專利名稱：新的色胺類似物及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的色胺類似物、其制備方法及其制備過程中有用的中間體、含有該類化合物的藥物組合物及其在治療方面的用途，尤其是用于治療和/或預防以過度血管舒張為特征的疾病，例如偏頭痛和門靜脈高血壓。
因此，本發(fā)明首先提供一種結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物，
其中R1是任選地被取代的6至10元芳環(huán)或雜芳環(huán);
R2是氫、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3;
R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7、-CH＝NNHC(NH)NH2或
R4和R5獨立地是氫或C1-4烷基;
R6和R7是相同或不同的，并各自為氫或C1-4烷基或與它們相連接的氮原子共同成環(huán);
R8為氫、C1-4烷基或C3-6鏈烯基;
Ra是氫且Rb是氫或羥基，或Ra和Rb共同代表一個鍵;以及q和m獨立地為1或2。
合適的R1是任選地被取代的6元或10元芳環(huán)，例如苯基或萘基。
合適的R1是任選地被取代的含有1至4個氮原子的6元至10元雜芳環(huán)。這種雜芳環(huán)的實例包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、喹啉、喹唑啉。具體實例是吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪或喹啉。
雜芳環(huán)可通過雜芳環(huán)的碳或氮原子連接。
合適的R1是未取代的或被最多達3個選自下列的基團取代鹵素、C1-4烷基、羥基、氧代、C1-4烷氧基、-CO2R9、-NHCOR9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHSO2R12、NO2、-NR10R11、NHCONH2、CN、CF3或CF3O，其中R9至R11獨立地為氫或C1-4烷基且R12為C1-4烷基。
合適的R2是氫、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3。R2優(yōu)選為氫或鹵素，具體地為氫或氯。
合適的R3為C(R4)(R5)CH2NR6R7或-CH＝NNHC(NH)NH2，合適的R4和R5為氫或C1-4烷基。R4和R5優(yōu)選均為氫或甲基。
合適的R6和R7是相同或不同的，且各自為氫或C1-4烷基或共同與它們相連接的氮原子成環(huán)。R6和R7優(yōu)選均為氫或甲基。
由R6和R7共同與它們相連接的氮原子形成的合適的環(huán)包括例如5或6元環(huán)(例如吡咯烷基和哌啶子基環(huán))。
合適的R3為下式基團
C1-4烷基(單獨基團或作為另一基團(例如C1-4烷氧基)的一部分)的實例包括甲基、乙基、丙基或丁基，它們可以是直鏈的或支鏈的。
鹵素基團的實例包括氟、溴、氯或碘。
具體的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的化合物包括下列化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物4-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，4-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-(2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚，
3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，4-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，
3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-苯基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)吲哚，3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，3-(4-羥基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，4-氯-5-(1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，
3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚，以及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚。
結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物的可藥用的酸加成鹽包括例如與無機酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸或磷酸)及有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、(D)型和(L)型酒石酸、乙酸或富馬酸)形成的酸加成鹽。其它的不可藥用的鹽例如草酸鹽可用于(例如)式(Ⅰ)化合物的分離，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(Ⅰ)化合物的溶劑化物及水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
應該理解的是，式(Ⅰ)的某些化合物例如在R4不是氫的場合，可含有一個不對稱中心。這類化合物將以兩種(或多種)旋光異構(gòu)體(對映體)形式存在。純對映體、外消旋混合物(每種對映體各占50%)及二者的不等量混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且，所有可能的非對映形式(純對映體及其混合物)均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可按照與本領(lǐng)域已知方法相類似的方法制備。因此，另一方面本發(fā)明提供了一種制備結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物或其鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法包含(a)對于其中R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7的化合物，任選地在其中R6和R7如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的式R6R7NH化合物存在下，還原結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物，
(其中R1和R2如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)中所述，Y是可還原基團);或(b)將結(jié)構(gòu)(Ⅲ)化合物或其鹽與結(jié)構(gòu)(Ⅳ)化合物或其一種被保護的衍生物(例如一種縮醛或縮酮)反應，
