專利名稱：含有布洛芬的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用制劑，具體是一種含有布洛芬的注射用組合物的小容量制劑的配方及制備工藝和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1968年，布洛芬開始在英國上市，因其兼具抗炎、抗風(fēng)濕功效，且療效、不良反應(yīng)等方面與阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚相當(dāng)，很快就成為市場(chǎng)上的支柱產(chǎn)品。布洛芬作為解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)上的支柱藥品之一，在抗炎止痛、感冒等很多復(fù)方制劑藥中都有該成分。布洛芬的三大優(yōu)勢(shì)，相對(duì)安全，世界衛(wèi)生組織推薦兒童使用；鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，比阿司匹林強(qiáng)16-32倍；控制持久高熱的效果好，多用于高燒不退。到目前為止，美國大多數(shù)的NSAIDS藥物僅有口服劑型用于止痛。當(dāng)患者不能服用口服制劑時(shí)，布洛芬注射劑可以為患者減輕疼痛及發(fā)燒癥狀。本品主要用于不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。臨床研究顯示，布洛芬靜脈注射液對(duì)1400例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。目前，已有關(guān)于該品種的小容量注射劑的資料和文獻(xiàn)，但是經(jīng)過復(fù)制再現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)， 其制劑工藝很不完善，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，經(jīng)常出現(xiàn)例如變色、有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)等一系列的問題。因此，本領(lǐng)域急需一種質(zhì)量可靠穩(wěn)定、療效好的含有布洛芬小容量注射劑的配方以及成熟完善的布洛芬小容量注射劑工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是尋找一種合理有效的含有布洛芬的配方及工藝以克服現(xiàn)有制劑存在的問題，期望生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定可控的小容量注射用制劑，尤其是水針劑型。布洛芬作為一個(gè)成熟的藥品。本發(fā)明的配方由布洛芬、精氨酸等輔料組成。本發(fā)明提供了一種含有布洛芬的藥物組合物，其中該組合物含有布洛芬與精氨酸的摩爾比為不超過1 1，優(yōu)選<1 1)，即，精氨酸的摩爾量不低于布洛芬的摩爾量。本發(fā)明還提供了一種含有布洛芬的藥物組合物，其中，該組合物含有布洛芬與精氨酸的摩爾比為不超過1 1，優(yōu)選<1 1)，即，精氨酸的摩爾量不低于布洛芬的摩爾量；助溶劑0. 1-3份；其中，助溶劑為丙二醇等。該丙二醇在本發(fā)明中同時(shí)還起到調(diào)節(jié)Wi值的效果和作用。上述的“精氨酸的摩爾量不低于布洛芬的摩爾量”即為精氨酸布洛芬(摩爾比)彡1 1，優(yōu)選精氨酸布洛芬(摩爾比)> 1 1;在本發(fā)明的實(shí)施例中，以布洛芬1 重量份為基準(zhǔn)，精氨酸0. 8 5重量份，優(yōu)選精氨酸0. 845 3重量份。本發(fā)明的份數(shù)均為重量份數(shù)。其中，布洛芬為組合物的主要活性組分，精氨酸為輔料，若有其他輔料，其選擇和配比也為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，所用主藥和輔料均符合國家相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)。
上述的藥用組合物中，所述的精氨酸既起到助溶劑的作用，也同時(shí)補(bǔ)充人體必需氨基酸，一舉兩得；精氨酸為氨基酸的一種，其為堿性氨基酸，同樣作用的堿性氨基酸在氨基酸家族中并非僅此一種，曾經(jīng)有文件披露含有布洛芬和賴氨酸的注射用組合物，經(jīng)過本申請(qǐng)的發(fā)明人再三進(jìn)行重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果指向同一個(gè)事實(shí)，就是，布洛芬與賴氨酸、組氨酸等堿性氨基酸組合制成注射用的制劑后，制劑的外觀等均符合要求，但是由于公知常識(shí)以及本領(lǐng)域公知技術(shù)，布洛芬注射制劑均為靜脈給藥，絕少(幾乎沒有也不應(yīng)該有)直接肌肉注射的，因此，含有布洛芬的注射用組合物制劑均需要在給藥前進(jìn)行配制，與5%、10%葡萄糖或0.9%氯化鈉或乳酸林格注射液(補(bǔ)充電解質(zhì)以及調(diào)節(jié)酸堿平衡)進(jìn)行配伍(也稱配制或配伍使用)，大量數(shù)據(jù)證明，配制(配伍使用)時(shí)，上述現(xiàn)有技術(shù)公開的技術(shù)方案均出現(xiàn)明顯渾濁，顯然，其不符合靜脈給藥的制劑要求。