專利名稱：吡啶并嘧啶衍生物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有稠合雜環(huán)的新型化合物，這類化合物作為藥物具有優(yōu)良的活性，即內(nèi)皮素受體拮抗活性，可用作高血壓、急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、心膠痛和大腦血管痙攣之類的疾病的血管舒張藥和治療組合物。本發(fā)明還涉及這類組合物的制備方法。
業(yè)已認(rèn)為，近年來日益增長的成人疾病，例如因局部缺血造成的大腦梗塞、大腦血管痙攣、心膠痛和腎機(jī)能不全，有可能與內(nèi)皮素(endothelin)有關(guān)。內(nèi)皮素是由21個(gè)由內(nèi)皮細(xì)胞制成的氨基酸組成的肽，且以內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3獲取。在整個(gè)本說明書中，這些內(nèi)皮素組統(tǒng)稱作“內(nèi)皮素”。據(jù)報(bào)道，在迄今已發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)或合成物中，內(nèi)皮素具有最有效和持久的血管收縮作用、增壓活性和增強(qiáng)心肌收縮活性的作用。據(jù)認(rèn)為，這些肽的作用是借助于被認(rèn)為是存在于血管等等的平滑肌膜上的內(nèi)皮素受體而進(jìn)行的。就內(nèi)皮素受體而言，已經(jīng)知道內(nèi)皮素-A受體和內(nèi)皮素-B受體(以下統(tǒng)稱作“內(nèi)皮素受體”)。
因此，對內(nèi)皮素受體顯示出親和力、同時(shí)顯示出內(nèi)皮素受體拮抗活性的化合物對由局部缺血造成的疾病，例如大腦梗塞、心膠痛、心肌梗塞和腎機(jī)能不全具有預(yù)防和治療作用，所以特別期待開發(fā)這類化合物。
就內(nèi)皮素受體拮抗物而言，根據(jù)幾位研究者例如Ishimaru等人〔JPA H4(1992)-134048〕、Fujimoto等人〔Federation of European Biochemical Societies Letters，305P.41(1992)〕、Oh-hata等人〔JPA H3(1991)-047163〕、Miyata等人〔JPA H4(1992)-046127〕和Yano等人〔JPA H3(1991)-094692〕的介紹，已獲得由自然來源得到的化合物。
此外，Henmi等人〔EP457195-A2〕、Ishikawa等人〔EP460679-A2和EP436189-A〕、Hashimoto等人〔JPA H3(1992)-130299〕、Masaki等人〔JPA H3(1992)-024099〕，G.Hamon等人〔EP487410-A2〕、W.L.Cody等人〔J.Med.Chem.，(1992)35，P.3303〕和Wakimasu等人〔WO9113089-A，EP499266-A1〕做了報(bào)道獲得了肽化合物。
但是，當(dāng)考慮藥物劑量、化合物穩(wěn)定性、藥物作用的持久性以及代謝穩(wěn)定性時(shí)，非常需要由非肽化這些肽化合物而制得的合成內(nèi)皮素受體拮抗藥。但在目前情況下，有關(guān)非肽合成內(nèi)皮素受體拮抗藥的報(bào)道，例如新近由K.Bali等人〔EP510526-A1〕所做的報(bào)道，卻非常少。
另一方面，H.R.Haward等人介紹了2，4(1H，3H)-二氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸衍生物〔WO92/12979〕，這類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的非常類似。但這類化合物的取代基明顯與本發(fā)明化合物的不同。此外，據(jù)報(bào)道前者化合物在治療中用作醛糖還原酶抑制劑用于控制某些慢性糖尿病綜合癥，但沒有作為內(nèi)皮素受體拮抗藥的作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供分別具有稠合雜環(huán)的新型和有用的化合物，特別是可用作非肽合成的內(nèi)皮素受體拮抗藥的新型化合物，從而解決了前述問題。
本發(fā)明的另一目的是提供具有內(nèi)皮素受體拮抗性的新型化合物，它作為化合物很穩(wěn)定，并具有持久的藥物特性和代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明的又一目的是提供一種制備該化合物和內(nèi)皮素受體拮抗組合物的方法。
本發(fā)明人為實(shí)現(xiàn)上述目的做了艱苦研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些目的可通過具有內(nèi)皮素受體拮抗活性的新型吡啶并嘧啶衍生物達(dá)到，從而本發(fā)明根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)完成。
本發(fā)明提供了式(A)的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-，且n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基;R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基);R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。
本發(fā)明的吡啶并嘧啶衍生物及其鹽的特別優(yōu)選的例子，可提到地有以下通式(A′)表示的衍生物及其鹽
其中n′代表整數(shù)1-3;R11是氫原子，C1-6烷基，或C7-15芳烷基(可任意地被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代);R21是氫原子或C1-6烷基;R31是可被選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基、氰基和苯基中至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的C6-15芳基，或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子、被選自C1-6烷基。C1-6烷氧基、氧代基和羥基中至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的5-13元芳雜環(huán)基;R41是-COOR61(R61是氫原子;被羧基或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基任意取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基或C6-15芳烷基)或-CONR71R81(R71和R81獨(dú)立地是氫原子，C1-6烷基或C6-14芳基);R51是氫原子，C1-6烷基或可被C1-3亞烷基二氧基任意取代的C6-C14芳基。
本發(fā)明提供了一種制備式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅰ)表示化合物
(其中n，R1和R2定義如上)或其鹽在溶劑中與環(huán)烴或式R3Q-CHO表示的雜環(huán)醛(Q和R定義如上)和β-酮酯一起或與通過所述醛和酮酯脫水縮合得到的衍生物一起回流加熱，得到式(B)化合物或其鹽。
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定義如上。
使式(B)化合物或其鹽用氧化劑氧化，得到式(A)化合物或其鹽;
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定義如上。此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到式(Aa)化合物
其中n，B1，R3，R4，R5和Q定義如上，或其鹽。
再者，本發(fā)明提供了一種制備上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅰ)表示的化合物
其中n，R1和R2定義如上，與在二甲基甲酰胺中的3，3-雙甲硫基衍生物一起加熱，得到式(C)化合物
其中n，R1，R2，R4和R5定義如上，或其鹽，使化合物(C)或其鹽與式R3OH表示的親核試劑(Q和R3定義如上)反應(yīng)，得到式(A)化合物
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定義如上，或其鹽。此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到式(Aa)化合物
其中n，R1，R3，R4，R5和Q定義如上，或其鹽。
此外，本發(fā)明提供了一種制備上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，該方法包括使式(Ⅱ)表示的化合物
其中R1定義如上或其鹽在溶劑中與通過環(huán)烴或式R3Q-CHO表示的雜環(huán)醛(Q和R3定義如上)和β-酮酯脫水縮合得到的由式QR3CHCR4COR5(Q，R3，R4和R5定義如上)表示的衍生物一起回流加熱，得到式(B′)化合物
其中Q，R1，R3，R4和R5定義如上，或其鹽，用氧化劑對式(B′)化合物或其鹽進(jìn)行氧化，得到式(D)化合物
其中Q，R1，R3，R4和R5定義如上;
然后，在合適的溶劑中，在堿存在下，使式(D)化合物或其鹽與式X2(CH2)nCOOR2表示的鹵化烷基羧酸酯衍生物(其中X2是鹵原子，n和R2定義如上)反應(yīng)，得到式(A)的化合物及其鹽。此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到式(Aa)化合物或其鹽。
另外，本發(fā)明提供了一種制備上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，其中QR3是2-(4-喹諾酮基)基團(tuán)且R4是羧基，該方法包括使式E表示的化合物或其鹽
其中n，Q，R1，R2和R5定義如上，在溶劑中與亞硫酰氯一起回流加熱，得到式(Ab)化合物
其中n，Q，R1，R2和R5定義如上，或其鹽。
此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(Ab)或其鹽可以水解，得到式(Ac)化合物或其鹽
其中n，R1和R5定義如上。
另外，本發(fā)明提供了一種制備上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，該方法包括使式(F)表示的化合物或其鹽
其中n，Q，R2，R3，R4和R5定義如上，在合適的溶劑中，在堿存在下與鹵代烷基、鹵代芳基或式R1X2表示的鹵代芳烷基化合物(其中X2是鹵原子，R1定義如上)反應(yīng)，得到式(A)化合物或其鹽。此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到式(Aa)化合物或其鹽。
另外，本發(fā)明提供了一種制備上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，其中R4是-COOR6′(R6′是可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)，該方法包括使式(G)表示的化合物或其鹽
其中n，Q，R1，R2，R3和R5定義如上，在合適的溶劑中，在堿存在下與鹵代烷基、鹵代芳基或式R6′X2表示的鹵代芳烷基化合物(其中X2是鹵原子，R6′定義如上)反應(yīng)，得到式(A)化合物，其中R4是-COOR6′(R6′定義如上)及其鹽。此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到式(Aa)化合物，其中R4是-COOR6′(R6′定義如上)或其鹽。
另外，本發(fā)明提供了一種制備上述通式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，其中QR3是2-(4-喹諾酮基)基團(tuán)，R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8定義如上)，它包括使式(Ad)表示的化合物或其鹽
其中n，R2和R5定義如上，在合適的溶劑中與亞硫酰氯反應(yīng)，然后在合適的溶劑中、在堿存在下與式R1X2表示的鹵代烷基、鹵代芳基或鹵代芳烷基化合物(其中X2是鹵原子，R1定義如上)反應(yīng)，得到式(H)化合物
其中n，R1，R2和R5定義如上，或其鹽;然后，在合適的溶劑中，使化合物(H)或其鹽與能結(jié)合入由-OR6或-NR7R8(R6，R7和R8定義如上)表示的取代基的親核試劑反應(yīng)，得到其中OR3是2-(4-喹諾酮)基且R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7，R8定義如上)的式(A)化合物及其鹽。
此外，在R2不為氫原子的情況下，所述化合物(A)或其鹽可以水解，得到其中OR3是2-(4-喹諾酮基)基團(tuán)和R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8定義如上)的式(Ac)化合物或其鹽。
本發(fā)明還提供了一種含有上式(A)表示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其藥用鹽作為有效組分的內(nèi)皮素受體拮抗劑。
此外，本發(fā)明提供了所述內(nèi)皮素受體拮抗組合物作為急性腎機(jī)能不全、心肌梗塞、高血壓、大腦梗塞、心膠痛、動脈硬化、肝病，肺動脈高血壓，支氣管哮喘，手術(shù)或機(jī)官移植時(shí)產(chǎn)生的器官機(jī)能減退。特別用于急性腎機(jī)能不全和/或心肌梗塞的治療組合物。
本發(fā)明式(A)表示的化合物(以下稱作化合物〔A〕)將做更進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
在式(A)中，Q代表-(CH2)m-(m為0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p為0或整數(shù)1-2)或-NH-。優(yōu)選Q為-(CH2)m-，特別優(yōu)選m為0或1。
符號n為0為整數(shù)1-3，優(yōu)選n為1或2，特別優(yōu)選n為1。
在式(A)中，R1和R2可相同或不同，且分別為氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基。
