專(zhuān)利名稱(chēng)：作為具有抗郁作用藥物的2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，尤其是它的(-)-對(duì)映體，以及其藥理相容的酸加成鹽作為具有抗抑郁作用藥物的應(yīng)用。
所述的化合物作為藥物是已知的，其中治療精神分裂癥和治療帕金森氏病居于首要地位。這種化合物，即在文獻(xiàn)中也稱(chēng)作SND919或Pramipexol的其(-)-對(duì)映體的，其制備細(xì)節(jié)從歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A85116016可以得知。現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，Pramipexol具有抗抑郁性能。在這方面特別重要的意義是，該化合物具有意外小的a-受體親合力，并因而在良好的相容性下有高的選擇作用。迄今不曾知道Pramipexol具有長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間(半值期12.5小時(shí))和意料不到的超過(guò)80%的高生物可利用率，這表明在作為抗抑郁藥時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
Pramipexol的抗抑郁作用在“強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)”的臨床研究中已得到證實(shí)。這種相關(guān)試驗(yàn)的細(xì)節(jié)例如在Willner，Psychopharmacology(精神藥理學(xué))83，1-16(1984)以及Borsini和Meli，Psychopharmacology94，147-160(1988)中已有描述。
已經(jīng)對(duì)8只小鼠進(jìn)行過(guò)Pramipexol(SND919)與阿米庚酸-一種已知的抗郁藥的對(duì)比試驗(yàn)。將兩種物質(zhì)溶于生理鹽水中，并經(jīng)非腸胃給藥。結(jié)果示于表1中。
表1在“強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)”中對(duì)SND919和阿米庚酸的試驗(yàn)化合物劑量穩(wěn)定性時(shí)間mg/kg(秒)食鹽溶液-208±10SND9190.03210±14SND9190.10165±6SND9190.30102±17阿米庚酸20.00134±19這些結(jié)果證明SND919與阿米庚酸相比有明顯的優(yōu)越性。
Pramipexol可以按通常的蓋侖制劑形式配制而用于治療抑郁癥，這種制劑基本上由一種惰性的藥物用載體和一種有效劑量的有效物質(zhì)組成，例如像片劑、糖衣丸、膠囊、淀粉膠囊、粉劑、液劑、懸浮液劑、乳劑、糖漿、栓劑等等。按本發(fā)明治療有效的一次劑量是在0.1和30mg之間，尤其是在1和5mg之間。除了口服或靜脈給藥之外，Pramipexol也可以按另一種方式使用。在這方面合適的釋放體系由現(xiàn)有技術(shù)是已知的，例如由歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)428038中。
實(shí)施例1含有5mg2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫氯化物的糖化丸組成1個(gè)糖衣丸核含有
SND9195.0mg乳糖33.5mg玉米淀粉10.0mg明膠1.0mg硬脂酸鎂0.5mg50.0mg制備方法將有效物質(zhì)與乳糖和玉米淀粉所形成的混合物用10%的明膠水溶液通過(guò)具有1mm篩孔大小的篩網(wǎng)而形成顆粒，在40℃干燥，并且再通過(guò)上述篩網(wǎng)磨碎。將如此得到的顆粒產(chǎn)物與硬脂酸鎂混合并壓制成糖衣丸核。這種制備必須在暗室中進(jìn)行。
核重50mg陰模5mm，成拱形將如此得到的糖衣丸核按照已知方法用糖衣包上，這種糖衣基本上由糖和滑石粉組成。將完成的糖衣丸用蜂蠟打光。
糖衣丸重100mg實(shí)施例2含有5mg2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫氯化物的滴液組成100mlg滴液物質(zhì)含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.035g
對(duì)羥基苯甲酸正丙酯0.015g茴香油0.05g薄荷醇0.06g純乙醇10.0gSND9190.5g檸檬酸0.7g磷酸鈉(帶有×2H2O) 0.3g環(huán)己基氨基磺酸鈉1.0g甘油15.0g蒸餾水加到100.0ml制造方法將對(duì)羥基苯甲酸酯、茴香油和薄荷醇溶解在乙醇中(溶液Ⅰ)。使緩沖物質(zhì)、有效物質(zhì)和環(huán)己基氨基磺酸鈉溶解在蒸餾水中并加入甘油(溶液Ⅱ)。將溶液Ⅰ拌合到溶液Ⅱ中，并且用蒸餾水將混合物補(bǔ)足到給定體積。將已制成的滴液用一個(gè)合適的濾器過(guò)濾。滴液的制備和灌裝必須在蔽光和保護(hù)氣氛下進(jìn)行。
實(shí)施例3含有10mg2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫氯化物的栓劑1個(gè)栓劑含有SND91910.0mg
栓劑物質(zhì)(例如WitepsolW45)1690.0mg1700.0mg制備方法將細(xì)粉化的物質(zhì)通過(guò)一個(gè)浸漬均漿器拌合到已熔化并冷卻到40℃的栓劑物料中。將這些物料灌注入稍微預(yù)冷到35℃的模中。
栓劑重1.7g實(shí)施例例4含有5mg2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫氯化物的安瓿劑1個(gè)安瓿劑含有SND9195.0mg檸檬酸7.0mg磷酸鈉(帶有×2H2O) 3.0mg焦亞硫酸鈉1.0mg蒸餾水加到1.0ml制備方法將緩沖物質(zhì)、有效物質(zhì)和焦亞硫酸鈉依次溶于煮沸的并在CO2氣氛下冷卻的水中。用煮沸過(guò)的水補(bǔ)足到給定體積并在非熱狀態(tài)下過(guò)濾。
灌裝在保護(hù)氣氛下灌入褐色安瓿中滅菌在120℃下20分鐘安瓿液的制備和灌裝必須在暗室中進(jìn)行。
實(shí)施例5含有10mg2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫氯化物的糖衣丸1個(gè)糖衣丸含有SND91910.0mg乳糖35.5mg玉米淀粉12.0mg明膠1.0mg硬脂酸鎂0.5mg59mg制備方法類(lèi)似實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑及其藥理相容的酸加成鹽在治療抑郁癥中的應(yīng)用。
2.(-)-2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑及其藥理相容的酸加成鹽作為具有抗抑郁作用藥物的應(yīng)用。
3.2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑及其藥理相容的酸加成鹽用于制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
4.(-)-2-氨基-6-正丙基-氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑及其藥理相容的酸加成鹽用于制造治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及Pramipcxol作為具有抗抑郁作用的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1091635SQ93120080
公開(kāi)日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月5日
發(fā)明者魯?shù)婪颉h默, 約池穆·米蘇, 艾理克·來(lái)荷, 佛蘭科·柏斯尼 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司