(其中R1和R2如上面所定義)
結(jié)構(gòu)(Ⅳ)其中R3如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述;或(C)對于R3為下式的化合物，
將結(jié)構(gòu)(Ⅴ)化合物與結(jié)構(gòu)(Ⅵ)化合物反應，并且如果必要的話，除去N-保護基和/或脫水以形成Ra和Rb共同代表一個鍵的化合物并且之后任選地氫化以制備Ra和Rb均為氫的化合物。
(其中R1和R2如上面所定義)
(其中R13為N-保護基團或R8如上面所定義且q和m如上面所定義);
(d)在鈀催化劑存在下，使結(jié)構(gòu)(Ⅶ)化合物與式R1X2化合物反應，然后如果必要的話，除去N-保護基和/或?qū)15轉(zhuǎn)化為基團R2。
其中R14為氫或N-保護基，R15是如上所定義的基團R2或其前身，R1如上所定義而X1和X2之一為B(OH)2，另一個為合適的離去基團。
(e)對于R3為-CH＝NNHC(NH)NH2的化合物，將結(jié)構(gòu)(Ⅷ)化合物與氨基胍或其一種酸加成鹽反應，然后任選地·將基團R1轉(zhuǎn)化為另一基團R1;
·將基團R2轉(zhuǎn)化為另一基團R2;
·制備其可藥用的鹽或水合物。
其中R1和R2如上面所定義。
在結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物中，Y可以是當在R6R7NH存在下還原時被轉(zhuǎn)化為-C(R4)(R5)CH2NR6R7的基團，在此情況下Y的實例包括-C(R4)(R5)CN;和-C(R4)(R5)CHO。另外Y可以是本身可被還原為-C(R4)(R5)CH2NR6R7的基團，這類基團包括-C(R4)(R5)CH2NO2、-C(R4)(R5)CH2N3、-COCONR6R7、-C(R4)(R5)CONR6R7、-C(R4)＝CHNO2及-C(R4)(R5)CH2NR6COR7。
應該理解的是，還原的確切方法將取決于基團Y的性質(zhì)，這些方法是本領(lǐng)域公知的。
當Y代表-C(R4)(R5)CHO或-C(R4)(R5)CN時，結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物與胺R6R7NH之間的反應適合在還原胺化條件下進行，例如，在胺R6R7NH和適宜溶劑存在下的催化氫化。適宜的催化劑包括(例如)阮內(nèi)鎳。適宜的溶劑包括(例如)C1-4鏈烷醇，具體地為甲醇。該反應在環(huán)境溫度下或升高的溫度下進行，只要這對于反應完全是必要的。優(yōu)選的反應條件包括(例如)對于其中R6和R7均為氫的化合物，在阮內(nèi)鎳催化劑存在下在氨的甲醇溶液中進行氫化;在R6和R7均為C1-4烷基，例如甲基時，氫化在二甲胺存在下在甲醇為溶劑及阮內(nèi)鎳為催化劑的條件下進行。
當Y代表基團-C(R4)(R5)CH2NO2、-C(R4)(R5)CH2N3、-COCONR6R7或-C(R4)(R5)CONR6R7時，還原反應可以例如使用尿膜烷(allane)(由氫化鋰鋁和硫酸制備)或氫化鋰鋁在適宜溶劑(如四氫呋喃)中進行。另外，可以通過使用例如鈀/炭催化氫化或用硼化鈷(通過在諸如甲醇等適當?shù)娜軇┲?，用硼氫化鈉處理諸如氯化鈷之類的鈷(Ⅱ)鹽制備)處理，將基團-C(R4)(R5)CH2NO2還原。
可以使用諸如氫化鋰鋁之類的氫化物完成基團-C(R4)(R5)CH2NR6COR7的還原。
應該理解的是，各種其它取代基Y和還原方法在色胺化學領(lǐng)域是周知的(例如G B2185020A中所述)并且可以用在方法(a)中。
結(jié)構(gòu)(Ⅱ)的中間體化合物可通過標準方法制備。
因此，其中Y代表-CH2CN的結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物可以通過氰化作用(例如使用氰化鉀)由相應的蘆竹堿(即3-二甲基氨基甲基)化合物制備。蘆竹堿衍生物可以通過在適當溶劑(例如二氯甲烷)中，在乙酰氯存在下，將3位未取代的吲哚與雙二甲基氨基甲烷反應來制備。
另外，可用類似于方法(d)的方法用結(jié)構(gòu)(Ⅸ)化合物與式R1X2化合物反應來獲得蘆竹堿衍生物，
其中R1、R14、R15、X1和X2如上面所定義。
3位未取代的吲哚可以按照下面反應流程1由適當取代的硝基甲苯衍生物制備反應流程1
結(jié)構(gòu)(Ⅴ)(1)Me2NCH(OEt)2，DMF，吡咯烷(2)N2H4.H2O，Ni.
DMF-二甲基甲酰胺Me-甲基Et-乙基另外，3位未取代的吲哚可以按照下面反應流程2由適當取代的苯甲醛衍生物獲得反應流程2
(1)疊氮基乙酸乙酯/乙醇鈉/乙醇(2)甲苯，(回流)(3)(ⅰ)乙醇/氫氧化鈉(ⅱ)HCl(4)加熱當Y代表-C(R4)(R5)CH2NR6COR7時，結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物可通過將相應的氨基乙基化合物與一種?；噭?例如諸如乙酸酐或丙酸酐之類的酐或諸如甲酸與乙酸酐混合物之類的酸與酐的混合物)反應來制備。這種中間產(chǎn)物提供了一種制備其中R6和R7之中一個為氫，另一個為C1-4烷基的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物的簡便方法。
其中Y代表-COCONR6R7的結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物可由結(jié)構(gòu)(Ⅹ)的吲哚制備
通過與草酰氯反應，然后與胺HNR6R7反應，接著引入基團R2。當R2是鹵素，例如碘時，該基團可通過將R2為H且Y為COCONR6R7的結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物與適當?shù)柠u化物(例如碘化鉀)在三氟乙酸鉈存在下，在諸如三氟乙酸之類的酸性介質(zhì)中反應引入。
其中Y代表-C(R4)(R5)CHO的結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物可通過(例如)用氧化劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓或二甲基亞砜與草酰氯和三乙胺一起使用，氧化相應的醇來制備。
醇本身可按類似于方法(b)的環(huán)化作用獲得。所述醇也可以被轉(zhuǎn)化為鹵化物衍生物，并由此用標準方法轉(zhuǎn)化為疊氮化物，制得其中Y代表-C(R4)(R5)CH2N3的結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物。
結(jié)構(gòu)(Ⅴ)化合物可用類似于方法(d)的方法，通過結(jié)構(gòu)(Ⅺ)化合物與式R1X2化合物的反應加以制備
其中R1、R14、R15、X1和X2與如上所定義。
按照方法(b)的環(huán)化作用是制備吲哚化合物的標準方法，并且可用本領(lǐng)域周知的方法進行，例如通過在諸如乙酸之類非水溶劑中或在例如諸如甲醇之類的醇的水溶劑或非水溶劑中，在酸催化劑例如鹽酸或路易斯酸(例如三氟化硼)存在下，或在酸性離子交換樹脂存在下將結(jié)構(gòu)(Ⅲ)化合物與結(jié)構(gòu)(Ⅳ)化合物一同加熱來進行。
通過重氮化作用(例如使用亞硝酸鈉和濃鹽酸)然后通過還原作用，可由相應的苯胺衍生物制得結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的化合物。