C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
其中，由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基舉例說明的C1-4烷基是優(yōu)選的。尤以甲基為最佳。
C1-6烷基可具有1-3個(gè)合適的取代基，例如C3-7環(huán)烷基，含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單-(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷羰基，C6-14芳羰基，C7-15芳烷羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳氧羰基，氨基甲?；瑔?(C1-6)烷基氨基甲?；?(C1-6)烷基氨基甲?；?，磺酰基，單-(C1-6)烷基磺酰基，二-(C1-6)烷基磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基或鹵原子。
在本發(fā)明中，芳基指的是單環(huán)或稠合多環(huán)芳烴基，例如C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、苯蒽基和苊基，特別優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基。
芳基可具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)合適的取代基，例如C1-6烷基(如甲基，乙基和丙基)，C2-6鏈烯基(如乙烯基，烯丙基和2-丁烯基)，C2-6炔基(如丙炔基和2-丁炔基)，環(huán)烷基(如C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)，C6-14芳基(如苯基和萘基)，芳雜環(huán)基(如含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-9元芳雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基和喹諾酮基)，非芳雜環(huán)基(如含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-9元非芳雜環(huán)基，例如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基)，芳烷基(如C7-15芳烷基，如芐基、苯乙基、1-萘基甲基、1-萘基乙基)，氨基，N-單取代的氨基(如C1-6單烷氧基，如甲氨基、乙氨基和丙氨基)，N，N-二取代的氨基(如被C1-6烷基取代的N，N-二取代的氨基，如二甲氨基和二乙氨基)，脒基，?；?如C1-8烷羰基，如甲?；⒁阴；⒈┗投□；?C6-14芳基羰基，如苯甲酰基;C7-15芳烷羰基，如芐基羰基、苯乙基羰基，C1-8烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基;C6-14芳氧羰基，如苯氧羰基，α-萘基羰基和C7-15芳烷氧羰基，如芐氧羰基、1-萘氧羰基)，氨基甲?；?，N-單取代的氨基甲?；?如C1-6烷基氨基甲?；?，如甲基氨基甲?；⒁一被柞；捅被柞；?，N，N-二取代的氨基甲酰基(如被C1-6烷基取代的N，N-二取代的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲?；投一被柞；?，磺?；琋-單取代的磺?；?如具有C1-6烷基的N-烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺?；?，N，N-二取代的磺酰基(如具有C1-6烷基的N，N-二烷基取代的磺?；?，例如二甲基磺酰基和二乙基磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，C2-6鏈烯氧基(如乙烯基氧基和烯丙氧基)，環(huán)烷氧基(如C3-7環(huán)烷氧基，如環(huán)丙氧基和環(huán)乙氧基)，芳烷氧基(如C7-14芳烷氧基，如芐氧基、1-萘氧基)，芳氧基(如C6-14芳氧基，如苯氧基和萘氧基)，巰基，C1-6烷硫基(如甲硫基，乙硫基和丙硫基)，芳烷硫基(如C7-15芳烷硫基，如芐硫基，1-萘硫基)，芳硫基(如C6-14芳硫基，如苯硫基和萘硫基)，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子(如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)，C1-3亞烷基二氧基(如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基)，等等。
所述芳烷基指的是具有芳基作為取代基的烷基，且所述芳基最好與上述芳基相同，作為優(yōu)選烷基，可提到的是C1-6烷基。優(yōu)選的芳烷基包括C7-15芳烷基，例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，特別優(yōu)選苯基-(C1-3)烷基，例如芐基和苯乙基。
在芳烷基中的芳基可具有上述芳基具有的同樣取代基，且所述取代基優(yōu)選是C1-6烷氧基(如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，C1-6烷磺基(如甲硫基，乙硫基或丙硫基)，特別優(yōu)選C1-3烷氧基，如甲氧基。
R1優(yōu)選例子有氫原子，C1-6烷基(如甲基，乙基)，被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的C7-15芳烷基(特別優(yōu)選可被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的苯基(C1-3)烷基)。
R2優(yōu)選例子有氫原子，C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基或異丙基)。
在式(A)中，R3指的是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基，且所述環(huán)烴基的例子是芳基或環(huán)烷基。所述芳基意指與R1和R2中所述相同的基團(tuán)，它可以象R1和R2的芳基那樣具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)合適的取代基。作為所述取代基，可提到的是與R1和R2的芳基敘述相同的基團(tuán)。特別優(yōu)選的取代基有C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，鹵原子和苯基。
所述環(huán)烷基的例子有C3-10環(huán)烷基或C3-10雙環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)〔2，2，1〕庚基、雙環(huán)〔2，2，2〕辛基、雙環(huán)〔3，2，1〕辛基，雙環(huán)〔3，2，1〕壬基，雙環(huán)〔4，2，1〕壬基和雙環(huán)〔4，3，1〕癸基。所述環(huán)烷基優(yōu)選例子有C4-7環(huán)烷基(如環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)。所述環(huán)烷基可具有1-3個(gè)合適的取代基，例如C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羧基、羥基、硝基或鹵原子。
所述雜環(huán)基的例子有5-13元芳雜環(huán)基，后者可具有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為構(gòu)成該環(huán)的原子;或飽和或不飽和的非芳雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)。
所述雜環(huán)基的優(yōu)選例子有芳族單環(huán)雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基，呋
基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，以及芳族稠合雜環(huán)基，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基喹啉-N-氧化物-2-基、喹啉-N-氧化物-3-基、異喹啉基、噌啉基、喹唑烷基、喹噁烷基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、acrydinyl，酚噁嗪基、酚噻嗪基、吩嗪基、氧硫雜蒽基、噻嗯基、菲啶基、菲啉基、吲嗪基、吡咯并〔1，2-b〕噠嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕噠嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基和1，2，4-三唑并〔4，3-b〕噠嗪基。特別優(yōu)選的例子是吡啶基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基、喹啉-N-氧化物-3-基、苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基或噻吩基。
所述非芳雜環(huán)基的優(yōu)選例子有環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
而且，所述雜環(huán)基可具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)合適的取代基，這些取代基與R1和R2芳基中提到的相同。其中，優(yōu)選C1-6烷基。
R3優(yōu)選的例子有C6-14芳基(如苯基，萘基)，它們可被選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵原子、硝基、氰基和苯基中至少一種基團(tuán)任意取代;或含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元芳雜環(huán)基(例如，吡啶基，喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基、喹啉-N-氧化物-3-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，噻吩基)，它們可被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基和羥基中至少一種基團(tuán)任意取代。其中，苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、喹啉-N-氧化-3-基、苯并呋喃基、甲基苯并〔b〕噻吩基和4-喹諾酮基(如2-(4-喹諾酮基)基團(tuán))特別優(yōu)選用作R3。4-喹諾酮基是在4-位被氧基取代的喹啉基。
在式(A)中，R4是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，氰基，-COOR6(R6代表氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或芳烷基)或-CONR7R8(R7，R8獨(dú)立地表示氫，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烷基或芳烷基)。
所述C1-6烷基、芳基和芳烷基與R1和R2中指出的相同，且所述環(huán)烴基意指R3中提到的同樣基團(tuán)。所述C1-6烷基、芳基、芳烷基和環(huán)烴基象R1、R2和R3情況中的一樣，可具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)合適的取代基，這些取代基與R1、R2和R3中介紹的相同。
R4優(yōu)選的例子有-COOR6或-CONR7R8，其中R6優(yōu)選是可被氫原子、羧基或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基任意取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C7-15芳烷基;且R7和R8分別為氫原子、C1-6烷基或C6-14芳基。R6特別優(yōu)選的例子是被喹啉基取代的C1-6烷基。
-CONR7R8的優(yōu)選例子有氨基甲?；虮籆1-6烷基取代的氨基甲酰基。
在式(A)中，R5代表氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基或-X1R9(X1代表-O-，-NR10-或-S-;R9和R10獨(dú)立地代表氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。在R5，R9和R10中的C1-6烷基、芳基和芳烷基的定義與R1和R2中提到的相同，且所述芳基和芳烷基如同R1，R2和R3的情況一樣，可具有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)合適的取代基。作為這樣的取代基，可提到的是與R1和R2中定義的同樣的取代基。
R5的優(yōu)選例子有氫原子，可任意選擇取代的C1-6烷基，可任意選擇取代的芳基;特別優(yōu)選氫原子，C1-6烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基和異丁基)或可被C1-3亞烷基二氧基任意取代的C6-14芳基(如苯基)。