靜脈施用的藥品要求配伍后不能出現(xiàn)渾濁或析出，此為本領(lǐng)域以及醫(yī)生、藥劑師們所公知的常識(shí)。本申請(qǐng)所做的篩選試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)述如下根據(jù)相關(guān)技術(shù)的公開方案以及本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的綜合考量，以及充分考慮布洛芬的性質(zhì)，本發(fā)明選用精氨酸、賴氨酸、組氨酸及丙二醇的一種或混合進(jìn)行布洛芬的處方篩選。通過數(shù)次試驗(yàn)，歸納試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)明人總結(jié)出一個(gè)必須條件，就是單純加堿性氨基酸 (精氨酸、賴氨酸、組氨酸、絲氨酸)摩爾比小于1 1 (氨基酸布洛芬)不能解決布洛芬注射液的配伍問題(加入氯化鈉或者葡萄糖液體里后渾濁或析出)。(1)、按美國上市的布洛芬注射液的工藝條件(布洛芬與精氨酸的摩爾比為 1 0.9 只加精氨酸，發(fā)現(xiàn)該注射液外觀等均符合要求，但是與5%、10%葡萄糖或0.9% 氯化鈉或乳酸林格注射液進(jìn)行配伍時(shí)出現(xiàn)明顯渾濁，發(fā)明人用美國上市藥品進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)上市藥品也存在這個(gè)問題。O)、單獨(dú)加賴氨酸，賴氨酸與布洛芬能形成澄清的溶液，但是滅菌后顏色發(fā)黃，而且隨著放置時(shí)間的增長顏色越來越黃；加入助溶劑例如丙二醇并不能改善這種情況。(3)、單獨(dú)加組氨酸，由于組氨酸在水中的溶解度也不是很大，再加入布洛芬已完全不能溶解。0)、經(jīng)過多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在布洛芬與精氨酸的摩爾比1 1左右的情況下，再加入 2.5% (ν/ν)的丙二醇能完全避免(1)所述的情形，并且形成穩(wěn)定的可供靜脈給藥的布洛芬注射液。因此，本發(fā)明技術(shù)方案其中之一為組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比1 1，其中，以布洛芬為1重量份為基準(zhǔn)，該組合物中還含有0.1-1重量份丙二醇。精氨酸布洛芬(摩爾比)1 1 2 1，優(yōu)選1 1 1.5 1，更優(yōu)選 1. 05 1 1. 25 1 ；精氨酸布洛芬(摩爾比)1. 0 1時(shí)，加入氯化鈉注射液后，液體的外觀比坎伯蘭公司的專利(01823764.9)產(chǎn)品要好很多，但仍有渾濁或析出；精氨酸布洛芬(摩爾比)1. 1 1時(shí)，加入氯化鈉后，液體澄清，但是若加入葡萄糖溶液中，仍有渾濁感。精氨酸布洛芬(摩爾比)1.2 1時(shí)，加入氯化鈉或葡萄糖中，溶液都澄清，外觀很好。
本發(fā)明保護(hù)的另一技術(shù)方案為組合物中布洛芬與精氨酸的摩爾比1 1 1 2，其中，以布洛芬為1重量份為基準(zhǔn)，組合物中優(yōu)選還含有0.1-1重量份的丙二醇。布洛芬分子量206. ，精氨酸分子量174. 2。因此，摩爾比折算成重量比為布洛芬精氨酸摩爾比=1 1，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 0.8444 ；布洛芬精氨酸摩爾比=1 1. 01，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 853 ；布洛芬精氨酸摩爾比=1 1.05，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比= 1 0. 8845 ；布洛芬精氨酸摩爾比11.1，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 0. 929 ；
布洛芬精氨酸摩爾比11. 15，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=10.9711
布洛芬精氨酸摩爾比11.2，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 0134 ；
布洛芬精氨酸摩爾比11.25，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=11. 056 ；