在方法(c)中，結(jié)構(gòu)(Ⅴ)化合物與結(jié)構(gòu)(Ⅵ)化合物的反應適合在環(huán)境溫度或升高的溫度(例如30-50℃)下，或方便地在反應混合物的回流溫度下，在有機溶劑(例如C1-2鏈烷醇)中，在堿(例如甲醇鈉)存在下完成。在這些反應條件下，通過將其中Ra為氫而Rb為羥基的中間體化合物脫水形成其中Ra和Rb代表一個鍵的化合物。在適當條件下，這兩種產(chǎn)物都可按標準方法分離。另外，反應可在酸性條件下(例如在乙酸中)，在升高的溫度(例如30-100℃)下進行。這些酸性條件在R2不為氫(例如R2是氯)時特別有用。當R13是N-保護基團(例如叔丁氧基羰基)時，該保護基可用標準方法除去，例如通過在甲醇中用HCl處理或用三氟乙酸處理。如果必要的話，脫水產(chǎn)物可用標準方法氫化以獲得其中Ra和Rb均是氫的化合物。
在方法(d)中，對于X1或X2適合的離去基團包括鹵素(例如溴或碘或三氟甲磺酰氧基)。該反應適合在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀)和堿(例如三乙胺、氫氧化鋇、碳酸氫鈉或碳酸鈉)存在下，并且當X1或X2為三氟甲磺酰氧基時，適合在鹵化物鹽(例如氯化鋰)存在下，在溶劑(例如二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、四氫呋喃、乙醇、二甲氧基乙烷、水或其混合物)中，在升高的溫度(例如30-150℃)下，優(yōu)選在反應混合物的回流溫度下進行。
適合的N-保護基包括三烷基甲硅烷基(例如三異丙基甲硅烷基)，該基團可用標準方法除去，例如在諸如四氫呋喃或二氯甲烷等適當溶劑中，通過用氟化四-正丁基銨處理除去。
基團R2的前身的實例是氫，它是鹵素的合適的前身，正如前面關(guān)于向結(jié)構(gòu)(Ⅹ)化合物中引入該基團所述的那樣。
其中X1為B(OH)2的結(jié)構(gòu)(Ⅶ)、(Ⅸ)或(Ⅺ)化合物適于按以下方法制備，將有機鋰化物或格利雅試劑(由X1是離去基團(例如鹵素，如溴或碘)的相應的化合物制備)與硼酸三-C1-4烷基酯(例如硼酸三甲基、三異丙基或三正丁基酯)在一種有機溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)中在冷卻(例如-80至10℃)條件下反應，接著進行含水性后處理。
作為反應流程1的起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)(Ⅻ)化合物可用類似的方法通過將結(jié)構(gòu)(ⅫⅠ)化合物與式R1X2化合物反應來制備，
其中R1和R2如上所定義。
其中R1、R15、X1和X2如上所定義。
在方法(e)中，結(jié)構(gòu)(Ⅸ)化合物適于在環(huán)境溫度或優(yōu)選升高的溫度(例如30-100℃)，方便地在反應混合物的回流溫度下，在諸如C1-4鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)之類適當?shù)娜軇┲?，與氨基胍的酸加成鹽(例如鹽酸)反應。
結(jié)構(gòu)(Ⅸ)的化合物適于將如上所定義的結(jié)構(gòu)(Ⅴ)化合物與由磷酰氯和二甲基甲酰胺制備的Vilsmeier試劑反應，接著在諸如氫氧化鈉的堿存在下進行含水性后處理。
適合的R1基和R2基的互變對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，可按標準方法進行。
化合物(Ⅰ)的酸加成鹽可按標準方法制備，例如通過與適當?shù)挠袡C和無機酸反應，其實質(zhì)對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物對類5-HT1受體具有親合力，并且可望用于治療需調(diào)節(jié)類5-HT1受體的疾病狀態(tài)。特別是所述化合物為類5-HT1激動劑(或局部激動劑)，因此可望在醫(yī)藥方面用于治療和/或預防偏頭痛及其它與頭痛有關(guān)的癥狀，如串頭痛，與血管障礙有關(guān)的頭痛及其它神經(jīng)痛。所述化合物也可望用于治療或預防門靜脈高血壓。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療需要改變類5-HT1受體癥狀的方法，特別是偏頭痛或門靜脈高血壓，所述方法包含向需要這種治療的受治療者給藥有效量的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物。
本發(fā)明化合物在用于醫(yī)藥時通常以標準藥物組合物的方式給藥。因此本發(fā)明另一方面提供包含結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物及可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可通過任何適宜途徑給藥，例如通過口服、非腸道的、頰、舌下、鼻、直腸、或經(jīng)皮給藥，其藥物組合物也同樣適用。
結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽是口服活性的，可配制成液體，例如糖漿劑、懸浮液或乳液、片劑、膠囊劑及糖錠劑。
液體制劑通常包括所述化合物或其可藥用的鹽在適當液體載體，如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油類或水中與懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑形成的懸浮液或溶液。
片劑形式的組合物可用任何常用于制備固體制劑的適合藥物載體制備。這些載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖及纖維素。
膠囊劑形式的組合物可用常規(guī)的膠囊化方法制備。例如，含有活性成分的小丸可用標準載體制備，然后填入硬的明膠膠囊中;另外可以用任何合適的藥物載體(例如水溶膠質(zhì)、纖維素、硅酸鹽或油類)制備分散體或懸浮液，然后將所述分散體或懸浮液填入軟的明膠膠囊中。
一般的非腸道組合物包括所述化合物或其可藥用的鹽在無菌含水載體或非腸道給藥適用的油狀物(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰膽堿、花生油或芝麻油)中的溶液或懸浮液。另外，所述溶液可以被凍干，然后在給藥之前才用適當溶劑重新配制。
經(jīng)鼻給藥的組合物可方便地配制成氣霧劑、滴劑、凝膠劑及粉劑形式。氣霧劑通常包括活性物質(zhì)在生理適用的含水的或非水溶劑中的溶液或精細懸浮液，并且通常在密封容器中以無菌形式以單次或多次劑量給藥，密封容器可用筒或其類似物形式與噴霧裝置一同使用。另外，所述密封容器可以是一旦容器中的內(nèi)含物被耗盡后可棄的單元配藥裝置，例如單次劑量鼻吸入器或裝有計量閥的氣霧劑配藥器。在劑型包含氣霧劑配藥器時，它將含有推進劑，所述推進劑可以是壓縮氣體(如壓縮空氣)或有機推進劑(如氟氯烴)。氣霧劑劑型也可采用泵-噴霧器的形式。
適合于經(jīng)頰或舌下給藥的組合物包括片劑、糖錠劑及錠劑，其中所述活性成分用諸如糖、阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠及甘油之類的載體配成制劑。