本發(fā)明化合物〔A〕的優(yōu)選例子有這樣的化合物，其中n代表整數(shù)1-3;R1是氫原子、C1-6烷基或可被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任意取代的C7-15芳烷基;R2是氫原子或C1-6烷基;QR3是可被選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和苯基中至少一種基團(tuán)任意取代的C6-14芳基;或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并可被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基和羥基中至少一種基團(tuán)任意取代的5-13元芳雜環(huán)基;R4是-COOR61(R61是氫原子，可被羧基任意取代的C1-6芳基或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基，C3-7環(huán)烷基;或C6-15芳烷基)或-CONR71R81(R71和R81獨(dú)立地是氫原子，C1-6烷基，或C6-14芳基);R5是氫原子，C1-6烷基或被C1-3亞烷基二氧基任意取代的C6-14芳基。特別優(yōu)選的例子是，其中R3的含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的5-13元芳雜環(huán)選自吡啶基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基、喹啉-N-氧化物-3-基、苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基和噻吩基;R61的含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基是喹啉基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的具體例子有2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯，2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸，2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲硫基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸以及它們的鹽。
就本發(fā)明化合物〔A〕的鹽來說，特別優(yōu)選藥用酸加成鹽。作為這類鹽，可使用例如無機(jī)酸(如鹽酸，磷酸，氫溴酸或硫酸)或有機(jī)酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸)鹽。而且，在本發(fā)明化合物〔A〕具有酸基如-COOH的情況下，化合物〔A〕可與無機(jī)堿(例如，堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂;或氨)或有機(jī)堿(例如，具有C1-8烷基的三烷胺，如三乙胺)成鹽。
作為制備本發(fā)明化合物〔A〕的起始化合物的鹽，可使用例如無機(jī)酸(如鹽酸，磷酸，氫溴酸或硫酸)鹽或有機(jī)酸(如，乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸)鹽。而且，在起始化合物具有酸鹽如-COOH的情況下，它可以與無機(jī)堿(例如，堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂;或氨)或有機(jī)堿(例如，具有C1-8烷基的三烷胺，如三乙胺)成鹽。
本發(fā)明化合物〔A〕及其鹽易于通過公知方法制備，作為典型方法，可提到以下七種方法。
〔制備方法-1〕由C1-6烷胺、芳胺或芳烷胺合成的、式R1′NHCONH2(其中R1′代表可任意取代的C1-6烷基、芳基或芳烷基)表示的脲衍生物(ⅰ)在合適溶劑如乙醇中、在氰基乙酸衍生物和堿存在下、在80-120℃加熱2-240小時(shí)，優(yōu)選24-100小時(shí)，得到1-(C1-6烷基)取代的、1-芳基取代的或1-芳烷基取代的6-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物(ⅱ)。
該化合物與鹵代乙酸酯衍生物或鹵代丙酸酯衍生物一起、在堿存在下、在合適的溶劑如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中、在40-70℃攪拌4-96小時(shí)、優(yōu)選12-24小時(shí)，得到式(Ⅰ′)表示的6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-乙酸酯衍生物或6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-丙酸酯衍生物。
按照Hanthzsch的合成方法〔A.Hantzsch，Ann.Chem.215，1(1882)〕，由此得到的衍生物(Ⅰ′)經(jīng)過80-100℃、在合適的溶劑如乙醇中與芳醛和β-酮酯一起回流加熱2-240小時(shí)、優(yōu)選12-120小時(shí)，或事先進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)〔T.Yamamori，Y.Hiramatsu，K.Sakai和I.Adachi，Tetrahedron，41，913(1985)〕，以與芳醛和β-酮酯一起合成脫水的稠合衍生物，然后將該脫水的稠合衍生物和衍生物(Ⅰ′)在100-130℃、在合適的溶劑如甲苯中回流加熱2-240小時(shí)、優(yōu)選12-120小時(shí)，得到5，8-二氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-二酮衍生物(B1)。將該化合物用合適的氧化劑如乙酸中亞硝酸鈉，進(jìn)行氧化，得到本發(fā)明化合物(A1)。此外，需要的話，將該化合物置于合適的條件，例如在甲醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷之類的合適的溶劑中的堿水解條件下，以得到本發(fā)明的化合物(A2)。堿水解反應(yīng)于室溫或于高溫下(如，40-100℃)在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀及其它)的存在下攪拌反應(yīng)混合物通常2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)而進(jìn)行。
上述制備方法中的反應(yīng)由下列反應(yīng)流程圖統(tǒng)一表示，其中每一符號與上述定義相同。
制備方法-1
〔制備方法-2〕按照Y.Tominaga et al.〔Chem.Pharm.Bull.32，122(1984)〕報(bào)告的類似的方法，6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代嘧啶-3-乙酸酯衍生物(Ⅰ′)與二甲基甲酰胺中的3，3-雙甲硫基衍生物一起，在100-150℃下加熱1-12小時(shí)，優(yōu)選2-4小時(shí)，得到吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-2，4-二酮衍生物(C1)。使式R3QH(R3和Q定義如上)表示的親核試劑于40-100℃與化合物(C1)反應(yīng)2-120小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)，反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行(如，甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷或二甲基甲酰胺)，得到本發(fā)明的化合物(A1)。
進(jìn)一步地如果需要，將化合物(A1)置于合適的條件下，例如在合適的溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行堿水解而得到本發(fā)明的化合物(A2)。堿水解反應(yīng)于室溫或于高溫下(如40-100℃)在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀及其它)的存在下攪拌反應(yīng)混合物2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)而進(jìn)行。
上述反應(yīng)在下列反應(yīng)流程圖中統(tǒng)一表示，其中R1′為可任意取代的C1-6烷基，芳基或芳烷基，除R1′外的每一符號與上述定義相同。
制備方法-2
〔制備方法-3〕按照上述Hantzsch合成方法〔A.Hantzsch，Ann.Chem.215，1(1882)〕，將1-(C1-6烷基)取代的、1-芳基-取代的或1-芳烷基-取代的6-氨基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮衍生物(ⅱ)與醛衍生物和β-酮酯衍生物的脫水稠合衍生物一起于40-120℃下在合適的溶劑中(如，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺)加熱0.5-4小時(shí)，優(yōu)選0.5-1小時(shí)，得到化合物(D1)。
脫水稠合衍生物通過于100-120℃下在合適溶劑(如，苯，甲苯)中并在合適的催化劑(如吡咯烷和乙酸，哌啶和乙酸)存在下回流加熱醛衍生物(如喹啉-2-羧醛)和β-酮酯(如，異丁?；宜嵋阴ィ惗□；宜?-氰乙酯)通常0.5-1小時(shí)而預(yù)先獲得。
該化合物(D1)用合適的氧化劑如乙酸中的亞硝酸鈉，在適宜的溶劑中如乙酸中氧化0.25-24小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)，得到化合物(D2)。使如此獲得的化合物(D2)在堿存在下(如，氫化鈉，碳酸鉀)于合適的溶劑(如，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)，在室溫或高溫下如40-120℃下，與鹵化乙酸-酯衍生物或鹵化丙酸-酯衍生物一起攪拌0.5-12小時(shí)，優(yōu)選0.5-2小時(shí)，得到本發(fā)明的化合物(A1)，3-位的乙酸酯或丙酸酯衍生物。
進(jìn)一步地如果需要，將化合物(A1)在合適的溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行堿解而得到本發(fā)明的化合物(A2)。堿解反應(yīng)通過在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀及其它)的存在下于室溫或高溫下(如，40-100℃)攪拌2-12小時(shí)而實(shí)施。
上述制備方法中的反應(yīng)通過下列反應(yīng)歷程圖而統(tǒng)一表示，其中每一符號與上述定義相同。
制備方法-3
〔制備方法-4〕這是改變本發(fā)明化合物中取代基的例子。
將5-(2-喹啉基)-6-氰乙氧羰基衍生物(E1)在合適溶劑中(如，甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷)在合適的弱堿(如，碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液)的存在下，于室溫或高溫(如40-100℃)中攪拌2-12小時(shí)，優(yōu)選0.5-2小時(shí)，得到6-羧基衍生物(E2)。
將化合物(E2)溶于一種合適的溶劑(如，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或甲苯)中，并加熱及在回流下(如，40-120℃)與大量過量的亞硫酰氯(如，10倍當(dāng)量)反應(yīng)5-120分鐘，優(yōu)選5-60分鐘。反應(yīng)混合物然后濃縮至干燥同時(shí)除去過量的亞硫酰氯。殘留物溶于合適的溶劑(如，乙腈，四氫呋喃，二噁烷或二甲基乙酰胺)中。往其中加入合適的弱堿(如，碳酸鈉或碳酸氫鈉的水溶液)，將溶液在室溫或高溫(如，40-100℃)下攪拌2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)，得到4-喹諾酮基衍生物(A3)。
進(jìn)一步地如果需要，將化合物(A3)于合適溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷中堿解，得到本發(fā)明的化合物(A4)。堿解反應(yīng)通過將反應(yīng)混合物在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀和其它)的存在下于室溫或高溫下(如，40-100℃)攪拌2-12小時(shí)而進(jìn)行。
上述制備方法中的反應(yīng)通過下列反應(yīng)歷程圖統(tǒng)一表示，其中R2′為可任意取代的C1-6烷基，芳基或芳烷基，除R2′外的每一符號與上述定義相同。
制備方法-4
〔制備方法-5〕氧化1-(2，4-二甲氧基芐基)衍生物(F1)得到1-羥基衍生物(F)。氧化反應(yīng)如下進(jìn)行。
將化合物(F1)溶于合適的溶劑(如，丙酮或乙腈的水溶液)中，往其中加入適宜的氧化劑如硝酸銫銨(CAN)，將混合物于室溫或高溫(如，40-60℃)中攪拌0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-1小時(shí)，制得化合物(F)。
氧化反應(yīng)的另一個(gè)方法包括在三氟乙酸(TFA)中于40-80℃下攪拌化合物(F1)1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)，得到化合物(F)。將如此獲得的化合物(F)在合適的溶劑(如，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，丙酮或四氫呋喃)中在合適的堿(如，氫化鈉或碳酸鉀)存在下與鹵化低級烷基衍生物(如，甲基碘)或鹵化芳烷基衍生物(如，取代的芐基氯衍生物或取代的芐基溴衍生物)一起攪拌0.5-4小時(shí)，優(yōu)選0.5-2小時(shí)而發(fā)生反應(yīng)，得到化合物(A)。
進(jìn)一步地如果需要，將化合物(A)在合適的溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷中堿解，得到本發(fā)明的化合物(Aa)。堿解反應(yīng)通過在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀和其它)存在下于室溫或高溫下(如，40-100℃)攪拌反應(yīng)混合物而實(shí)施。
上述制備方法中的反應(yīng)通過下列反應(yīng)歷程圖統(tǒng)一表示，其中每一符號與上述定義相同。
制備方法-5
CAN硝酸銫銨TFA三氟乙酸〔制備方法-6〕此為制備本發(fā)明的化合物(A)的方法的例子，其中6-位的取代基為-COOR6′(R6′為可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)。