布洛芬精氨酸摩爾比11.3，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 098 ；
布洛芬精氨酸(摩爾)=1 1.5，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=
1 1. 2668 ；布洛芬精氨酸(摩爾)=1 2，對(duì)應(yīng)的布洛芬精氨酸重量比=1 1. 6890。本發(fā)明提供的組合物中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.8444 1 1.6890(摩爾比=1 1 1 2)；例如可以是布洛芬精氨酸的重量比1 0. 853 1 1.6890(摩爾比=1 1.01 1 2)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述的布洛芬精氨酸的重量比1 0.853 1 1.2668(摩爾比=1 1. 01 1 1.5)；更優(yōu)選布洛芬 精氨酸的重量比1 0.8845 1 1. 098(摩爾比=1 1. 05 1 1.幻；最優(yōu)選布洛芬精氨酸的重量比1 0.擬9 1 1. 053(摩爾比=1 1. 1 1 1.25)。綜上所述，本發(fā)明優(yōu)選組合物中還包括丙二醇，布洛芬與丙二醇的重量比為 1 0. 1 1 1，更優(yōu)選布洛芬與丙二醇的重量比為1 0.2 1 0.75，最優(yōu)選布洛芬與丙二醇的重量比為1 0.2 1 0.5。當(dāng)布洛芬丙二醇限定為重量比1 0. 1 1 1時(shí)，其摩爾比1 0.27 1 2.71。以下為精氨酸布洛芬的不同摩爾比對(duì)應(yīng)的制劑情況1.0 1時(shí)，加入2. 5% (ν/ν)或其他濃度的丙二醇，結(jié)果對(duì)改善藥液的配伍產(chǎn)生的渾濁等幾乎無效；1.0 1時(shí)，加入10% (ν/ν)或以上的丙二醇，能改善藥液的配伍問題；1. 1 1時(shí)，加入2. 5% (ν/ν)丙二醇，即，能改善藥液的配伍問題。現(xiàn)有技術(shù)還有指向另一種布洛芬和精氨酸等堿性氨基酸組合的傾向，S卩，先將布洛芬與精氨酸為代表的堿性氨基酸成鹽，再制成布洛芬氨基酸組合物。本申請(qǐng)的發(fā)明人再現(xiàn)了上述成鹽組合物的技術(shù)方案，發(fā)現(xiàn)成鹽后得到的精氨洛芬(也稱精氨酸-布洛芬，或者精氨布洛芬，或者精氨洛芬)，即使加到溶液濃度的10%的助溶劑丙二醇，仍然不能改善藥液的配伍問題。發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)以及分析實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)，參考業(yè)內(nèi)諸多理論，認(rèn)為，本發(fā)明得到的組合物是物理狀態(tài)的混合物，布洛芬和精氨酸在組合物中彼此獨(dú)立存在，而上述成鹽的現(xiàn)有技術(shù)指向的布洛芬精氨酸(或者其他堿性氨基酸)組合物，其為已經(jīng)發(fā)生化學(xué)變化的混合物，形成了一種新的化合物即精氨布洛芬，從紫外光譜掃描圖即可得出該結(jié)論。布洛芬原料在沈4. 50和23Inm處有吸收，精氨酸在218nm處有吸收，本發(fā)明的制劑在218nm、230nm 和沈4. 50nm處有吸收(在制劑的全波長掃描圖中可以看到，該掃描圖暫欠奉，需要時(shí)作為證明材料奉上，原本218nm的精氨酸峰和布洛芬的吸收峰的肩部峰重疊，所以看不到單獨(dú)的標(biāo)注最大吸收波長的精氨酸吸收峰)；精氨洛芬則在228nm處有一個(gè)吸收峰，其為新生成化合物；由于專利文件篇幅所限，該掃描圖譜暫欠奉。且成鹽后的精氨洛芬組合物雖然其組合物形式的制劑產(chǎn)品時(shí)符合制劑要求的，沒有渾濁，但是，當(dāng)實(shí)際使用時(shí)經(jīng)過必經(jīng)的配伍， 其在施用前的配伍過程中，不能解決渾濁感以及析出等重大缺陷，因此，該成鹽的布洛芬精氨酸組合物在實(shí)際應(yīng)用中存在重大的不可避免的缺陷，導(dǎo)致在臨床上不能實(shí)際應(yīng)用，缺乏實(shí)用性。本發(fā)明的目標(biāo)和宗旨在于提供一種穩(wěn)定、適合工業(yè)化生產(chǎn)、給施用前經(jīng)過常規(guī)氯化鈉或者葡萄糖或乳酸林格注射液等任一溶劑溶解仍保持注射用(尤其靜脈注射用)制劑的穩(wěn)定、澄清、絕無任何渾濁和析出的布洛芬注射用組合物制劑。上述藥用組合物中，優(yōu)選加入Wi調(diào)節(jié)劑等輔料，該Wi調(diào)節(jié)包括碳酸鈉和/或氫氧化鈉或乳酸林格注射液，在實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用碳酸鈉作為Wi調(diào)節(jié)劑時(shí)，在加入藥液的過程中產(chǎn)生大量泡沫，很長時(shí)間泡沫不能溶解，因此，雖然碳酸鈉在本發(fā)明的組方中同樣可以達(dá)到調(diào)節(jié)Wi值的作用和效果，但，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，Ph調(diào)節(jié)劑更優(yōu)選氫氧化鈉調(diào)Wi值7. 