經(jīng)直腸給藥的組合物適宜采用含有通常的栓劑基質(zhì)(如可可脂)的栓劑形式。
適合于經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑及貼劑。
所述組合物優(yōu)選采用單位劑量形式(例如片劑、膠囊劑或安瓿)。
口服給藥的每一劑量單位優(yōu)選含有從1至250mg(對非腸道給藥優(yōu)選含有0.1至25毫克)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽(以游離堿計算)。
本發(fā)明的可藥用的化合物通常以如下的日劑量方式(對成年患者)給藥，例如，口服劑量為1mg至500mg，優(yōu)選10mg至400mg(如在10mg至250mg之間)，或靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)劑量為0.1mg至100mg，優(yōu)選0.1mg至50mg(如在1mg至25mg之間)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽(以游離堿計算)，所述化合物每天給藥1至4次。所述化合物將適合在連續(xù)的治療時間內(nèi)給藥，例如一周或更長。
類5-HT1受體檢測兔子基礎動脈按照與以前所述相類似的方法(Parsons和Whalley，1989.Eur J Pharmacol 174，189-196.)，在兔子離析的基礎動脈的顱內(nèi)動脈中進行實驗。
簡而言之，通過施予過量麻醉劑(戊巴比妥鈉)處死兔子?？焖俜蛛x整個腦部并浸入冰冷的改良的Kreb′s溶液中，借助于解剖顯微鏡分離基礎動脈。Kreb′s溶液的組成如下(mM)Na+(120);K+(5);Ca2+(2.25);Mg2+(0.5);Cl-(98.5);SO2-4(1);EDTA(0.04)，用95%O2/5% CO2平衡。通過用一根細金屬絲輕微摩擦顱腔除去內(nèi)皮。然后將動脈切成環(huán)狀小片段(約4-5mm寬)，并開始在另加有(mM)Na2+(20);延胡索酸鹽(10);丙酮酸鹽(5);L-谷氨酸鹽(5)和葡萄糖(10)的改良的Kreb′s溶液中在50ml組織浴中記錄等距離張力。然后將所述動脈在3-4mN的支撐力下放置并維持在37℃，用95%O2/5% CO2向所述溶液鼓泡。
在用90mM KCl去極化溶液進行初始反應活性試驗和無乙酰膽堿誘發(fā)的5-HT(10m M)預收縮松弛試驗后，在抗壞血酸鹽200mM、可卡因6mM、茚甲新2.8mM、Ketanserin 1mM及哌唑嗪1mM存在下，繪制5-HT的累積濃度-效應曲線(2nM-60mM)。
在45-60分鐘洗滌時間之后，在抗壞血酸鹽、茚甲新、可卡因、Ketanserin及哌唑嗪存在下繪制試驗化合物或5-HT(作為隨時間變化的對照組)的累積濃度-效應曲線。
實施例1、2、7、11A、11B、12、13、14、15B、16、18、19、22、33、34A、38、42、43A、43B、44、45A及45B化合物的EC50值(最大收縮一半時的濃度)在0.03至1.5μM范圍內(nèi)。
實施例14-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)在30分鐘內(nèi)將三氟甲磺酸酐(10g)加入到2-氯-3-甲基-4-硝基苯酚(6.65g)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(8.66g)在二氯甲烷(100ml)中的冷卻的溶液(冰浴)中。在進一步攪拌4小時后，將反應混合物倒入冰/2M鹽酸(1∶1，100ml)中并攪拌45分鐘。分離有機相并減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙醚(200ml)中，過濾并減壓蒸發(fā)濾液得到2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(9.9g)。
1H NMR δ(CDCl3)2.63(s，3H)，7.39(d，1H)and7.82(d，1H).
(b)將2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(9.7g)、苯基硼酸(3.7g)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.26g)、氯化鋰(1.77g)、苯(300ml)、乙醇(30ml)和2N碳酸鈉的水溶液(37ml)的混合物共沸16小時。將反應混合物冷卻到室溫后，用乙醚萃取(2×200ml)，將合并的有機相干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。殘余物用柱色譜法(硅膠，己烷→5%乙酸乙酯/己烷作洗脫劑)純化，得到2-氯-6-硝基-3-苯基甲苯(7.04g)。
1H NMR δ(CDCl3)7.29(d，1H)，7.33-7.51(m，5H)and7.76(d，1H).
(c)將2-氯-6-硝基-3-苯基甲苯(7.03g)在含有二甲基甲酰胺二乙基縮醛(4.95g)和吡咯烷(2.42g)的二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液在120℃加熱18小時。另外加入二甲基甲酰胺二乙基縮醛(2.09g)和吡咯烷(1.01g)，并再繼續(xù)加熱3小時。減壓除去溶劑并將殘余物溶于甲醇(50ml)中。加入阮內(nèi)鎳(一刮鏟)，接著分三批每批之間間隔30分鐘加入水合肼(5.17g)。在加入最后一批水合肼并再攪拌30分鐘后，將混合物過濾，減壓除去溶劑，殘余物用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷0-20%)純化，得到4-氯-5-苯基吲哚(2.49g)。
1H NMR δ(d6-dmso)6.53(m，1H)，7.11(d，1H)，7.34-7.52(m，7H)and11.50(br.s，1H).
(d)在10分鐘內(nèi)向冰冷卻的雙(二甲基氨基)甲烷(1.31g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入乙酰氯(1.01g)，再將混合物攪拌10分鐘，加入在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-5-苯基吲哚(2.19g)。攪拌45分鐘后，將反應混合物用10%氫氧化鈉堿化并加入水(100ml)。分離有機相，用水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑。將殘余物溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，加入氰化鉀(2.38g)和碘代甲烷(5.41g)。將混合物攪拌4小時，用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機萃取液用水(4×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑，得到4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(1.84g)。
1H NMR δ(d6-dmso)4.21(s，2H)，7.11(d，1H)，7.35-7.61(m，7H)and11.58(br.s，1H).