將6-位的取代基為COOH的化合物(A9)在合適的溶劑(如，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺)中在合適的弱堿(如，碳酸鉀，三乙胺或碳酸氫鈉)存在下與鹵化烷基，鹵化環(huán)烴或鹵化芳烷基衍生物(如，乙基溴，異丁基溴或芐基溴)一起攪拌2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)，得到本發(fā)明的化合物(A10)，其6-位取代基為COOR6′。
進(jìn)一步地如果需要，將化合物(A10)在合適的溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行堿解，或者在合適的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行酸解，得到本發(fā)明的化合物(A11)。
堿解反應(yīng)通過在合適的堿催化劑(如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀及其它)的存在下于室溫或高溫(如，40-100℃)下攪拌反應(yīng)混合物2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)而實(shí)施。
酸解反應(yīng)通過在室溫或高溫(如，40-100℃)下與催化量或過量的合適的酸如三氟乙酸一起攪拌2-48小時(shí)，優(yōu)選2-24小時(shí)而進(jìn)行。
上述制備方法中的反應(yīng)由下列反應(yīng)歷程圖統(tǒng)一表示，其中每一符號與上述定義相同。
制備方法-6
〔制備方法-7〕這是本發(fā)明的化合物(A)的制備方法的一個(gè)例子，其中5-位的取代基為2-(4-喹諾酮)基，6-位的取代基為COOR6或CONR7R8(R6，R7和R8分別為氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳烷基)。
將1-位的取代基為氫原子的化合物(A12)在合適溶劑(如，二氯甲烷或甲苯)中于室溫或高溫(如，40-60℃)下與過量的亞硫酰氯一起攪拌0.5-2小時(shí)，優(yōu)選0.5-1小時(shí)。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥。殘留物溶于合適的溶劑(如，二氯甲烷)中。濾去不溶性物質(zhì)(如，用氟鎂石過濾)，將濾液濃縮至干燥，如果需要用合適的溶劑(如，乙酸乙酯)洗滌，得到化合物(H1)。
將如此獲得的化合物(H1)溶于合適的溶劑(如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或乙腈)中，然后在1-3倍，優(yōu)選1.5-2倍當(dāng)量的合適堿(如，碳酸氫鉀，碳酸鉀或氫化鈉)中，于室溫或高溫(如，40-100℃，優(yōu)選40-60℃)下與1-3倍，優(yōu)選1-1.5倍當(dāng)量的合適的鹵化烷基衍生物或鹵化芳烷基衍生物(如，2-甲基硫代芐基氯或2，3-二甲氧基芐基氯，等)一起攪拌2-48小時(shí)，優(yōu)選24-48小時(shí)，得到化合物(H2)。
在用合適的方法(如，硅膠柱色譜法)提純后，如果需要，將化合物(H2)溶于合適溶劑(如，乙腈或二甲基乙酰胺)中，然后于室溫或高溫(如，40-120℃，優(yōu)選40-80℃)下與過量(通常5-30倍，優(yōu)選5-10倍當(dāng)量)的親核試劑(如，2N碳酸鉀水溶液，氨水，或胺化合物水溶液)一起攪拌1-6小時(shí)，優(yōu)選1-2小時(shí)，得到化合物(A13)。
上述制備方法中的反應(yīng)由下列反應(yīng)歷程圖統(tǒng)一表示，其中R為-OR6或-NR7R8，除R之外的每一符號與上述定義相同。
制備方法-7
在上述〔制備方法-1〕和〔制備方法-2〕中，R1＝H的化合物〔A〕可使用由R1″NH2(R1″表示氨保護(hù)基)表示的化合物代替起始化合物R1′NH2(R1′與上述定義相同)來制備，然后適當(dāng)?shù)卦诜磻?yīng)中或反應(yīng)后除去R1″表示的保護(hù)基。
在上述〔制備方法-3〕中，R1＝H的化合物〔A〕可使用具有R1″(R1″代表氨保護(hù)基)的化合物(ⅱ)代替R1′(R1′與上述定義相同)來制備，然后適當(dāng)?shù)卦诜磻?yīng)中或反應(yīng)后，除去R1″表示的保護(hù)基。
化合物R1″NH2可由已知的或其類似的方法制備，或商業(yè)購買。
對于除去保護(hù)基，可以使用已知的或與其類似的方法，如使用酸，堿，氧化劑，還原劑，紫外線，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，氟化四丁基銨，乙酸鈀，等。
起始化合物，C1-6烷基胺，芳基胺和芳烷基胺可由已知方法或與其類似的方法制備。
如此獲得的化合物〔A〕及其鹽，可由常規(guī)方法離析和提純，如，重結(jié)晶，蒸餾法或色譜法。當(dāng)化合物〔A〕作為游離化合物如此獲得時(shí)，其可用已知方法或與其類似的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，并且，當(dāng)化合物〔A〕作為鹽獲得時(shí)，其可用已知方法或與其類似的方法轉(zhuǎn)化成游離化合物或任意的別的鹽。
當(dāng)化合物〔A〕或其鹽為旋光化合物時(shí)，它可由常規(guī)光學(xué)離析方法離析成d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物〔A〕或其鹽具有優(yōu)異的內(nèi)皮素受體拮抗活性，因此，它可作為溫血動物的內(nèi)皮素受體拮抗藥(如，大鼠，小鼠，豚鼠，雞，犬，貓，羊，豬，牛，猴，人及其它)。
進(jìn)一步地，由于其優(yōu)異的內(nèi)皮素受體拮抗活性，本發(fā)明的化合物〔A〕或及鹽可用作腦梗塞，心絞痛，心肌梗塞和腎機(jī)能不全的預(yù)防和治療組合物。
本發(fā)明的化合物〔A〕或及鹽具安全性和低毒性。
本發(fā)明的化合物〔A〕或及鹽，可作為內(nèi)皮素受體拮抗藥或作預(yù)防和治療藥用于急性腎機(jī)能不全，心肌梗塞，高血壓，腦梗塞，心絞痛，動脈硬化，肝病，肺動脈高血壓，支氣管哮喘，手術(shù)或器官移植中產(chǎn)生的機(jī)體機(jī)能減退。
它們可口服或非口服。通常它們用固體制劑形式如片劑，膠囊劑，粒劑或粉劑口服，或由靜脈，皮下或肌內(nèi)注射，栓劑或舌下片劑非經(jīng)口給藥。劑量隨癥狀程度，病人年齡，性別，體重，敏感性差異;服藥時(shí)間;間隔，藥劑質(zhì)量，制劑，種類;有效組分種類，及其它而變化，它們并無特別限制。通常，成人每天的劑量為約0.1-500mg，優(yōu)選約1-100mg，更優(yōu)選5-50mg，每天服1-4次。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)口或不經(jīng)口給藥，并與藥物上可接受的載體一起制劑，作為固體制劑包括片劑，囊劑，粒劑和粉劑，或作為液體制劑如糖漿或注射液。
上述藥物上可接受的載體包括藥物制劑領(lǐng)域使用的常規(guī)有機(jī)或無機(jī)載體;即，固體制劑中的賦形劑，潤滑劑，粘合劑和分散劑;液體制劑中的溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑(isotonizer)，緩沖劑和局部麻醉劑。根據(jù)需要，也可使用添加劑如防腐劑，抗氧劑，著色劑，甜味劑等等。
優(yōu)選的賦形劑可例舉如乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，結(jié)晶纖維素和輕硅酸酐。
優(yōu)選的潤滑劑可例舉如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和膠態(tài)氧化硅。
優(yōu)選的粘合劑可例舉如結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選的崩解劑可例舉如淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，Closcarmellose Sodium和羧甲基淀粉鈉。
優(yōu)選的溶劑可例舉如注射用蒸餾水，醇，丙二醇，macrogol，芝麻油和玉米油。
優(yōu)選的增溶劑可例舉如聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸芐酯，乙醇，三氨基甲烷，膽甾醇，三乙醇胺，碳酸鈉和檸檬酸鈉。
優(yōu)選的懸浮劑包括表面活性劑如硬脂基三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，潔爾滅，潔爾滅和單硬脂酸甘油酯;親水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
優(yōu)選的等滲劑可例舉如氯化鈉，甘油和D-甘露糖醇。
優(yōu)選的緩沖劑可例舉如緩沖液，如磷酸鹽，乙酸酯，碳酸鹽和檸檬酸鹽。
優(yōu)選的局部麻醉劑可例舉如芐醇。
優(yōu)選的防腐劑可例舉如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，芐醇，苯乙醇，去氫乙酸和山梨酸。
優(yōu)選的抗氧劑可例舉如亞硫酸鹽和抗壞血酸。
通過向本發(fā)明化合物加入懸浮組分，增濃劑，穩(wěn)定組分，等滲劑，防腐劑等等，可由常規(guī)方法制備靜脈，皮下和肌內(nèi)注射液。根據(jù)需要，這些注射液可制成親液制劑。
〔實(shí)施例〕下列實(shí)施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明但不對其加以限制。
〔參考例1〕2-甲氧基芐基脲的制備(化學(xué)式1)
向含2-甲氧基芐胺(13.7g，0.1mol)的水溶液(13ml)中于室溫下滴加稀硫酸(由2.8ml濃硫酸和6.7ml蒸餾水制成)。滴加完后，于室溫向反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)加入含氰酸鈉(7.65g，0.12mol)的水溶液(70ml)。將所得到的反應(yīng)混合物懸浮液于80℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用過濾法收集所得的結(jié)晶狀沉淀，隨后于乙醇中重結(jié)晶，得到17g無色棱晶(產(chǎn)率94%)。
〔參考例2〕6-氨基-1-(2-甲氧基芐基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備(化學(xué)式2)
將參考例1所得的化合物(10.8g，60mmol)，氰乙酸乙酯(7.0g，62mmol)和甲醇鈉(28%甲醇溶液，12.0g，62mmol)的混合物在于乙醇中回流加熱72小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后濃縮至干燥。向濃縮物中加入飽和氯化鈉水溶液(50ml)。攪拌混合物，然后用1N HCl將其PH值調(diào)至6-7的范圍內(nèi)。用過濾法收集所得沉淀，然后由乙醇和甲醇(1∶1)混合物中重結(jié)晶，得到10.0g淡黃色棱晶(產(chǎn)率68%)。
m.p.278-279℃，元素分析值如表1所示。
〔表1〕
〔參考例3〕重復(fù)參考例1和2所述的方法，同時(shí)使用各種不同的取代的氨基代替2-甲氧基芐胺。如此得到的由化學(xué)式(3)表示的化合物統(tǒng)一表示于下列表2中。
〔表2〕
(＊)粉狀非結(jié)晶性粉末(下列表中相同)〔參考例4〕〔6-氨基-2，4(1H，3H)-二氧代-1-(2-甲氧<p>表3、經(jīng)B2熱機(jī)械處理后Fe3Al基金屬間化合物合金的室溫拉伸性能和持久壽命。
〔參考例6〕重復(fù)參考例5所述的方法，同時(shí)使用各種不同的醛和異酰基酯或乙酰乙酸乙酯。如此得到的由化學(xué)式(6)表示的化合物統(tǒng)一示于下表3。
〔表3〕
〔參考例7〕5，8-二氫-2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸的制備(化學(xué)式7)
將參考例5中得到的化合物(0.2g，0.35mmol)溶于甲醇(20ml)中，往溶液中加入2N的氫氧化鈉水溶液(2ml)，于室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用1H HCl調(diào)節(jié)其PH值至2-3范圍內(nèi)，然后用乙酸乙酯萃取，得黃色油狀產(chǎn)物0.13g(產(chǎn)率68%)。
〔參考例8〕使用參考例6提及的化合物，重復(fù)參考例7中所述的方法。如此得到的化學(xué)式(8)表示的化合物統(tǒng)一示于下表4中。
〔表4〕
〔參考例9〕2，4-(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧基羰基)-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶的制備(化學(xué)式9)
將參考例2中得到的化合物(3.9g，16mmol)在125℃與喹啉-2-羧醛和異丁酰乙酸2-氰乙基 酯通過脫水縮合得到的化合物(6.1g，19mmol)一起在二甲基亞砜(23ml)中攪拌25分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，然后傾入冰水中。通過過濾法收集產(chǎn)生的棕色晶體，并溶于乙酸乙酯。用水洗滌溶液，得到淡灰色粉末4.3g(產(chǎn)率49%)。將如此得到的化合物(4.3g，7.8mmol)溶于乙酸(50ml)中，往其中加入亞硝酸鈉(5.9g)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘，將反應(yīng)混合物傾入冰中，然后將其用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到4.1g黃色非晶形產(chǎn)品(產(chǎn)率47%)。其元素分析值示于表5。其NMR譜和IR譜如下。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.14(6H，d)，2.12(2H，t)，3.15(1H，m)，3.89(3H，s)，3.94(2H，t)，5.61(2H，s)，6.80-6.96(3H，m)，7.21(1H，td)，7.53(1H，d)，7.59(1H，td)，7.72(1H，td)7.88(1H，d)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d)，8.77(1H，s).
IR(KBr)3452，3196，3068，2974，2254，1736，1715，1603，1572，1497 cm-1.
