式制備含布洛芬的顆粒，然后以以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，材料的量要使聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯和羥丙基纖維素的量分別為該顆粒的5%。
〈配方〉聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯(AEA，SankyoCo.制造)2.5%羥丙基纖維素(HPC-SL，NipponSoda制造)2.5%乙醇95.0%總量100.0%對比例2按與實施例1(1)相同的方式制備含布洛芬的顆粒，然后用以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，材料用量要使“Aquacoat”的量為該顆粒的5%。
〈配方〉A(chǔ)quacoat(AsahiChemicalIndustries)26.5%滑石4.5%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.6%純水65.4%總量100.0%
對比例3再向?qū)Ρ壤?的顆粒中添加Adosolider101(0.2%)和滑石(0.5%)。
對比例4按與實施例1(1)中相同的方式制備含布洛芬的顆粒，然后用以下配方的包覆材料，用流態(tài)型GlatWSG-5將其包覆，材料用量要使“Aquacoat”的量為該顆粒的5%。
Aquacoat(AsahiChemicalIndustries)26.5%滑石4.5%甘油脂肪酸酯(Mybaset9-45)2.6%純水65.4%總量100.0%然后，將5%的羥丙基纖維素(HPC-SL)乙醇溶液噴灑于上述所得的顆粒上，要使HPC-SL的量為該顆粒的10%，然后干燥此顆粒，結(jié)果得到含布洛芬的顆粒。
試驗例1用鋁熱封隔離實施例1-5和對比例1-4中所得的顆粒，然后將其于50℃的恒溫器中貯存一個月。用此樣品測試遮蔽、潤濕性/固化及變色性能。結(jié)果示于表1。
表1在制備時貯存后(50℃,一個月)遮蔽性潤濕性/固化遮蔽性潤濕性/固化變色實施例1好未證實好未證實未證實2好未證實好未證實未證實3好未證實好未證實未證實4好未證實好未證實未證實5好未證實好未證實未證實對比例1不好未證實不好證實變黃2好證實不好證實變黃3好未證實不好證實變黃4好未證實不好證實變黃實施例1-5中制得的粒子在制備時和貯存后均顯示優(yōu)越的遮蔽效果，而無任何潤濕及固化，并在貯存后未呈現(xiàn)變色。反之，對比例1-4的產(chǎn)物，即用胃可溶的聚合物及水可溶的聚合物的混合物包覆的粒子(對比例1)，僅用水不溶聚合物包覆的粒子(對比例2)，添加固化防護(hù)劑，如Adosolider101及滑石的粒子(對比例3)及用水不溶聚合物包覆并在其表面上覆有水可溶聚合物層的粒子(對比例4)均顯出在一段時間中遮蔽效果下降并被潤濕，固化和變色。
實施例6
在一垂直?；瘷C(jī)“FM-VG-25”(商標(biāo)，PawlecCo.制造)中混合30g的氯苯胺馬來酸酯、300g無水咖啡因、3762g乳糖、288g低取代的羥丙基纖維素、320g玉米淀粉及60g羥苯基纖維素。在添加900g含40g硬脂酸-40-聚羥氧基酯(MYS-40)的純水后，將此混合物揉制，然后用雙拱glanTDG-110型?；瘷C(jī)(篩孔直徑0.4mmφ、厚度0.4mm)成粒。將粒子于流態(tài)型GlatWSG-5中干燥，再用30目和42目篩過篩，結(jié)果獲得顆粒尺寸為30-42目的擠壓的含布洛芬的顆粒(A)。將此顆粒(A)和實施例1中得到的含布洛芬的顆?；旌隙玫交旌项w粒。
實施例7在一個垂直?；瘷C(jī)FM-VG-25中混合1200g的抗壞血酸、2732g精制糖、288g低取代羥丙基纖維素、480g玉米淀粉及60g羥丙基纖維素。在添加300g含40g硬脂酸-40-聚羥氧基酯(MYS-40)的純水后，將此混合物揉制，再用雙拱glanTDG-110造粒機(jī)(篩孔直徑0.4mmφ、厚度0.4mm)成粒。在流態(tài)型GlatWSG-5中使粒子干燥，再用30目和42目篩篩分，結(jié)果得到顆粒尺寸為30-42目的擠壓的含布洛芬的顆粒(B)。將顆粒(B)與按實施例1所制的顆?；旌隙玫交旌项w粒。