0 8. 5，優(yōu)選7. 3 8. 5，更優(yōu)選8. 0 8. 5。當(dāng)ph值在8. 0 8. 5的時(shí)候， 本發(fā)明的組合物不需要加Wi調(diào)節(jié)劑即可達(dá)到8. 0 8. 5。該W1值范圍的組合物加入氯化鈉或者葡萄糖注射液在配置的過程，其Wi值發(fā)生變化，使其施用前即可達(dá)到本領(lǐng)域公知的注射劑最佳Wi值。發(fā)明人還進(jìn)行了本發(fā)明含有布洛芬和精氨酸的組合物制劑的滅菌溫度的選擇性試驗(yàn)，根據(jù)115度30分與121度15分鐘滅菌條件的比較發(fā)現(xiàn)，121度15分鐘滅菌條件處理的藥品有關(guān)物質(zhì)低、含量高。發(fā)明人還進(jìn)行了本發(fā)明含有布洛芬和精氨酸的組合物制劑最終Wi值的確定，經(jīng)過和原制劑對(duì)比以及本發(fā)明實(shí)際實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終確定該制劑在Wi為8. 0 8. 4時(shí)是最為穩(wěn)定的。本發(fā)明優(yōu)選還提供了一種含有布洛芬和精氨酸的注射用組合物，其還含有助溶劑丙二醇，該助溶劑更優(yōu)選解釋為對(duì)制劑施用前進(jìn)行配制時(shí)起到助溶效果的輔料，該組合物含有布洛芬與精氨酸的摩爾比為不超過1 1，優(yōu)選<1 1)，即，精氨酸的摩爾量不低于布洛芬的摩爾量；助溶劑優(yōu)選丙二醇，以布洛芬1重量份為基準(zhǔn)計(jì)算，助溶劑為 0. 1-1重量份。值得一提的是該丙二醇在本發(fā)明中同時(shí)還起到調(diào)節(jié)Wi值的效果和作用，因此， 丙二醇在本發(fā)明中還可作為1 值調(diào)節(jié)劑或者Wi值調(diào)節(jié)劑的其中之一。
處方一 布洛芬丙二醇精氨酸氫氧化鈉
400g (布洛芬重量400克，摩爾數(shù)是1. 939) IOOg
371. 6g(精氨酸重量371. 6克，摩爾數(shù)2. 133)
適量；
加注射用水至4000ml <
取水，加入處方量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再加入處方量的布洛芬，攪拌使其完全溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi，補(bǔ)充水至所需量。處方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氫氧化鈉適量；加注射用水至 8000ml取注射用水，依次加入處方量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再加入處方量的布洛芬原料，攪拌使其完全溶解。補(bǔ)充注射用水，用0. 05 0. 2摩爾的氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至 7. 0 8. 5，補(bǔ)充注射用水至8000ml，濾膜過濾，灌裝，滅菌，即得。本發(fā)明還提供了上述藥用組合物的制備方法，其中，該方法包括1、將本發(fā)明上述量的丙二醇和精氨酸用水溶解；2、加入上述量的布洛芬使其溶解；3、用氫氧化鈉調(diào)節(jié)Ph至7. 0 8. 5 ；4、補(bǔ)充水至上述所需量，過濾，滅菌，即得。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中，所述制備方法如下1、取注射用水，依次加入上述量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解；2、加入處方量的布洛芬，使其溶解；3、補(bǔ)充注射用水至所需量，用例如0. IM的氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至7. 4 8. 5 ；4、補(bǔ)充注射用水至所需量，優(yōu)選0.22um濾膜過濾，121°C滅菌15分鐘即得。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，尤其提供了以下制備方法，包括處方一布洛芬400g丙二醇IOOg精氨酸371. 6g氫氧化鈉適量加注射用水至 4000ml取3000ml注射用水，依次加入處方量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再分次加入處方量的布洛芬原料，攪拌使其完全溶解。補(bǔ)充注射用水至3600ml，W1 —般在8. 0 8. 