專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]-3-羥基-1，4-荼醌(atovaquone)微流化顆粒及其制備方法。更具體講，本發(fā)明涉及含有2-[4-(4-氯苯基)環(huán)己基]-3-羥基-1，4-荼醌微流化顆粒的藥物組合物及其治療應(yīng)用。
atovaquone是已知藥物化合物，例如EP0123238和US5053432(作為本文參考)披露以下式(Ⅰ)的2-取代-3-羥基-1，4-荼醌及其生理上可接受的鹽 式中R1是氫，R2選自C1-6烷氧基，芳烷氧基，C1-6烷基C1-6烷氧基，由一或二個(gè)基團(tuán)取代的苯基，該基團(tuán)選自鹵素和C1-6烷基，鹵素和全鹵代C1-6烷基，或者R1和R2都是C1-6烷基或苯基，n=0或1。根據(jù)道，此等化合物具有抗原生動(dòng)物活性。具體講，據(jù)報(bào)道，按式(Ⅰ)其中n=0的化合物具有抗人類瘧原蟲Plasmodium falciparum的活性，也可以抗Eimeria種，例如E.tenella和E.acervulina，它們是導(dǎo)致球蟲病的微生物;另外據(jù)報(bào)道，按式(Ⅰ)其中n=1的化合物具有抗泰累爾式梨漿蟲(Theileria)屬原蟲的活性，特別是抗T.annulata或T.parva。從這些化合物中專門舉出特例，即按式(Ⅰ)其中n=0，R1為H，R2為4-氯苯基的情況，即atovaquone。
EP0362996披露了使用atovaquone治療或預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎。
EP0445141和0496729分別披露了atovaquone用于醫(yī)治弓形體病和陷性孢子蟲病。
atovaquone作為治療藥劑的效能受到生物利用率的局限。因此本發(fā)明的目的是提供生物利用率更佳形式的atovaquone。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，借助于使atovaquone的粒度在某一確定的小粒度范圍內(nèi)，其生物利用率可以提高。然而，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的使atovaquone粒度減小的方法并不能成功制出能改進(jìn)生物利用率的顆粒粒徑。
1985年以來，Microfluidics公司出售了微流化器(Microfluidizer)。其操作原理是基于一種浸沒式噴射技術(shù)。該設(shè)備最初設(shè)計(jì)是作為均化裝置，用于食品和制藥工業(yè)，例如用于制備乳狀液和脂質(zhì)體體系，其后又在生物技術(shù)方面用于破碎細(xì)胞。
意外地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用微流化器制成的atovaquone微流化顆粒使該化合物具有改進(jìn)的生物利用率。相信這是因?yàn)槲⒘骰腶tovaquone顆粒的粒度小并且粒度范圍窄。
在微流化器操作時(shí)，將進(jìn)料流泵入特別設(shè)計(jì)的小室，在其中的流體流以極高速度和壓力相互作用。在所述相互作用小室內(nèi)的固定的微小渠道提供非常集中的具強(qiáng)烈擾動(dòng)的相互作用區(qū)，導(dǎo)致空穴中能量釋放和剪切力。且不拘泥于任何理論，相信是由于全部物料通過一個(gè)尺寸固定的能量釋放區(qū)，應(yīng)用該種微流化器獲得更好粒度均一性和更小的粒徑，而使用常規(guī)式制取微細(xì)顆粒的方法就達(dá)不到。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供小顆粒的atovaquone。最好這些顆粒是微流化的顆粒。適宜情況是至少90%的顆粒所具的體積直徑為0.1-3μm，優(yōu)選至少95%的顆粒的體積直徑在0.1-2μm范圍。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種藥物組合物，其包括atovaquone顆粒和一種或多種藥物上可接受的載體，這些顆粒中至少95%具有0.1-2μm的體積直徑。優(yōu)選這些顆粒是微流化的顆粒。
所用的載體必須是可接受的，意思是與制劑中其他成分具相容性，并且對(duì)其接受者無不利作用。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是提供一種制備atovaquone的微流比顆粒的方法，包括將atovaquone與一種液體載體混合成為混合物，其中atovaquone的濃度小于450mg/ml，然后使該混合物通過微流化器處理至少3次，從而得到atovaquone顆粒，其中至少90%的顆粒的體積直徑為0.1-3μm，優(yōu)選至少95%的顆粒其體積直徑為0.1-2μm。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供制備一種藥物組合物的方法，包括以下步驟(a)將atovaquone與一種液體載體混合成為混合物，其中atovaquone的濃度小于450mg/ml。
(b)將該混合物通過微流化器處理至少3次，得到微流化的制劑，其中atovaquone是顆粒形式的，并且至少95%的顆粒的體積直徑為0.1-2μm。
(c)將此微流化的制劑與一種或多種藥物上可接受的載體進(jìn)行混合。
適當(dāng)?shù)姆绞绞菍⒃摶旌衔锿ㄟ^微流化器10-50次，例如25-30次，優(yōu)選是通過15-25次。
在一個(gè)方案中，所述液體載體是表面活性劑，優(yōu)選是表面活性劑溶液，特別優(yōu)選的方案中，所用表面活性劑是Poloxamer188溶液。另一優(yōu)選方案，所用藥物上可接受的載體包括一種懸浮劑。適宜的懸浮劑包括甲基纖維素和黃原膠，優(yōu)選是黃原膠。
藥物制劑包括適用于口服、非腸道(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉和靜脈)給藥的制劑，以及鼻-胃管制劑。本發(fā)明包括的適宜制劑例如包括固體劑量形式如片劑，液體劑量形式如懸浮液，這些是優(yōu)選的制劑。若適合，制劑可以方便地制成單獨(dú)的劑量單元，并可以由該微流化顆粒采用藥物技術(shù)領(lǐng)域已知的方法來制備。
通過atovaquone在活體內(nèi)生物利用率的測定，表明微流化atovaquone的制劑比先有技術(shù)制劑有更優(yōu)的生物利用率。因此，本發(fā)明在另一方面提供用于治療的包含微流化atovaquone的制劑，特別是用于治療和預(yù)防原生動(dòng)物寄生感染，例如瘧疾和弓形體病，以及由卡氏肺囊蟲引致的感染。