(e)將在含有二甲基胺(25ml)的甲醇(50ml)中的4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(1.8g)的溶液和阮內(nèi)鎳(一刮鏟)在氫(40psi)氣氛下?lián)u動90分鐘。將混合物過濾并減壓蒸發(fā)濾液。殘余物用柱色譜法(硅膠，10%氨在0-5%甲醇/二氯甲烷中的溶液)得到標題化合物的游離堿(0.446g)，通過加入草酸(0.28g)將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽，并用甲醇/乙醚重結(jié)晶。m.p.197-200℃。
實施例24-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚將4-氯-3-氰基甲基-5-苯基吲哚(0.83g)在甲醇(50ml)和飽和的氨的甲醇溶液(50ml)的混合物中的溶液在氫(40psi)氣氛下與阮內(nèi)鎳(0.2g)一同搖動5小時。蒸發(fā)濾液得到油狀標題化合物，將其轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，0.65g，m.p.197-198℃(甲醇)。
實施例34-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚在85℃下向攪拌著的4-氯-5-苯基吲哚(546mg)的乙酸(10ml)溶液中加入正磷酸(2.5ml，2N)和1-甲基-4-哌啶酮(0.3ml)。另外五等分的1-甲基-4-哌啶酮以每批間隔30分鐘加入，18小時后升溫至100℃并保持24小時。將冷卻的混合物加入到冰-氨(20ml)中并用乙酸乙酯萃取，萃取液再用6N鹽酸萃取。酸性萃取液用碳酸氫鈉中和，將所得到的膠狀物萃入乙酸乙酯中，蒸發(fā)萃取液。將殘余物用2-丙醇重結(jié)晶，得到144mg標題化合物的鹽酸鹽，m.p.255-258℃。
實施例44-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙(a)在小于等于10℃的溫度下向Vilsmeier′s試劑(由0.25ml磷酰氯和1.0ml二甲基甲酰胺得到)中加入4-氯-5-苯基吲哚(569mg)。在10℃保持1小時后將攪拌著的混合物在35℃加熱1小時。冷卻的混合物用冰(4g)和氫氧化鈉(1.1g)的水溶液(3ml)處理，然后在沸點加熱直到二甲基胺停止放出。將冷卻了的混合物過濾，得到4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛(627mg，m.p.80-82℃)。
(b)將氨基胍鹽酸鹽(267mg)在甲醇(10ml)中的溶液加入到上述醛(617mg)的甲醇(15ml溶液中，1小時后，將攪拌著的混合物加熱回流18小時。將蒸發(fā)后剩下的殘余物溶于水中并用碳酸氫鈉(220mg)處理，得到膠粘固體。將該固體溶于甲醇中并用馬來酸(280mg)的甲醇溶液處理。將蒸發(fā)后剩下的固體用石油醚和乙醚洗滌。用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次，得到標題化合物的馬來酸鹽，為其四分之三水合物(103mg，m.p.203-205℃)。
實施例53-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)將5-溴代吲哚(5.88g)、苯硼酸(5.49g)、四(三苯基膦)鈀(0.7g)、氫氧化鋇(14.2g)、二甲氧基乙烷(180ml)和水(45ml)的攪拌著的混合物加熱回流75分鐘。通過蒸發(fā)將混合物的體積減至約50ml，將殘余物與二氯甲烷(200ml)和水(200ml)混合并過濾。將水溶液層用二氯甲烷(2×100ml)萃取并將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)干燥過的溶液得到一種油狀物，用快速色譜法純化該油狀物(二氧化硅，有濃度梯度的石油醚/二氯甲烷作洗脫劑)得到4.43g 5-苯基吲哚，m.p.63-64.5℃。
(b)(ⅰ)按與實施例1(d)相似的方法，由5-苯基吲哚(1.55g)得到0.77g 3-氰基甲基-5-苯基吲哚，m.p.100-103℃。
(b)(ⅱ)在另一方法中，通過將5-溴代蘆竹堿(0.5g)、苯硼酸(0.27g)、碳酸鈉(0.42g)、四(三苯基膦)鈀(0.05g)、苯(10ml)、乙醇(3ml)和水(2ml)的攪拌著的混合物加熱回流2.5小時制備中間體5-苯基蘆竹堿。過濾的混合物用水洗滌，然后用稀鹽酸萃取。萃取液用氫氧化鈉溶液中和，接著加入固體碳酸鉀，得到5-苯基蘆竹堿(0.27g，m.p.130-131℃)。
(c)按與實施例1(e)類似的方法，將上面的腈(0.76g)氫化，得到1∶1.4氨與二甲基氨基產(chǎn)物的混合物。用連二碳酸二叔丁基酯(45mg)處理在四氫呋喃(15ml)中的粗產(chǎn)物，除去溶劑，用快速色譜法(6%至15%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫劑)純化殘余物，在3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-苯基吲哚洗脫后，得到0.14g3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚油狀物。將其轉(zhuǎn)化為0.12g草酸鹽，m.p.143.5-145℃(2-丙醇)。
實施例63-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚按類似于實施例2的方法，由3-氰基甲基-5-苯基吲哚(0.77g)得到0.65g標題化合物的草酸鹽，m.p.197-198℃(甲醇)。
實施例7
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚(a)將1-甲基-4-哌啶酮(506mg)加入到5-苯基吲哚(430mg)在含有在甲醇(2.55ml)中的30%W/V甲醇鈉的甲醇(6ml)溶液中，并將溶液在回流下攪拌3小時。過濾冷卻的混合物得到464mg標題化合物，m.p.225-227℃(甲醇)。
(b)在另一種方法中，將5-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(1.0g)、苯硼酸(0.5g)、碳酸鈉(0.72g)、四(三苯基膦)鈀(0.2g)、苯(30ml)、乙醇(9ml)和水(4ml)的攪拌著的混合物加熱回流1.5小時。將過濾了的混合物用水洗滌，然后用稀鹽酸萃取。用乙醚洗滌萃取液并過濾，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.33g，m.p.272-274℃)。
實施例85-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙(a)用與實施例4(a)類似的方法，由5-苯基吲哚(1.0g)制得5-苯基吲哚-3-甲醛(1.1g，m.p.233-235℃)。
(b)用與實施例4(b)類似的方法，由上面醛(443mg)得到235mg標題化合物的馬來酸鹽，m.p.225.5-226.5℃(乙醇/甲醇)。
實施例93-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚(9A)及3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚(9B)(a)用與實施例5(a)類似的方法，由1-萘硼酸(3.71g)制得5-(1-萘基)吲哚，為油狀物(3.2g)。
(b)用與實施例1(d)類似的方法，由5-(1-萘基)吲哚(3.1g)制得3-氰基甲基-5-(1-萘基)吲哚，為膠狀物(2.1g)。
(c)用與實施例1(e)類似的方法，由3-氰基甲基-5-(1-萘基)吲哚(2.1g)制得288mg3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，m.p.146-148℃(甲苯)。3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚是在上面化合物的色譜純化過程中得到的極性較大的組分。用連二碳酸二-叔丁基酯(180mg)的四氫呋喃(5ml)溶液處理部分純化的化合物(322mg)，在用30%乙酸乙酯的己烷溶液進行快速色譜法純化后得到245mg叔丁氧基羰基衍生物。將氯化氫短暫地通入所述衍生物的二氯甲烷溶液中，并將溶液冷卻，得到3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚鹽酸鹽(180mg，m.p.241-243℃)。