〔表5〕
〔參考例10〕使用另一化合物，重復(fù)參考例9所述的方法。如此獲得的以化學(xué)式(10)表示的化合物統(tǒng)一列于下表6。
〔參考例11〕〔2，4-(1H，3H)-二氧代-5-甲硫基-6-乙氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(化學(xué)式11)
向含異丁酰乙酸乙基酯(0.48g)的甲醇溶液(5ml)中在冰冷下加入甲醇鈉(28%，0.58g)的甲醇溶液。在相同條件下攪拌10分鐘后，向溶液中滴加二硫化碳。當(dāng)?shù)渭油瓿珊螅蚍磻?yīng)混合物中加入硫酸甲酯(0.75ml)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中(30ml)，攪拌5分鐘，然后，用異丙醚萃取，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.40g)。
將油狀產(chǎn)物，參考例4得到的化合物(0.50g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.31g)在二甲基甲酰胺中于150℃攪拌5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物冷卻至干燥，往其中加入飽和氯化銨(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的水溶液。然后攪拌混合物。分離有機(jī)層。將水層用乙酸乙酯(20ml)萃取。萃取物與有機(jī)層合并，然后干燥之。減壓下餾去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到0.06g黃色非晶形產(chǎn)物(產(chǎn)率8%)。如此得到的黃色非晶形產(chǎn)物的NMR譜和MS譜如下
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.28(3H，t)，1.35(6H，d)，1.41(3H，t)，2.21(3H，s)，3.86(3H，s)，4.20(2H，q)，4.40(2H，q)，4.40-4.60(1H，m)，4.84(2H，s)，5.59(2H，s)，6.7-7.0(3H，m)，7.15-7.3(1H，m).
MS，m/z530(MH)+〔參考例12〕〔1，3，7，13-四氧代-1，2，3，4，7，13-六氫-6-異丙基-嘧啶并〔4″，5″∶6′，5′〕吡啶并〔3′，4′∶4，3〕吡咯并〔1，2-a〕喹啉〕-3-乙酸乙酯的制備(化學(xué)式12)
將實(shí)施例17(化合物16)中得到的化合物(1.10g，2.38mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。向溶液中加入亞硫酰氯(0.87ml，11.89mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入20ml甲苯，然后減壓濃縮。殘留物溶于二氯甲烷，然后用氟鎂石過濾。濃縮濾液，所得殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到0.30g黃色粉末狀產(chǎn)物(產(chǎn)率28%)。元素分析值示于表7。化合物的NMR譜，IR譜和MS譜如下
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.41(9H，m)，4.28(2H，q)，4.37(1H，m)，4.82(2H，s)，7.47(1H，t)，7.78(1H，t)，8.30(1H，d)，8.64(1H，s)，8.78(1H，s)，9.19(1H，d)IR(KBr)1738，1682，1642，1576，1477，1396 cm-1.
FAB-MS，m/z461.1(MH)+〔表7〕<
>〔參考例13〕〔1，3，7，13-四氧代-1，2，3，4，7，13-六氫-6-異丙基-4-(2-甲硫基芐基)嘧啶并〔4″，5″∶6′，5′〕吡啶并〔3′，4′∶4，3〕吡咯并〔1，2-a〕喹啉〕-3-乙酸乙酯的制備(化學(xué)式13)
將含參考例12中得到的化合物(0.20g，0.43mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，2-甲硫基氯芐(0.74g，4.30mmol)和碳酸氫鉀(0.07g，0.64mmol)于室溫?cái)嚢?天。往反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將其分散于二氯甲烷和飽和氯化鈉水溶液中。用MgSO4干燥有機(jī)層，然后減壓下餾去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到0.21g黃色粉末狀產(chǎn)物(產(chǎn)率80%)。
元素分析值示于表8?；衔锏腘MR譜，IR譜和MS譜如下1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.14(6H，d)，1.34(3H，t)，2.57(3H，s)，4.23-4.34(3H，m)，4.93(2H，s)，5.76(2H，s)，6.83(1H，d)，7.03(1H，t)，7.22-7.35(2H，m)，7.47(1H，t)，7.77(1H，t)，8.32(1H，d)，8.84(1H，s)，9.18(1H，d).
IR(KBr)1725，1680，1640，1578，1475 cm-1.
FAB-MS，m/z597.1(MH)+〔表8〕
p><p>〔參考例14〕使用參考例12中提及的化合物，重復(fù)參考例13中所述的方法。如此得到的化學(xué)式14表示的化合物統(tǒng)一列于下表9。
〔表9〕
〔實(shí)施例1〕〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯的制備(化學(xué)式15)
將參考例4中得到的化合物(2.1g，6.3mmol)與對茴香醛(0.81g，6.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.79g，6.1mmol)在乙醇中回流加熱130小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，減壓下餾去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到2.6g黃色非晶形產(chǎn)物(產(chǎn)率70%)。將該非晶形產(chǎn)物(2.3g，4.1mmol)溶于乙酸(50ml)中，往其中加入亞硝酸鈉(2.0g)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水，然后用乙酸乙酯萃取(每次100ml，兩次)。干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到1.8g黃色油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率77%)。該產(chǎn)物的NMR譜如下1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.97(3H，t)，1.22(3H，t)，2.51(3H，s)，3.84(3H，s)，3.90(3H，s)，3.98(2H，q)，4.15(2H，q)，4.71(2H，s)，5.65(2H，s)，6.75-7.61(8H，m).
〔實(shí)施例2〕使用合適的醛代替對-茴香醛和異丁?；宜嵋阴セ蛞阴Ｒ宜嵋阴?，重復(fù)實(shí)施例1的方法，得到化學(xué)式16的對應(yīng)的化合物，其列于表10
實(shí)施例3〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰基乙氧羰基)-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(式17)的生產(chǎn)
將參考例9中得到的化合物(1.0g，1.9mmol)于室溫下與溴代乙酸叔丁酯(0.88ml，5.6mmol)和碳酸鉀(0.76g，5.6mmol)一起在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌40分鐘。用1N HCl將反應(yīng)混合物調(diào)至PH1-2，在乙酸乙酯和水間進(jìn)行分配。干燥有機(jī)層，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法提純，得到黃色無定形產(chǎn)品0.51g(產(chǎn)率41%)。所得到的化合物的元素分析值示于表11?；衔锏腘MR和IR譜數(shù)據(jù)如下表11<
>
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.15(6H，d)，1.40(9H，s)，2.14(2H，t)，3.15(1H，m)，3.90(2H，s)，3.94(2H，t)，4.59(2H，s)，5.69(2H，s)，7.22(1H，td)，7.54(1H，d)，7.60(1H，td)7.73(1H，td)，7.88(1H，d)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d).
IR(KBr)3452，2976，2938，2364，2258，1742，1721，1678，1603，1574 cm-1.
實(shí)施例4用相應(yīng)的化合物作起始原料，重復(fù)實(shí)施例3所述的方法，得到化學(xué)式18的化合物，列于表12中。
實(shí)施例5〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-異丙基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式19)的生產(chǎn)
將實(shí)施例4得到的化合物(化合物No.10，10.0g，15.0mmol)溶于丙酮/水(1∶1 V/V，600ml)中，加入硝酸鈰(Ⅳ)銨(24.7g，45.0mmol)。此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至1/2體積，以乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法進(jìn)行純化，得到黃色粉狀產(chǎn)品4.5g(產(chǎn)率46%)，其元素分析值示于表13。所得化合物的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表13
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm1.21(3H，t)，1.35(6H，d)，2.17(2H，t)，3.25(1H，m)，3.97(2H，t)，4.15(2H，q)，4.61(2H，s)，7.53(1H，d)，7.61(1H，t)，7.74(1H，t)，7.89(1H，d)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)，8.56(1H，s).
IR(KBr)3424，3264，2976，2362，1734，1680，1620，1578，1504 cm-1.
實(shí)施例6〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-異丙基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯(式20)的生產(chǎn)
將實(shí)施例4得到的化合物(化合物No.10，9.1g，13.7mmol)于三氟乙酸(50ml)中的溶液在60℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮除去三氟乙酸，殘?jiān)谝宜嵋阴?氯化鈉水溶液中進(jìn)行分配。用MgSO4干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到黃色粉末產(chǎn)品6.47g(產(chǎn)率92%)。
實(shí)施例7用實(shí)施例4得到的化合物(化合物No.12)和實(shí)施例5的方法，得到以式21代表的化合物。
實(shí)施例8〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-(2-氰乙氧羰基)-7-異丙基-1-甲基-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯(式22)的生產(chǎn)
將實(shí)施例5中得到的化合物(1.78g，3.5mmol)、甲基碘(0.98g，6.9mmol)和碳酸鉀(1.42g，10.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(70ml)，加入1N HCl后，在乙酸乙酯/水中進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到黃色多泡產(chǎn)品1.42g(產(chǎn)率78%)，其元素分析示于表14。所得化合物的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表14
IR(KBr)3452，2974，2364，1742，1719，1673，1620，1601，1574，1506 cm-1.
實(shí)施例9用相應(yīng)的化合物作起始原料和實(shí)施例8所述的方法，得到以式(23)代表的化合物，其1-位上有不同的取代基?，F(xiàn)將得到的化合物示于下表15中。
表15
實(shí)施例102，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式24)的生產(chǎn)
將參考實(shí)施例7中得到的化合物(0.13g，0.24mmol)溶于乙酸(20ml)，加入亞硝酸鈉(0.1g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰/水，然后用乙酸乙酯提取3次，每次20ml。干燥有機(jī)層，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化。得到的粗結(jié)晶于乙酸乙酯/異丙醚(1∶2)中重結(jié)晶，得到黃色粉狀結(jié)體0.06g(產(chǎn)率54%)，m.p.190-192℃(分解)，其元素分析值示于表16。所得產(chǎn)品的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下
表16
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.89(3H，t)，1.08(6H，d)，2.25(3H，s)，2.9-3.1(1H，m)，3.41(3H，s)，3.90(2H，q)，4.41(2H，s)，5.53(2H，s)，6.6-7.2(8H，m).
IR(KBr)3456，1717，1671，1562，1518，1495，1466，1386，1371，1305，1247 cm-1.
實(shí)施例11用參考例8提到的化合物和實(shí)施例10所述的方法，得到的化合物(式25)列于表17。
表17
實(shí)施例122，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式26)的生產(chǎn)
將實(shí)施例2中得到的化合物(化合物No.10，1.5g，2.6mmol)溶于甲醇(30ml)，加入2N的NaOH水溶液(2.6ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)減壓下濃縮，濃縮液用1N的鹽酸調(diào)至PH2-3，然后用乙酸乙酯提取。提取液用硅膠柱色譜法純化，得到粗結(jié)晶。粗結(jié)晶在異丙醇中重結(jié)晶，得到黃色粉狀晶體0.63g(產(chǎn)率46%)。m.p.190-192℃。產(chǎn)品的元素分析值示于表18，其NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表18<
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.88(3H，t)，2.39(3H，s)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(2H，q)，4.18(2H，s)，5.47(2H，s)，6.78(1H，t)，6.68(1H，d)，6.91(2H，d)，7.01(1H，d)，7.06(2H，d)，7.20(1H，t).