由以下非限定性實(shí)例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)例1atovaquone微流化顆粒的制備按照先有技術(shù)例如US5053432(引用作為本文參考資料)的方法制備atovaquone。制備600ml在0.25%w/v含水CelacolM2500中含有2.5%w/vatovaquone的混合物，在玻璃瓶中留下100ml作對(duì)照用。使用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的120M型微流化器，連接90psi壓縮空氣源，調(diào)節(jié)到產(chǎn)生15000psi的流體壓力。將該微流化器的機(jī)座、相互作用小室和管路都浸沒在冷水浴中。在微流化器的主料容器中裝入500ml上述混合物，將之通過微流化器的相互作用小室，然后回到該主料容器的頂部和側(cè)邊。將該混合物不間斷地循環(huán)通過相互作用小室，在10、20、30、45和60分鐘時(shí)取出樣品。計(jì)算出每一樣品的通過次數(shù)，結(jié)果示于表1。
表1樣品微流化樣品體積通過次數(shù)時(shí)間(分)(ml)對(duì)照0100011010582201059-1933011031-3544510565-7756035142-244
以40倍放大來觀察各樣品，結(jié)果如下對(duì)照形狀變化多樣，板狀、桿狀和球狀，一般為5×5μm，可高達(dá)7.5×10μm，松散的聚集狀。
樣品1形狀較圓較小，有些“大的”晶體，許多小碎片2.5×2.5μm，分散較好。
樣品2更圓一些，形狀較小，更多碎片。
樣品3又更圓一些，形狀較小，更多碎片。
樣品4再更圓一些，形狀較小，更多碎片。
樣品5非常小的顆粒，全部小于2.5μm，全圓，單分散。
實(shí)例2藥物制劑將以下成分混合，制成口服用懸浮制劑atovaquone微流化顆粒150.0mgPoloxamer1885.0mg芐醇10.0mg黃原膠7.5mg純化水加至1.0ml實(shí)例3生物試驗(yàn)9名健康男性志愿試驗(yàn)者，禁食后，以隨機(jī)交叉考察方式接受單一劑量的5mg/ml懸浮液，其中含250mgatovaquone，分別為3μm平均粒度的懸浮液和1μm微流化的懸浮液。在最后一次用藥后，間隔取血漿樣品，直至2星期，然后以HPLC評(píng)價(jià)，結(jié)果示于表2表23μm懸浮液μm懸浮液平均(SD)AUC95(62)μg/ml·h247(85)μg/ml·h平均(SD)Cmax1.2(0.7)μg/ml 5.0(1.6)μg/ml中值Tmax5小時(shí) 1小時(shí)1μm懸浮液的AUC的平均(95%CI)增加相對(duì)于3μm懸浮液為2.6倍(1.9-3.5)，其Cmax增加則為4.1倍(2.5-6.6)。
權(quán)利要求
1.顆粒形式的atovaquone，其中至少95%的顆粒的體積直徑在0.1-2μm范圍。
2.微流化的atovaquone顆粒。
3.微流化的atovaquone顆粒，其中至少95%的顆粒的體積直徑在0.1-2μm范圍。
4.一種藥物組合物，其中包括atovaquone顆粒和一種或多種藥物上可接受的載體，其中至少95%的所述顆粒的體積直徑在0.1-2μm范圍。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述的顆粒是微流化的顆粒。
6.權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其為懸浮液形式。
7.權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的組合物，其中的藥物上可接受的載體包括一種懸浮劑。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的懸浮劑是黃原膠。
9.權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的藥物組合物應(yīng)用于治療。
10.權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，應(yīng)用于治療和/或預(yù)防原生動(dòng)物寄生感染和由卡氏囊蟲引致的感染。
11.權(quán)利要求2或3所述微流化atovaquone顆粒的制備方法，包括將atovaquone與液體載體混合成為混合物，其中atovaquone濃度為小于450mg/ml，然后將該混合物通過微流化器處理至少3次。
12.一種藥物組合物的制備方法，該方法包括以下步驟(a)將atovaquone與液體載體混合成為混合物，其中atovaquone濃度為小于450mg/ml;(b)將該混合物通過微流化器處理至少3次，得到微流化的制劑，其中的atovaquone為顆粒形式，并且至少95%的所述顆粒的體積直徑在0.1-2μm范圍;(c)將該微流化的制劑與一種或多種藥物上可接受的載體混合。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中該混合物通過微流化器處理20-50次。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該混合物通過微流化器處理15-25次。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的方法，其中的載體是表面活性劑溶液。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的表面活性劑溶液是Poloxamer188的溶液。
17.權(quán)利要求12的方法，其中的藥物上可接受的載體包括一種懸浮劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中的懸浮劑是黃原膠。
19.由權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)的方法所制備的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及微流化的atovaquone顆粒及其制備方法。更具體講，本發(fā)明涉及含有微流化的atovaquone顆粒的藥物組合物，其具有改進(jìn)的生物利用率。本發(fā)明還涉及它們?cè)谥委熤械膽?yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1103290SQ9312137
公開日1995年6月7日 申請(qǐng)日期1993年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月24日
發(fā)明者A·R·迪恩 申請(qǐng)人:惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司