實施例103-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(10A)，及3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(10B)(a)(ⅰ)將1-三異丙基甲硅烷基-5-吲哚硼酸(1.6g)、2，6-二甲基溴苯(1.32ml)、氫氧化鋇八水合物(1.6g)、四(三苯基膦)鈀(0.29g)、二甲氧基乙烷(25ml)和水(6ml)的攪拌著的混合物加熱回流2.5小時。過濾混合物，用乙醚萃取水溶液，并將合并的有機萃取液蒸發(fā)，得到一種油狀物。用快速色譜法(二氧化硅，用石油醚然后用其與乙醚的混合物洗脫)純化，得到0.62g 5-(2，6-二甲基苯基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚，為緩慢結(jié)晶的油狀物，然后得到0.31g 5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，m.p.92-93℃(環(huán)己烷)。直接用1.0M氟化四丁基銨的四氫呋喃(1.6ml)溶液處理在四氫呋喃(10ml)中的被保護的吲哚粗產(chǎn)物(0.6g)。將蒸發(fā)后的殘余物溶于乙醚中，用水洗滌該溶液并蒸發(fā)至得到油狀物，將該油狀物用石油醚研制后又得到固態(tài)5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.2g)。1-三異丙基甲硅烷基-5-吲哚硼酸的制備如下將三異丙基甲硅烷基氯化物(6.87g)加入到在二甲基甲酰胺(32ml)中的鈉鹽(由5-溴代吲哚(6.35g)與氫化鈉(1.71g，50%油中懸浮液)制得)中，并將混合物在室溫下攪拌2小時，然后傾入冰水(150ml)中。將蒸發(fā)二氯甲烷萃取液得到的粗的中間產(chǎn)物用快速色譜法(二氧化硅，石油醚)純化，得到5-溴-1-三異丙基吲哚(10.0g)，為油狀物。再將后者(3.52g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液用叔丁基鋰的己烷溶液(12.4ml，1.7M)在-65℃處理15分鐘。將該溶液在-65℃保持1小時，然后在-65至-55℃在10分鐘內(nèi)滴加入硼酸三甲酯(11.4ml)，并將該溶液在-65℃再保持45分鐘。然后滴加甲醇水溶液(4ml，5%)，并將溫度升至環(huán)境溫度。2小時后，將該溶液加到水(150ml)中，并用乙醚萃取該混合物。將洗滌并干燥了的萃取液蒸發(fā)，得到1-三異丙基-5-吲哚硼酸，為玻璃狀固體(3.2g)，該化合物不經(jīng)純化即可使用。
(a)(ⅱ)在另一方法中，將劇烈攪拌著的5-溴代吲哚(4.45g)、2，6-二甲基苯硼酸(3.75g)、氫氧化鋇八水合物(7.89g)、四(三苯基膦)鈀(0.2g)、二甲氧基乙烷(110ml)和水(27ml)的混合物加熱回流8小時。將冷卻的混合物過濾，將濾液蒸發(fā)至較少體積，殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)之間分配。加入鹽酸得到清晰的兩相體系，分離有機溶液，用水及鹽水洗滌，蒸發(fā)至油狀物。用8∶1石油醚∶乙醚洗脫在二氧化硅上進行快速色譜法純化，得到5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.94g)。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(0.9g)得到3-(氰基甲基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，為油狀物(0.3g)。
(c)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈氫化得到兩種標題化合物的混合物。用200∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脫，在硅膠上進行快速色譜法純化得到極性較小的3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(80mg)，該化合物被轉(zhuǎn)化為它的半草酸鹽水合物(60mg，m.p.237-239℃(甲醇))，及極性的3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚(50mg)，該化合物被轉(zhuǎn)化為它的半草酸鹽(30mg，m.p.252-254℃(甲醇-乙醚))。
實施例114-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(11A)及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(11B)(a)以類似于實施例1(b)的方法，由6-甲氧基-3-吡啶硼酸(7.0g)和2-氯-6-硝基-3-三氟甲磺酰氧基甲苯(10.0g)得到2-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(3.18g)。1H-nmr(CDCl3)δ 2.63(s，3H);7.39(d，1H);7.83(d，1H)。
(b)以類似于實施例1(c)的方法，由2-氯-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(3.18g)得到4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.76g，m.p.118-121℃)。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.6g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(0.76g，m.p.173-177℃)。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈得到標題化合物的混合物。用快速色譜法純化。得到4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(用乙醚研制后，428mg，m.p.140-144℃)和伯胺，并且由其叔丁氧羰基衍生物進一步純化(以類似于實施例9(a)的方法)得到3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，以其草酸鹽形式分離出來(130mg，m.p.213-216℃(甲醇))。
實施例124-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚將三甲基甲硅烷基氯化物(65mg)加入到在乙腈(2ml)中的4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(100mg)和碘化鈉(90mg)中，并將混合物加熱回流過夜。將冷卻的混合物傾入到冷水中，并將蒸發(fā)后剩下的殘余物自水中重結(jié)晶，得到標題化合物的氫碘酸鹽(83mg，m.p.160-165℃)。
實施例133-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)吲哚按照類似于實施例12的方法，由3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(90mg)得到標題化合物，以其草酸鹽(37mg，m.p.245-247℃(甲醇)形式分離出來)。
實施例145-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(a)將5-氨基吲哚(2.48g)、4H-吡喃-4-酮(2.01g)、鹽酸(1.6ml)和水(25ml)的攪拌著的混合物加熱回流4小時。將冷卻的混合物用稀碳酸氫鈉溶液中和以沉淀出一種膠狀物，用水洗滌該膠狀物并溶入乙醇(60ml)中。將蒸發(fā)后剩下的殘余物與另外1.32g由5-氨基吲哚制得的產(chǎn)物合并，并用快速色譜法(二氧化硅，10∶1二氯甲烷∶甲醇)純化，得到5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(1.48g，m.p.240-241℃(乙醇-乙醚))。
(b)將上面的吲哚(0.7g)、1-甲基-4-哌啶酮(0.81ml)、氫氧化鈉的甲醇溶液(3.7ml，30% W/V)和甲醇(10ml)的混合物加熱回流8小時，然后蒸發(fā)至其原來體積的50%。用水(20ml)稀釋殘余物，加入稀鹽酸至pH8為止，濃縮溶液得到標題化合物的鹽酸鹽(0.88g，m.p.250-252℃(甲醇水溶液))。
實施例153-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚(15A)和3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚(15B)(a)將1-三異丙基-5-吲哚硼酸(4.48g)、2-溴代吡啶(4.42g)、碳酸鈉(2.76g)、苯(80ml)、水(16ml)、乙醇(24ml)和四(三苯基膦)鈀(0.81g)的攪拌著的混合物加熱回流4.5小時，然后用水及稀鹽酸洗滌有機溶液。將有機溶劑蒸發(fā)后，用1.0M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液對5-(2-吡啶基)-1-三異丙基吲哚粗產(chǎn)物進行去保護，并將產(chǎn)物用快速色譜法(二氧化硅，0至2%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到5-(2-吡啶基)吲哚粗產(chǎn)物(1.38g，m.p.125-128℃)。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由上面吲哚(1.37g)得到3-(氰基甲基)-5-(2-吡啶基)吲哚(0.26g，m.p.116-121℃(二氯甲烷/己烷))。