IR(KBr)3450，1717，1669，1609，1564，1518，1483，1381，1278，1247cm-1.
實(shí)施例13用實(shí)施例2中的化合物(化合物No.19除外)和實(shí)施例7，9的化合物，以及實(shí)施例12所述的方法，制得的化合物(式27)列于表19。
實(shí)施例142，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式28)的生產(chǎn)
將實(shí)施例4得到的化合物(化合物No.5，0.20g，0.31mmol)溶于甲醇(1.0ml)和1，4-二噁烷(2.0ml)的混合物中，加入1N的NaOH水溶液(0.63ml，1.3mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH 1-2，在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)卯惐阎亟Y(jié)晶，得到灰黃色粉狀晶體0.12g(產(chǎn)率71%)，m.p.＞300℃。元素分析值示于表20。NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表20
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.05(6H，d)，3.19(1H，m)，3.90(3H，s)，4.47(2H，s)，5.55(2H，s)，6.83(1H，t)，6.93(1H，d)，7.05(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.02(1H，dd)，8.32(1H，d)，12.97(2H，br).
IR(KBr)3430，2980，1715，1671，1576，1493，1464cm-1.
實(shí)施例15用實(shí)施例4所述化合物和實(shí)施例14的方法，得到的化合物(式29)列于表21。
表21
實(shí)施例16〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式30)的生產(chǎn)。
將實(shí)施例3得到的化合物(2.9g，4.3mmol)溶于甲醇(130ml)和水(17ml)的混合物，加入2N碳酸鉀水溶液(8.6ml，8.6mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)反應(yīng)混合物至PH 2-3，在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到黃色粉狀晶體2.3g(產(chǎn)率87%)，m.p.＞300℃。產(chǎn)品的元素分析值示于表22，NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.05(6H，d)，1.34(9H，s)，3.19(1H，m)，3.90(3H，s)，4.45(2H，s)，5.54(2H，s)，6.83-6.92(2H，m)，7.06(1H，d)，7.24(1H，td)，7.53(1H，d)，7.65(1H，t)，7.77(1H，t)，7.94(1H，d)，8.04(1H，d)，8.33(1H，d).
IR(KBr)3454，2972，2928，2366，1719，1678，1605，1572，1495cm-1.
表22<
>實(shí)施例17用實(shí)施例4和其它實(shí)施例中所述化合物以及實(shí)施例16所述的方法，得到的化合物(式31)列于表23。
實(shí)施例18〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式32)的生產(chǎn)
將實(shí)施例16得到的化合物(500mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入亞硫酰氯(0.60ml，8.20mmol)，混合物回流加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。殘余物溶于二甲基乙酰胺(40ml)并于90℃下與2N碳酸鉀水溶液一起攪拌22小時(shí)。冷卻后，將混合物傾于冰/水，用1N鹽酸將其調(diào)至PH1-2，用乙酸乙酯(150ml)提取。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到灰棕色粉末190mg(產(chǎn)率37%)。將得到的粉末在異丙醇和異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶，得到灰黃色粉末晶體40mg(產(chǎn)率8%)，m.p.＞300℃。元素分析值示于表24。產(chǎn)品的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm0.97(3H，d)，1.07(3H，d)，1.33(9H，s)，3.46(1H，m)，3.90(3H，s)，4.48(2H，s)，5.52(2H，q)，5.92(1H，s)，6.80(2H，s)，7.04(1H，d)，7.22(1H，td)，7.28(1H，t)，7.44(1H，d)，7.58(1H，td)，8.10(1H，d)，11.81(1H，s).
IR(KBr)3452，2974，1717，1673，1638，1601，1570，1510，1473，cm-1.
表24
實(shí)施例19用實(shí)施例17和其它實(shí)施例中所述化合物以及實(shí)施例18所述的方法，得到的化合物(式33)列于表25。
表25
實(shí)施例202，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式34)的生產(chǎn)
將實(shí)施例19得到的化合物(化合物No.2，0.19g，0.32mmol)溶于甲醇(2.0ml)和四氫呋喃(2.0ml)的混合物中，加入1N的NaOH水溶液(0.64ml，1.3mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH1-2，用乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑提取。
有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)诩状己彤惐鸦旌先軇┲兄亟Y(jié)晶，得到無色粉狀晶體0.08g(產(chǎn)率44%)，m.p.＞300℃。產(chǎn)品的元素分析值示于表26，NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.01(3H，d)，1.13(3H，d)，3.18(1H，m)，3.90(3H，s)，4.55(2H，q)，5.53(2H，q)，5.92(1H，s)，6.81-6.94(2H，m)，7.04(1H，d)，7.24(1H，t)，7.35(1H，t)，7.47(1H，d)，7.65(1H，t)，8.12(1H，d)，11.90(1H，s)，13.0(1H，brs).
IR(KBr)3444，2974，1719，1676，1574，1493cm-1.
表26
實(shí)施例21用實(shí)施例19和其它實(shí)施例中的化合物以及實(shí)施例20所述的方法，得到的化合物(式35)示于表27。
表27
<p>實(shí)施例22〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸叔丁酯(式36)的生產(chǎn)
將實(shí)施例18得到的化合物(0.35g，0.56mmol)在室溫下與乙基碘(0.10g，0.91mmol)一起在二甲基甲酰胺(5.0ml)中攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH1-2，在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。干燥有機(jī)層，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到灰棕色無定形產(chǎn)品0.18g(產(chǎn)率49%)，其元素分析值示于表28;NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表28<
>
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.98(3H，t)，1.08(3H，d)，1.19(3H，d)，1.42(9H，s)，3.15(1H，m)，3.88(3H，s)，4.09(2H，t)，4.61(2H，q)，5.64(2H，q)，6.16(1H，s)，6.79-7.01(3H，m)，7.18-7.37(3H，m)，7.59(1H，td)，8.33(1H，dd).
IR(KBr)3450，2978，2936，1721，1682，1638，1605，1574，1510，1460 cm-1.
實(shí)施例232，4(1H，3H)-二氧代-6-乙氧基羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式37)的生產(chǎn)
將實(shí)施例22得到的化合物(0.15g，0.23mmol)溶于二氯甲烷，再與三氟乙酸一起在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾出反應(yīng)混合物。殘?jiān)援惐彤惐鸦旌先軇┲亟Y(jié)晶，得到灰黃色粉狀晶體0.12g(產(chǎn)率86%)，m.p.214-216℃。元素分析示于表29?；衔锏腘MR和IR譜數(shù)據(jù)如下表29
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm0.79(3H，t)，0.99(3H，d)，1.13(3H，d)，3.10(1H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，t)，4.55(2H，q)，5.53(2H，q)，5.92(1H，s)，6.79-6.92(2H，m)，7.05(1H，d)，7.24(1H，t)，7.37(1H，t)，7.49(1H，d)，7.68(1H，t)，8.13(1H，d)，12.18(1H，br).
IR(KBr)3444，2972，2936，1719，1680，1603，1574，1492，1462 cm-1.
實(shí)施例24用3-位取代基為-CH2COO(t-C4H9)的化合物和實(shí)施例23所述方法，得到的化合物(式28)列于表30中。
實(shí)施例25〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-異丁氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式39)的生產(chǎn)
將實(shí)施例17得到的化合物(化合物No1，0.26g，0.44mmol)溶于二甲基甲酰胺，在室溫下與異丁基溴(0.14ml，1.31mmol)和碳酸鉀(0.19g，1.36mmol)一起攪拌24小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH1-2，然后在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。有機(jī)層經(jīng)干燥后減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到無色不定形產(chǎn)品0.21g(產(chǎn)率75%)。產(chǎn)品元素分析值示于表31，NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表31
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δppm0.66(6H，d)，1.14(6H，d)，1.23(3H，t)，1.55(1H，m)，3.14(1H，m)，3.53(2H，d)，3.91(3H，s)，4.14(2H，q)，4.68(2H，s)，5.69(2H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.21(1H，td)，7.50(1H，d)，7.56(1H，t)，7.71(1H，td)，7.86(1H，d)，8.04(1H，d)，8.19(1H，d).
IR(KBr)3456，2976，2968，1721，1678，1574，1495 cm-1.
實(shí)施例26用實(shí)施例16和17得到的化合物以及實(shí)施例25所述的方法，得到的化合物(式40)列于表32。
表32
<
<p>實(shí)施例272，4(1H，3H)-二氧代-6-異丁氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式41)的生產(chǎn)
將實(shí)施例25得到的化合物(0.19g，0.30mmol)溶于甲醇(2.0ml)的混合溶劑中，加入2N NaOH水溶液(0.60ml，1.2mmol)。混合物在室溫下攪拌110分鐘。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至PH1-2，在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分配。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)诋惐己图和榛旌先軇┲兄亟Y(jié)晶，得到無色粉末狀結(jié)晶0.11g(產(chǎn)率61%)，m.p.224-225℃。產(chǎn)品元素分析值示于表33。化合物的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm0.57(6H，d)，1.03(6H，d)，1.38(1H，m)，3.10(1H，m)，3.50(2H，br)，3.90(3H，s)，4.50(2H，s)，5.54(2H，s)，6.83(1H，t)，6.94(1H，d)，7.06(1H，d)，7.24(1H，t)，7.56(1H，d)，7.65(1H，t)，7.78(1H，t)，7.90(1H，d)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d).
IR(KBr)3480，2970，1717，1665，1574，1466 cm-1.
表33
實(shí)施例28用實(shí)施例2(化合物No.27、28)和實(shí)施例26得到的化合物和實(shí)施例27所述的方法，得到的化合物(式42)列于表34。
表34
p><p>實(shí)施例292，4(1H，3H)-二氧代-6-氰基乙氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(2-喹啉基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸(式43)的生產(chǎn)
將實(shí)施例3得到的化合物(0.30g，0.45mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，于室溫下與三氟乙酸(1ml)一起攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓蒸餾。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到灰黃色粉狀晶體0.31g，經(jīng)在乙酸乙酯和水的混合溶劑中重結(jié)晶后，得到無色粉末狀結(jié)晶0.21g(產(chǎn)率78%)，m.p.115-116。產(chǎn)品元素分析值示于表35，其NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下表35
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.06(6H，d)，2.50(2H，t)，3.78(2H，t)，3.13(1H，m)，3.91(3H，s)，4.50(3H，s)，5.55(3H，s)，6.84(1H，t)，6.95(1H，d)，7.05(1H，d)，7.21(1H，t)，7.59(1H，d)，7.67(1H，t)，7.79(1H，t)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)，8.35(1H，d).
IR(KBr)3438，2972，2270，1719，1676，1574，1495，1466 cm-1.