實施例8將實施例6和7中制得的含布洛芬的顆粒(A)和(B)分別與實施例1中所制得的含布洛芬的顆粒混合而得到混合顆粒。
對比例5將實施例6中制得的含布洛芬的顆粒(A)與在對比例3中所制得的含布洛芬的顆?；旌隙玫交旌项w粒。
對比例6將實施例7中制得的含布洛芬的顆粒(B)與對比例3中制得的含布洛芬的顆?；旌隙玫交旌项w粒。
對比例7將實施例6和7中制得的含布洛芬的顆粒(A)和(B)分別與對比例1中所制得的含布洛芬的顆粒混合而得到混合顆粒。
試驗例2將得自實施例6-8和對比例5-7的混合顆粒用鋁熱封隔離，在50℃恒溫器中存放一個月。對這些樣品作遮蔽、潤濕性/固化和變色測試。結(jié)果示于表2。
表2在制備時存放后(50℃,一個月)潤濕性/固化潤濕性/固化脫色實施例6未證實未證實未證實7未證實未證實未證實8未證實未證實未證實對比例5未證實被潤濕變黃6未證實被潤濕變褐7未證實證實潤濕性/固化變褐在實施例6-8的顆粒中證實無潤濕性、固化和變色，但對比例5-7的全部顆粒都顯出某些潤濕性、固化和變色。
實施例9在V型混合機(jī)(V-10商標(biāo)、TokujuKosakushoCo.制造)中摻合1320g實施例1中所制的含布洛芬的顆粒、780g乳糖晶體(80M商標(biāo)、DieMelkindustrieVeghel)、100gCroscarmellose鈉(AC-Di-Sol商標(biāo)，AsahiChemicalIndustries制造)，25g滑石及25g硬脂酸鎂，然后用單沖程制片機(jī)(N-30E商標(biāo)，OkadaSeisakushoCo.制造)制成片劑，結(jié)果得到的片劑，每片重250mg、厚3.4mm、直徑9mm。
實施例10在V-型混合機(jī)(V-10商標(biāo)，Tokuju,Kosakusho Co.制造)中摻合2640g實施例1中所制的含布洛芬的顆粒及60g輕無水硅酸，再用膠囊填充機(jī)制成1＃膠囊。每個膠囊含450mg此種混合物。
很明顯按上述指導(dǎo)，本發(fā)明的大量修改和變化都是可能的。因此要理解的是，在所附的權(quán)利要求的范圍中，除本文中特別陳述過的之外，本發(fā)明是可實施的。
權(quán)利要求
1.一種包含含有布洛芬顆粒、水不溶的聚合化合物及糖醇或糖類的含布洛芬的固體組合物，其中所述的水不溶聚合化合物包覆在所述的含布洛芬的顆粒的表面上，而所述的糖醇或糖類包覆在所述水不溶的聚合化合物的包覆表面上。
2.權(quán)利要求1的含布洛芬的固體組合物，其中所述包覆顆粒的水不溶的聚合化合物的量為2-10%(重量)。
3.權(quán)利要求1的含布洛芬的固體組合物，其中所述的包覆的糖醇或糖類的量是該含布洛芬的顆粒芯的2-20%(重量)。
4.權(quán)利要求1的含布洛芬的固體組合物，它是細(xì)粒子、粒子、膠囊或片劑。
5.制備含布洛芬的固體組合物的方法，它包括用水不溶的聚合化合物包覆含布洛芬的顆粒，及用糖醇或糖類包覆所述水不溶聚合化合物的包覆表面。
6.包含權(quán)利要求1定義的含布洛芬的固體組合物和含選自由抗壞血酸、氯苯胺馬來酸酯及甲基麻黃啉氫氯化物所組成的物組中的藥物的固體組合物的藥物組合物。
全文摘要
一種包含含有布洛芬的芯、包覆在所述含布洛芬的芯的表面上的水不溶聚合化合物和包覆在所述的水不溶聚合化合物包覆表面上的糖醇或糖類的含布洛芬的固體組合物。該組合物有效地抑制了布洛芬的剌激性苦味及升華，而且顯示出持續(xù)的遮蔽效果，而且在一段時間內(nèi)是穩(wěn)定的，無任何諸如潤濕、固化及變色之類的變化。
文檔編號A61K47/10GK1109745SQ94112789
公開日1995年10月11日 申請日期1994年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月17日
發(fā)明者神戶英芳, 中洋一, 巖佐曜 申請人:愛詩愛詩制藥株式會社