(c)以類似于實施例1(e)的方法，由上面腈(0.25g)的氫化得到3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，以其草酸鹽(53mg，m.p.186-188℃(甲醇))形式分離出來，以及3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，以其草酸鹽(100mg，m.p.104-108℃)形式分離出來。
實施例163-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚(a)以類似于實施例5(a)的方法，由5-溴代吲哚(3.53g)和4-氟苯硼酸(3.78g)得到5-(4-氟苯基)吲哚(3.09g，m.p.95-96℃)。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.53g)得到3-(氰基甲基)-5-(4-氟苯基)吲哚(1.93g，m.p.143.5-145℃(乙醚/石油醚))。
(c)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(501mg)得到大約等摩爾的氨基和二甲基氨基產(chǎn)物的混合物，用與實施例5(c)類似的方法純化，得到標題化合物，以其草酸鹽(170mg，m.p.195-196℃，(乙醇/甲醇))形式分離出來。
實施例173-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚以類似于實施例2的方法，由上面16(b)的腈(400mg)得到標題化合物，以其草酸鹽形式分離出(120mg，m.p.202-203.5℃(甲醇))。
實施例183-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚(a)以類似于實施例1(b)的方法，由4-氟苯硼酸(7.8g)得到2-氯-3-(4-氟苯基)-6-硝基甲苯(8.4g，m.p.61.5-62.5℃)。
(b)在實施例1(c)方法的一種變式中，將由5.7g上面的硝基甲苯得到的烯胺溶于乙醇(15ml)中，并在20分鐘內(nèi)將該溶液滴加到30%三氯化鈦的水溶液(65ml)和乙醇(15ml)的攪拌著的混合物中，3小時后，將混合物用乙醚萃取，用水和碳酸鈉溶液洗滌萃取液、干燥并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法(硅膠，3∶2石油醚∶二氯甲烷)純化，得到4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚(1.8g，m.p.93-94℃(環(huán)己烷))。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(3.1g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-氟苯基)吲哚(2.0g，m.p.172-173℃(環(huán)己烷-乙醚))。
(d)以類似于實施例2的方法，由上面的腈(0.46g)得到標題化合物的草酸鹽(0.37g，m.p.185.5-187℃(甲醇))。
實施例194-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚以類似于實施例1(e)的方法，由4-氯-3-氰基甲基-5-(4-氟苯基)吲哚(0.51g)得到標題化合物的草酸鹽(0.21g，m.p.215-216℃(甲醇))。
實施例203-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚在惰性氣氛下，將5-溴-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(0.2g)、4-甲基苯硼酸(0.21g)、氫氧化鋇(0.59g)、四(三苯基膦)鈀(16mg)、二甲氧基乙烷(6ml)和水(1ml)的攪拌著的混合物加熱回流24小時。將過濾了的混合物在水和乙酸乙酯之間分配，蒸發(fā)有機萃取液得到油狀物(0.23g)。柱色譜法(二氧化硅，100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨)純化得到以其草酸鹽形式分離出的標題化合物(0.04g，m.p.160-162℃(甲醇))。
實施例214-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚(a)以類似于實施例1(b)的方法，由4-甲基苯硼酸(5.08g)得到2-氯-3-(4-甲基苯基)-6-硝基甲苯(7.57g，m.p.92-94℃)。
(b)以類似于實施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(5.95g)得到4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚(0.45g)。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(0.9g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-甲基苯基)吲哚，為油狀物(1.91g)。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(1.91g)得到標題化合物的草酸鹽(0.15g，m.p.189-191℃(甲醇))。
實施例223-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚在氫氣氛(45psi)下，將在乙醇(40ml)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚鹽酸鹽(0.33g)與10%鈀/炭(0.1g)一起搖動，直到氫化完全為止。蒸發(fā)濾液得到固體，將其先用2-丙醇再用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.12g，m.p.247-249℃)。
實施例235-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以類似于實施例22的方法，將5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚鹽酸鹽(1.03g)氫化得到標題化合物的鹽酸鹽(0.75g，m.p.＞300℃(分解)，由乙醇中結(jié)晶)。
實施例245-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(a)以類似于實施例10(a)(ⅰ)的方法，由2-溴芐腈(2.73g)得到5-(2-氰基苯基)吲哚(0.75g，m.p.177-178℃(環(huán)己烷))。
(b)以類似于實施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.74g)得到標題化合物(0.76g，m.p.225.2-228℃(甲醇))。
實施例255-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以類似于實施例23的方法，由5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚鹽酸鹽(0.35g)得到標題化合物的鹽酸鹽(0.15g，m.p.292-294℃(分解)，由甲醇中結(jié)晶)。
實施例263-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚(a)以類似于實施例10(a)(ⅰ)的方法，由3-溴吡啶(2.37g)得到5-(3-吡啶基)吲哚(0.64g，m.p.157-157.5℃(乙腈))。
(b)以類似于實施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.63g)得到標題化合物(0.7g，m.p.231.5-234℃(甲醇))。
實施例273-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚以類似于實施例23的方法，由3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚(0.47g)得到標題化合物的二鹽酸鹽(0.26g，m.p.253-255℃(乙醇))。
實施例285-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(a)以類似于實施例10(a)(ⅰ)的方法，由4-芐氧基-2-氯嘧啶(3.86g)得到5-(4-芐氧基-2-嘧啶基)吲哚(0.7g，m.p.207-209℃(乙腈))。
(b)以類似于實施例7(a)的方法，由上面的吲哚(0.69g)得到標題化合物(0.55g，m.p.188-189.5℃(甲醇))。
實施例295-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚以類似于實施例22的方法，由5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(0.47g)得到標題化合物(0.3g，m.p.206-207.5℃(2-丙醇))。