5， 補(bǔ)充注射用水至4000ml，濾膜過濾，121°C滅菌15分鐘，即得。處方二布洛芬800g丙二醇200g精氨酸743. 2g氫氧化鈉適量加注射用水至 8000ml取6000ml注射用水，依次加入處方量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再加布洛芬， 使其溶解。補(bǔ)充注射用水至7200ml，用0. 1摩爾的氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至7. 5 8. 5，補(bǔ)充注射用水至8000ml，濾膜過濾，灌裝，熔封，121°C滅菌15分鐘，即得。本發(fā)明的產(chǎn)品可選擇121度8 15分鐘滅菌，有關(guān)物質(zhì)低，活性物質(zhì)高，優(yōu)選121 度8分鐘，該溫度下滅菌效果比121度15分鐘效果更好，數(shù)據(jù)暫欠奉，在滿足FO > 8的前提下，本發(fā)明優(yōu)選121度8分鐘的滅菌條件。本發(fā)明還提供含布洛芬和精氨酸的藥用組合物在制備治療或緩解疼痛的藥物中的應(yīng)用；以及在制備治療或緩解疼痛導(dǎo)致的發(fā)熱疾病中的應(yīng)用。經(jīng)過與市售的布洛芬注射液對(duì)比，本發(fā)明組合物尤其是本發(fā)明的小容量注射液與市售布洛芬注射液具有相同功效，且效果優(yōu)于市售布洛芬注射液。鑒于本發(fā)明采用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒ň鶠槌Ｒ?guī)布洛芬注射液的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃头椒?，該模型和方法均為成熟的公知技術(shù)，另，由于篇幅所限，數(shù)據(jù)暫欠奉。在一項(xiàng)關(guān)于每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬400和800mg治療術(shù)后痛的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，入選406例受試者，其中319例女性受試者、87例男性受試者；平均年齡(標(biāo)準(zhǔn)偏差)為45 士 12歲；平均體重為83. 8 士 19. Ikg ；布洛芬400mg IV治療組有 134例患者；布洛芬800mg IV治療組有138例患者；對(duì)照組有134例患者。在意向治療人群中，每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬SOOmg后的前M小時(shí)內(nèi)，患者對(duì)嗎啡的中等使用量明顯降低(治療組22% VS安慰劑；P = 0. 030)。與安慰劑相比，每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬SOOmg 與患者在三個(gè)時(shí)間段內(nèi)(1- ，6-24，12-24小時(shí))休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛的明顯減少有關(guān)。與安慰劑相比，每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬400mg與患者在6-M和12-M小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛的顯著減少有關(guān)。在分別接受布洛芬靜脈給藥和安慰劑給藥的患者中，實(shí)驗(yàn)室測(cè)量的不良事件及異常現(xiàn)象的發(fā)生率沒有顯著區(qū)別。406例患者中有369例患者在治療中發(fā)生了不良事件(91%)。在出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者數(shù)量方面，400mgIV布洛芬治療組 (118/134[88%])和800mg IV布洛芬治療組(124/138[90% ])與對(duì)照組(126/134[94% ]) 相比，其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比，400mg和800mg IV布洛芬治療組中出現(xiàn)胃腸道紊亂的患者比例顯著降低(治療組分別是99/134[74% ]和98/138[71% ]vs對(duì)照組 113/134[84% ] ；P = 0.05 和 P = 0.009)。與對(duì)照組相比，400mg 和 800mg IV 布洛芬治療組中出現(xiàn)發(fā)熱患者的人數(shù)明顯減少(治療組分別是9/134[7% ]和10/138[7% ]vs對(duì)照組 23/134[17% ] ；P = 0.013和P = 0.015)。與對(duì)照組相比，每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬800mg 的治療組中出現(xiàn)頭暈的患者比例明顯比對(duì)照組高(P = 0. 