實(shí)施例30用實(shí)施例4(化合物No1)和實(shí)施例26(化合物No.10-12)得到的化合物以及實(shí)施例29所述的方法，得到的化合物(式44)列于表36。
表36
實(shí)施例31〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲基硫芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸乙酯(式45)的生產(chǎn)
于50℃下將含參考實(shí)例13中得到的化合物(150mg，0.25mmol)、2N碳酸鉀水溶液(1.25ml，2.50mmol)和水(1.5ml)的乙腈溶液(15ml)攪拌30分鐘。在此反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(5ml)，在乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液間進(jìn)行分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，然后減壓蒸除溶劑。殘?jiān)诋惐贾兄亟Y(jié)晶，得到無色粉狀產(chǎn)品83mg(產(chǎn)率54%)，m.p.167-170℃。產(chǎn)品元素分析值示于表37?；衔锏腘MR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.03(6H，d)，1.15(3H，t)，2.59(3H，s)，3.16-3.24(1H，m)，4.11(2H，q)，4.59(1H，d)4.69(1H，d)，5.53(2H，s)，6.29(1H，s)，6.86(1H，d)，7.09(1H，t)7.29(1H，t)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.63(1H，d)，7.79(1H，t)，8.21(1H，d)，12.90(1H，bds).
IR(KBr)3428，1721，1678，1574，1491，1369 cm-1.
FAB-MS m/z615.1(MH+).
表37
實(shí)施例32用參考實(shí)例14得到的化合物和實(shí)施例31所述的方法，得到的化合物(式46)列于表38。
表38
實(shí)施例33
〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-氨基甲?；?7-異丙基-1-(2-甲氧基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(式47)的生產(chǎn)
將實(shí)施例16得到的化合物(500mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入亞硫酰氯(0.60ml，8.20mmol)，然后回流加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并濃縮至干。
殘?jiān)鼞腋∮谒臍溥秽?5ml)和二甲基乙酰胺(20ml)的混合溶劑中，然后在室溫下與25%的氨水(10ml)一起攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰/水，用1N鹽酸調(diào)至PH1-2，用乙酸乙酯(150ml)提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法純化，得到無色粉狀物310mg(產(chǎn)率61%)，經(jīng)在異丙醇/異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶，得到無色粉狀晶體170mg(產(chǎn)率33%)，m.p.＞300℃，其元素分析值示于表39?；衔锏腘MR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.01(3H，d)，1.13(3H，d)，1.37(9H，s)，3.20(1H，m)，3.90(3H，s)，4.53(2H，s)，5.53(2H，s)，6.06(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.06(1H，d)，7.23(1H，td)，7.32(1H，t)，7.44(1H，d)，7.63(1H，t)，7.75(1H，br)，7.95(1H，br)，8.11(1H，d)，11.82(1H，br).
IR(KBr)3428，1721，1678，1638，1605，1572，1512，1475 cm-1.
表39<
>實(shí)施例35〔2，4(1H，3H)-二氧代-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-喹啉-1-氧化物-2-基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸叔丁酯(化學(xué)式49)
將實(shí)施例16得到的化合物(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加氫過氧化間氯苯甲酰(0.25g)，然后在室溫下攪拌21小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入異丙醚(80ml)，得到無色粉狀晶體200mg(產(chǎn)率65%)，m.p.176-178℃，元素分析值示于表41。所得化合物的NMR和IR譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm1.07(6H，d)，1.34(9H，s)，3.33(1H，m)，3.90(3H，s)，4.44(2H，s)，5.53(2H，s)，6.79-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.24(1H，td)，7.43(1H，d)，7.80-7.97(3H，m)，8.12(1H，d)，8.49(1H，d).
IR(KBr)3445，2974，2372，1719，1673，1572，1460 cm-1.
表41<
>
實(shí)施例36使用得自實(shí)施例17(化合物No.15)的化合物，重復(fù)實(shí)施例35中所述的方法。所得化合物(化學(xué)式50)列于表42中。
表42
實(shí)施例37含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的片劑(1)的配制使用100mg本發(fā)明實(shí)施例19的2號化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纖維素和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例38含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的片劑(2)的配制使用100mg本發(fā)明實(shí)施例10的化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纖維素和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例39含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的片劑(3)的配制使用100mg本發(fā)明實(shí)施例12的化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纖維素和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例40含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的片劑(4)的配制使用100mg本發(fā)明實(shí)施例20的化合物，165mg乳糖，25mg玉米淀粉，4mg聚乙烯醇，5mg微晶纖維素和1mg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法制備片劑。
實(shí)施例41含本發(fā)明化合物作為有效成分(5)的片劑配方使用100mg本發(fā)明實(shí)施例21得到的化合物No.9、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇、5mg avicel和1mg硬脂酸鎂，按常規(guī)方法制片。
實(shí)施例42含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的注射劑(1)的配制在15mg 1M氫氧化鈉水溶液中溶解5g得自本發(fā)明實(shí)施例19的2號化合物。用0.1M HCl將溶液調(diào)至PH7.6，加入注射用水使總體積達(dá)100ml。用0.22μm膜濾器對此溶液進(jìn)行滅菌過濾，以每份2ml的量分裝于滅菌小瓶中，隨后進(jìn)行常規(guī)的凍干，得到凍干的注射劑，每小瓶100mg。
實(shí)施例43含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的注射劑(2)的配制在15mg 1M氫氧化鈉水溶液中溶解5g得自本發(fā)明實(shí)施例10的化合物。用0.1M HCl將溶液調(diào)至PH7.6，加入注射用水使總體積達(dá)100ml。用0.22μm膜濾器對此溶液進(jìn)行滅菌過濾，以每份2ml的量分裝于滅菌小瓶中，隨后進(jìn)行常規(guī)的凍干。得到凍干的注射劑，每小瓶100mg。
實(shí)施例44含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的注射劑(3)的配制在15mg 1M氫氧化鈉水溶液中溶解5g得自本發(fā)明實(shí)施例12的化合物。用0.1M HCl將溶液調(diào)至PH7.6，加入注射用水使總體積達(dá)100ml。用0.22μm膜濾器對此溶液進(jìn)行滅菌過濾，以每份2ml的量分裝于滅菌小瓶中，隨后進(jìn)行常規(guī)的凍干。得到凍干的注射劑，每小瓶100mg。
實(shí)施例45含有本發(fā)明的化合物作為有效成分的注射劑(4)的配制在15mg 1M氫氧化鈉水溶液中溶解5g得自本發(fā)明實(shí)施例20的化合物。用0.1M HCl將溶液調(diào)至PH7.6，加入注射用水使總體積達(dá)100ml。用0.22μm膜濾器對此溶液進(jìn)行滅菌過濾，以每份2ml的量分裝于滅菌小瓶中，隨后進(jìn)行常規(guī)的凍干。得到凍干的注射劑，每小瓶100mg。
實(shí)施例46含本發(fā)明化合物作為有效成分(5)的注射制劑在15mg 1M氫氧化鈉水溶液中溶解5g本發(fā)明實(shí)施例21的No9的化合物。將溶液用0.1M HCl調(diào)節(jié)到PH7.6，注射前往里加水，制得總體積為100ml。用0.22μm膜過濾器將這種溶液滅菌過濾，分布在滅菌小瓶中，每份2ml，然后采用常規(guī)冰凍，得到100mg/瓶的冰凍制劑。
〔藥理實(shí)驗(yàn)-1〕內(nèi)皮素受體測定內(nèi)皮素-A受體是如下制備的用測定緩沖液〔20 mM Tris-HCl，2 mM EGTA(乙二醇二(2-氨基乙醚)四乙酸)，5mM乙酸鎂，0.1% BSA(牛血清白蛋白)，0.03%NaN3，0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，4μf/ml E-64(Peptide Institute的產(chǎn)品)，1μg/ml抑胃肽，(PH7.2)〕稀釋一部分豬心室膜以制成含豬心室膜部分的溶液(12μg/ml)。
內(nèi)皮素B受體是如下制備的用上述同樣的測定緩沖液稀釋一部分牛腦膜以制成濃度為180μg/ml的溶液。
各取100μl上述溶液，向每份中加入5nm〔125I〕內(nèi)皮素-1(2μl)。加入樣品的二甲亞砜溶液(3μl)并在25℃下保溫60分鐘。
而且，為了測定最大結(jié)合量(B0)和非特異性結(jié)合量(NSB)，加有二甲亞砜溶液(3μl)或含有內(nèi)皮素-1(10-5M)的二甲亞砜溶液(3μl)的各份也進(jìn)行保溫。
各份中添加0.05% CHAPS(3-〔(3-氯酰氨基丙基)二甲銨〕-1-丙磺酸鹽)-測定緩沖液(1.5ml)，通過一個(gè)玻璃纖維濾器GF/F(商品名;Wattman有限公司(英格蘭)的產(chǎn)品)進(jìn)行過濾，然后用同樣的緩沖液(1.5ml)洗滌。
用γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上的放射性以按照下列計(jì)算公式測定百分最大結(jié)合(PMB)。
測得導(dǎo)致PMB＝50%的濃度為IC50值。在上述實(shí)施例中合成的本發(fā)明的某些化合物的IC50值示于表43中。
PMB＝〔(B-NSB)/(B0-NSB)〕×100表43
〔藥理實(shí)驗(yàn)-2〕內(nèi)皮素受體測定內(nèi)皮素(ET)受體是如下制備的用測定緩沖液〔20mM Tris-HCl，2mM EGTA(乙二醇二(2-氨基乙醚)四乙酸)，5mM乙酸鎂，0.1%BSA(牛血清白蛋白)，0.03% NaN3，0.5mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)，20μg/ml抑蛋白酶醛肽，4μg/ml E-64(Peptide Institute的產(chǎn)品)，1μg/ml抑胃肽，(PH7.2)分別稀釋具有人內(nèi)皮素-A(ETA)受體或人內(nèi)皮素-B(ETB)受體出現(xiàn)的昆蟲細(xì)胞(Sfa)部分，在前一種情況下濃度為1.4μg/ml，在后一種情況下濃度為0.7μg/ml。
各取100ml上述溶液，向每份中加入5nM〔125I〕內(nèi)皮素-1(2μl)。加入樣品的二甲亞砜溶液(3μl)并在25℃下保溫60分鐘。
而且，為了測定最大結(jié)合量(B0)和非特異性結(jié)合量(NSB)，加有二甲亞砜溶液(3μl)或含有內(nèi)皮素-1(10-5M)的二甲亞砜溶液(3μl)的各份也進(jìn)行保溫。
這些份中添加0.05% CHAPS(3-〔(3-氯酰氨基丙基)二甲銨〕-1-丙磺酸鹽)-測定緩沖液(1.5ml)，通過一個(gè)玻璃纖維濾器GF/F(商品名;Wattman有限公司(英格蘭)的產(chǎn)品)進(jìn)行過濾，然后用同樣的緩沖液(1.5ml)洗滌。
用γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上的放射性以按照上述計(jì)算公式測定最大結(jié)合百分(PMB)。測得導(dǎo)致PMB＝50%的濃度為IC50值。在上述實(shí)施例中合成的本發(fā)明的某些化合物的IC50值示于表44中。
表44
根據(jù)表43和44所示的結(jié)果，已經(jīng)證明本發(fā)明的化合物〔A〕或它的鹽對內(nèi)皮素-A受體和內(nèi)皮素-B受體二者均具有優(yōu)異的內(nèi)皮素受體拮抗作用。
本發(fā)明的化合物具有內(nèi)皮素受體拮抗作用，它們可有效地用作抵抗急性腎機(jī)能不全，心肌梗塞，高血壓，腦梗塞，心絞痛，動脈硬化，肝病，肺動脈高血壓，支氣管性氣喘，在手術(shù)或器官移植期間出現(xiàn)的器官機(jī)能減退的預(yù)防和治療劑。
顯然，本發(fā)明新化合物的配方和應(yīng)用方面的各種變化，都不脫離如下列權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思。
權(quán)利要求
1.一種式(A)所示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或它的鹽
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-；n代表0或整數(shù)1-3；R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基；R3是可任意取代的環(huán)烴基可任意取代的雜環(huán)基；R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)；R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。
2.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中可任意取代的C1-6烷基是C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中Q是-(CH2)m(m代表0或整數(shù)1-2)。
4.權(quán)利要求3所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中m是0。
5.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中n是整數(shù)1～3。
6.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R1是氫原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5～10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮、氧、和硫的雜原子的5～10元非芳族雜環(huán)基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；?，單(C1-6)烷基氨基甲?；?C1-6)烷基氨基甲?；被酋?，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，一(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺?；然?，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;或可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；?，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基。
7.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R1是氫原子;C1-6烷基;或可被至少一個(gè)選自C1-6烷氧基和C1-6烷硫基的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基。
8.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R2是氫原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5～10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；瑔?C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰，單(C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；?，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；被酋；?，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;或可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；瑔?C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基。
9.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R2是氫原子或C1-6烷基。
10.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R3是可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺?；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C3-10環(huán)烷基或C3-10二環(huán)烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羧基，羥基，硝基或鹵原子;或含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基或含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元非芳族雜環(huán)基，可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺?；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?C1-6)烷基氨磺?；然?，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基。