011)。按照本試驗(yàn)的結(jié)論，在對(duì)術(shù)后痛病人的治療中，與安慰劑相比，每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬SOOmg與患者在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)嗎啡的用量及疼痛的明顯減少有關(guān)。除了 SOOmg劑量與頭暈有關(guān)之外，布洛芬靜脈給藥與不良事件的顯著增加無關(guān)。結(jié)果表明每6小時(shí)靜脈給藥布洛芬SOOmg能有效治療術(shù)后痛并且耐受性良好。本發(fā)明尤其提供了上述含有布洛芬和精氨酸的藥用組合物在治療患者輕至中度疼痛；也可作為麻醉性鎮(zhèn)痛劑的輔助性治療藥物，緩解中度至嚴(yán)重疼痛或者適用于緩解患者出現(xiàn)的發(fā)熱疾病中的應(yīng)用。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1布洛芬 800g 精氨酸 675. 6g
丙二醇
200g 氫氧化鈉適量
加注射用水至8000ml工藝取6000ml注射用水，依次加入處方量的丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再分次加入處方量的布洛芬原料，攪拌使其完全溶解。補(bǔ)充注射用水至7200ml，用0. 1摩爾的氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至8. 0，補(bǔ)充注射用水至8000ml，0. 22um濾膜過濾，灌裝，熔封，121°C滅菌15 分鐘，即得。布洛芬與精氨酸的摩爾比是1 1。經(jīng)過紫外全波長掃描，其在230nm和沈4. 50nm處有吸收。實(shí)施例2布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g氫氧化鈉適量_加注射用水至8000ml工藝取6000ml注射用水，加入精氨酸，溶解。再加入布洛芬，使其溶解。補(bǔ)充注射用水至7200ml，用0. 1摩爾的氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至7. 6 8. 1，補(bǔ)充注射用水至8000ml，濾膜過濾，灌裝，熔封，121°C滅菌15分鐘。布洛芬與精氨酸的摩爾比是1 1.1。該工藝與實(shí)施例1滅菌溫度有差異，藥效相同，有關(guān)物質(zhì)稍有差異。實(shí)施例3布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氫氧化鈉適量_加注射用水至8000ml工藝取6000ml注射用水，加入丙二醇和精氨酸，溶解。再加入布洛芬原料，使其完全溶解。補(bǔ)充注射用水至7200ml，用0. 1摩爾氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至7. 4，補(bǔ)充注射用水至 8000ml，膜過濾，121°C滅菌8分鐘。布洛芬與精氨酸摩爾比是1 1.1。實(shí)施例4布洛芬 400g 精氨酸 371. 6g丙二醇 200g 氫氧化鈉適量_加注射用水至4000ml工藝取3000ml注射用水，依次加入處方量丙二醇和精氨酸，攪拌溶解。再加入處方量的布洛芬原料，攪拌使其完全溶解。補(bǔ)充注射用水至3600ml，補(bǔ)充注射用水至4000ml， 濾膜過濾，121°C滅菌15分鐘。布洛芬與精氨酸摩爾比1 1.1。實(shí)施例5布洛芬 400g 精氨酸 405.35丙二醇 73. 8g 氫氧化鈉適量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩爾比)=1 1.2 0.5。工藝過程同實(shí)施例1。0125]實(shí)施例6
0126]布洛芬
0127]丙二醇
0128]_
400g 精氨酸 354.66g 29. 51g氫氧化鈉適量
加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩爾比)=1 1.05 0.2。工藝過程同實(shí)施例1。實(shí)施例7布洛芬 400g 精氨酸 506. 66g丙二醇 39.84g 氫氧化鈉適量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩爾比)=1 1.5 0. 27。工藝過程同實(shí)施例1。實(shí)施例8布洛芬 400g 精氨酸 439. Ilg丙二醇132. 8g 氫氧化鈉適量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸丙二醇(摩爾比)=1 1.3 0. 9。工藝過程同實(shí)施例1。實(shí)施例9布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇400g 氫氧化鈉適量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩爾比)=1 1. 1。工藝過程同實(shí)施例1。實(shí)施例10布洛芬 400g 精氨酸 405. 33g氫氧化鈉適量_加注射用水至4000ml上述布洛芬精氨酸(摩爾比)=1 1.2。工藝過程同實(shí)施例1。實(shí)施例11布洛芬 800g 精氨酸 743. 2g丙二醇200g 氫氧化鈉適量_加注射用水至8000ml上述布洛芬精氨酸(摩爾比)=1 1. 1。