11.權(quán)利要求10所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元芳雜環(huán)基是選自下列的基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基、吲哚基、異氮雜茚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基 喹啉-N-氧化物-3-基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜茚基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、酚噁嗪基、酚噻嗪基、吩嗪基、氧硫雜蒽基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并〔1，2-b〕噠嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕噠嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基和1，2，4-三唑并〔4，3-b〕噠嗪基;和含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元非芳族雜環(huán)基是選自下列的基團(tuán)環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
12.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R3是可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷氧基，鹵原子，硝基，氰基或苯基;或可被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基或羥基的至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元芳雜環(huán)基。
13.權(quán)利要求12所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中C6-14芳基是苯基或萘基。
14.權(quán)利要求12所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元芳雜環(huán)基是吡啶基、喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基、喹啉-N-氧化物-3-基、苯并呋喃基、苯并〔b〕噻吩基或噻吩基。
15.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R3是可被氧基或羥基任意取代的喹啉基。
16.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R3是2-(4-喹諾酮基)。
17.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R4是氫原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基、C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺酰基，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；瑔?C1-6)烷基氨基甲?；?C1-6)烷基氨基甲?；被酋；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺?；?C1-6)烷基氨磺?；然?，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;氰基;或-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8獨(dú)立地代表(1)氫原子;(2)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺酰基，單(C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;(3)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲?；?C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，一(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;(4)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C3-10環(huán)烷基或C3-10二環(huán)烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羧基，羥基，硝基或鹵原子;或(5)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，一(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；?，一(C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺酰基，一(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基)。
18.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R4是-COOR61(R61是氫原子;可被選自羧基和含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基的至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基;或C7-15芳烷基);或-CONR71R81(R71和R81獨(dú)立地為氫原子，C1-6烷基或C6-14芳基)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基是喹啉基。
20.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R5是氫原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺?；然?，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C6-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲?；?，單(C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲?；被酋；?，單(C1-6)烷基氨磺?；?，二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;-O-R9，-S-R9，或-NR9R10(R9和R10獨(dú)立地為(1)氫原子;(2)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C1-6烷基C3-7環(huán)烷基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲?；?，二(C1-6)烷基氨基甲?；?，氨磺?；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子;(3)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C4-14芳基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲?；被酋；瑔?C1-6)烷基氨磺?；?C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基;或(4)可被至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)任意取代的C7-15芳烷基C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-7環(huán)烷基，C6-14芳基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元芳雜環(huán)基，含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元非芳族雜環(huán)基，C7-15芳烷基，氨基，單(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，脒基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C7-15芳烷基羰基，C1-6烷氧羰基，C6-14芳氧羰基，C7-15芳烷氧羰基，氨基甲酰基，單(C1-6)烷基氨基甲酰基，二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺?；?，單(C1-6)烷基氨磺酰基，二(C1-6)烷基氨磺?；?，羧基，羥基，C1-6烷氧基，C2-6鏈烯氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C6-14芳氧基，C7-15芳烷氧基，巰基，C1-6烷硫基，C6-14芳硫基，C7-15芳烷硫基，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子和C1-3亞烷基二氧基)。
21.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R5是氫原子;C1-6烷基;或可被C1-3亞烷基二氧基任意取代的C6-14芳基。
22.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中R1是可任意取代的芐基，R2是氫原子，QR3是可任意取代的苯基，R4是可任意取代的羧基，R5是C1-6烷基。
23.權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，該衍生物以式(A′)表示
其中n′代表整數(shù)1-3;R11是氫原子，C1-6烷基，或C7-15芳烷基(可任意地被C1-6烷氧基或C1-6烷硫基取代);R21是氫原子或C1-6烷基;R31是可被選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、鹵素原子、硝基、氧基和苯基;或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧基和羥基中至少一個(gè)基團(tuán)任意取代的5-13元芳雜環(huán)基;R41是-COOR61(R61是氫原子;被羧基或含1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基任意取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基或C6-15芳烷基)或-CONR71R81(R71和R81獨(dú)立地是氫原子，C1-6烷基或C6-14芳基);R51是氫原子，C1-6烷基或可被C1-3亞烷基二氧基任意取代的C6-14芳基。
24.權(quán)利要求23所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽，其中在R31中含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-13元芳雜環(huán)基是吡啶基，喹啉基或噻吩基;在R61中含有1～4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-10元雜環(huán)基是喹啉基。
25.2，4(1H，3H)-二氫-6-乙氧羰基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-(4-甲苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或它的鹽。
26.2，4(1H，3H)-二氧-6-乙氧羰基-7-甲基-1-(2-甲氧芐基)-5-(4-甲氧苯基)吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或它的鹽。
27.〔2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶〕-3-乙酸乙酯或它的鹽。
28.2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲氧芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或它的鹽。
29.2，4(1H，3H)-二氧-6-羧基-7-異丙基-1-(2-甲硫基芐基)-5-〔2-(4-喹諾酮基)〕吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-3-乙酸或它的鹽。
30.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，該方法包括氧化式(B)所示的化合物或它的鹽;
其中Q是-(OH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-;n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基;R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基);R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。
31.一種制備如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其鹽的方法，該方法包括使式(C)表示的化合物或它的鹽;
其中n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基);R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。與式R3OH所示的親核試劑反應(yīng)，其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基。
32.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，該方法包括使式(D)所示的化合物或它的鹽;
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-;R1是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基;R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基);R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基);與式X(CH2)nCOOR2所示的鹵化烷基羧酸酯衍生物反應(yīng)，其中X是鹵原子，n表示0或整數(shù)1～3，R2是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基。
33.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，其中QR3是2-(4-喹諾酮基)，R4是羧基，該方法包括氧化式(E)所示的化合物或它的鹽;
其中n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基)。
34.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，該方法包括使式(F)所示的化合物或它的鹽;
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-;n代表0或整數(shù)1-3;R2是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基;R4是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基、氰基、-COOR6(R6是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)或-CONR7R8(R7和R8獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基);R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NH10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基);與式R1X2所示的鹵化烷基衍生物、鹵化芳基衍生物或鹵化芳烷基衍生物反應(yīng)，其中X2是鹵原子，R1是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基。
35.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，其中R4是COOR6′(R6′是可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)，該方法包括使式(G)表示的化合物或其鹽;
其中Q是-(CH2)m-(m代表0或整數(shù)1-2)，-O-，-S(O)p-(p代表0或整數(shù)1-2)或-NH-;n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R3是可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的雜環(huán)基;R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基);與式R6′X2所示的鹵化烷基衍生物、鹵化環(huán)烴衍生物或鹵化芳烷基衍生物反應(yīng)，其中X2是鹵原子，R6′定義同上。
36.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，其中QR3是2-(4-喹諾酮基)，R4是-COOR6或-CONR7R8(R6，R7和R8獨(dú)立地為氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)，該方法包括使式(H)所示的化合物或它的鹽;
其中n代表0或整數(shù)1-3;R1和R2獨(dú)立地是氫原子、可任意取代的C1-6烷基、可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基;R5是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基，可任意取代的芳烷基，-X1R9(X1是-O-，-NR10-或-S-，R9和R10獨(dú)立地是氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的芳基或可任意取代的芳烷基);與能結(jié)合入-OR6或-NR7R8所示的取代基的親核試劑反應(yīng)(R6，R7和R8獨(dú)立地為氫原子，可任意取代的C1-6烷基，可任意取代的環(huán)烴基或可任意取代的芳烷基)。
37.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求1所述的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的鹽的方法，其中R2是氫原子，該方法包括水解式(A)所示的化合物或它的鹽;
其中n，Q，R1，R2，R3，R4和R5定義同上，R2為氫原子的情況例外)。
38.一種用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物組合物，該組合物包括作為有效成分的選自如權(quán)利要求1所述的式(A)所示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物的至少一種化合物或其藥物上可接受的鹽。
39.一種如權(quán)利要求38所述的用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物組合物，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑用作急性腎機(jī)能不全和/或心肌梗塞的治療劑。
40.一種如權(quán)利要求38所述的用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的藥物組合物，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑用作高血壓、腦梗塞、心絞痛、動脈硬化、肝病、肺動脈高血壓、支氣管性氣喘、在手術(shù)或器官移植期間出現(xiàn)的器官機(jī)能減退的治療劑。
41.一種治療患有腎機(jī)能不全、心肌梗塞、高血壓、腦梗塞、心絞痛、動脈硬化、肝病、肺動脈高血壓、支氣管性氣喘、在手術(shù)或器官移植期間出現(xiàn)的器官機(jī)能減退的患者的方法，該方法包括給所說的患者服用藥物組合物形式的如權(quán)利要求1所述的式(A)所示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或它的藥物上可接受的鹽，所述的化合物作為藥物組合物的有效成分，對于成人來說每日有效劑量為0.1-500mg。
42.如權(quán)利要求1所述的式(A)所示的吡啶并〔2，3-d〕嘧啶衍生物或其藥物上可接受的鹽在制備內(nèi)皮素受體拮抗劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明描述了新的式(A)所示的吡啶并嘧啶衍生物(其中n，Q和R
文檔編號A61K31/519GK1094045SQ9312150
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月29日
發(fā)明者古矢修一, 大瀧徹也 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社