工藝過程1.量取50%上述處方量的注射用水(60°C以下)充氮?dú)?分鐘，加入處方量的精氨酸和布洛芬，攪拌至溶解，溶解后加入處方量的丙二醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2%藥用活性碳，攪拌30min，過濾除去藥用碳，冷卻至室溫，測(cè)定含量，計(jì)算稀釋體積，加入所需體積的注射用水，使布洛芬含量為標(biāo)示量的100%，繼續(xù)充氮?dú)?分鐘；0. 22 μ m微孔濾膜精濾； 半成品檢驗(yàn)。2灌封、滅菌和檢漏待半成品檢測(cè)合格后，分裝于安瓿中，400mg規(guī)格裝量細(xì)1，SOOmg規(guī)格裝量8ml。安瓿空間以純凈氮?dú)獬錆M，熔封、滅菌，檢漏，成品檢驗(yàn)，包裝。實(shí)施例1 11為布洛芬的無菌水溶液，根據(jù)臨床可制成400mg、800mg規(guī)格。以上旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種含有布洛芬的藥物組合物，其中，該組合物含有布洛芬和精氨酸，其中，該布洛芬與精氨酸的摩爾比為不超過1 1。
2.如權(quán)利要求1所述的含有布洛芬的藥物組合物，其中，該組合物含有布洛芬和精氨酸，其中，該布洛芬與精氨酸的摩爾比為1 1 1 2。
3.如權(quán)利要求1所述的含有布洛芬的藥物組合物，其中，該組合物中還含有丙二醇，所述的布洛芬與丙二醇的重量比為1 0. 1 1 1。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的含有布洛芬的藥物組合物，該組合物為注射用藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的含有布洛芬的藥物組合物，其中，該組合物還含有調(diào)節(jié)Wi值至 7.0 8. 5的Ph值調(diào)節(jié)劑。
6.權(quán)利要求1所述的含有布洛芬的藥物組合物的制備方法，其中，該方法包括取精氨酸用水溶解；加入布洛芬，溶解；調(diào)節(jié)Wi至7. 0 8. 5，補(bǔ)充水至所需量。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述組合物還包括丙二醇，以及采用Wi值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)Wi至7. 0 8. 5 ；該方法包括(1)、將丙二醇和精氨酸用水溶解；O)、加入布洛芬使其溶解；(3)、用Ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)Ph至7. 0 8. 5 ；G)、補(bǔ)充水至所需量，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，該方法包括(1)、丙二醇和精氨酸用注射用水溶解；O)、加入布洛芬，使其溶解；(3)、補(bǔ)充注射用水至所需量，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)Wi至7.1 8. 3 ；(4)、補(bǔ)充注射用水至所需量，過濾，滅菌。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的含有布洛芬的藥物組合物在制備治療或緩解疼痛的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的含有布洛芬的藥用組合物在制備治療或緩解疼痛導(dǎo)致的發(fā)熱疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有布洛芬的藥物組合物，該組合物還含有精氨酸，以及優(yōu)選含有丙二醇，本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法及其應(yīng)用；該組合物主要是用于治療患者輕至中度疼痛；也可作為麻醉性鎮(zhèn)痛劑的輔助性治療藥物，緩解中度至嚴(yán)重疼痛或者適用于緩解患者出現(xiàn)的發(fā)熱疾病。
文檔編號(hào)A61K47/16GK102258507SQ20101018557
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者袁璐 申請(qǐng)人:袁璐