實施例305-(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚以類似于實施例12的方法，由5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(0.54g)得到標題化合物，以其二鹽酸鹽形式分離出(0.44g，m.p.238-242℃(分解)，由乙醇中結(jié)晶)。
實施例314-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(a)以類似于實施例(b)的方法，由4-甲氧基苯硼酸(5.0g)得到2-氯-3-(4-甲氧基苯基)-6-硝基甲苯(7.3g，m.p.87-89℃(二氯甲烷/己烷))。
(b)以類似于實施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(7.25g)得到4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(用乙醚/己烷研制后為1.35g，m.p.105-106℃)。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.25g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(0.15g，m.p.131-134℃(二氯甲烷/己烷))。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(0.15g)得到標題化合物(用甲醇/乙醚研制后為0.04g，m.p.150-153℃)。
實施例323-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(a)以類似于實施例5(a)的方法，由4-甲氧基苯硼酸(3.2g)得到5-(4-甲氧基苯基)吲哚(1.2g，m.p.118-120℃(二氯甲烷/己烷))。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.0g)得到3-氰基甲基-5-(4-甲氧基苯基)吲哚(0.41g，m.p.141-143℃(二氯甲烷/己烷))。
(c)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(0.3g)得到標題化合物的草酸鹽(0.06g，m.p.193-195℃(甲醇/乙醚))。
實施例334-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(a)以類似于實施例1(b)的方法，由4-氯苯硼酸(8.0g)得到2-氯-3-(4-氯苯基)-6-硝基甲苯(7.36g，m.p.87-89℃(二氯甲烷/石油醚))。
(b)以類似于實施例18(b)的方法，由上面的硝基甲苯(7.36g)得到4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚(2.34g，m.p.79-82℃(環(huán)己烷))。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(0.86g)得到4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基甲基吲哚(0.4g，m.p.193-195℃)。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(0.4g)得到標題化合物的草酸鹽(0.13g，m.p.218-219℃(甲醇))。
實施例345-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚(34A)和5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚(34B)(a)以類似于實施例5(a)的方法，由4-氯苯硼酸(3.94g)得到5-(4-氯苯基)吲哚(1.86g，m.p.109-111℃(甲苯-己烷))。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(1.82g)得到5-(4-氯苯基)-3-氰基甲基吲哚(0.85g，m.p.138-140℃)。
(c)以類似于實施例9(c)的方法，由上面的腈(0.85g)得到5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚的草酸鹽(0.18g，m.p.201-203℃(甲醇))和5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚鹽酸鹽(0.09g，m.p.290℃(分解))。
實施例354-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(a)以類似于實施例1(b)的方法，由4-三氟苯硼酸(11.11g)得到2-氯-6-硝基-3-(4-三氟苯基)甲苯(10.61g，m.p.53-63℃)。
(b)以類似于實施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(10.5g)得到4-氯-5-(4-三氟苯基)吲哚(2.1g，m.p.123-127℃(環(huán)己烷))。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.0g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(4-三氟苯基)吲哚(0.5g，m.p.202-205℃(甲苯))。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(0.5g)得到標題化合物(0.1g，m.p.187-189℃(甲苯))。
實施例363-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(a)以類似于實施例15(a)的方法，由4-溴代三氟甲基苯(3.55g)和1-三異丙基-5-吲哚硼酸(2.5g)得到5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(1.46g，m.p.148-148.5℃(二氯甲烷-石油醚))。
(b)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.11g)得到3-氰基甲基-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚(1.26g，m.p.175-177℃(二氯甲烷-石油醚))。
(c)以類似于實施例2的方法，由上面的腈(1.1g)得到標題化合物的草酸鹽(0.15g，m.p.214-215℃(乙腈))。
實施例373-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚以類似于實施例20的方法，由4-三氟甲基苯硼酸(0.28g)得到標題化合物(75mg，m.p.155-156℃(甲苯))。
實施例383-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(a)以類似于實施例14(a)的方法，由5-氨基蘆竹堿(4.0g)和4H-吡喃-4-酮(2.23g)得到5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)蘆竹堿(3.28g，m.p.208-210℃(分解))。
(b)將甲基碘(3.1ml)加到上面的蘆竹堿(3.28g)和氰化鉀(3.09g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的攪拌著的混合物中。在室溫保持2小時后，蒸發(fā)該混合物，并鈄殘余物用色譜法(硅膠，100∶20∶2→100∶40∶3二氯甲烷∶甲醇∶氨)純化，產(chǎn)物與乙腈一同研制得到3-氰基甲基-5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(1.51g，m.p.206-208℃)。
(c)以類似于實施例2的方法，由上面的腈(0.7g)和到標題化合物的草酸鹽(0.52g，m.p.230-232℃(分解)，由甲醇中結(jié)晶)。
實施例395-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-吲哚在室溫下，將3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚(2.53g)、甲醛水溶液(37%，1.2ml)、氰基硼氫化鈉(1.58g)、乙酸(2.9ml)和甲醇(100ml)的混合物攪拌5小時。蒸發(fā)后剩下的殘余物用煮沸的甲醇(150ml)處理，處理液中所含的物質(zhì)用色譜法(硅膠，100∶20∶2→100∶30∶3二氯甲烷∶甲醇∶氨)純化，得到標題化合物的水合鹽或與HCNBH3的配合物(1.67g，m.p.202-204℃(乙醇))。
實施例405-苯基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)吲哚將5-苯基吲哚(0.3g)、4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(0.6g)、30%W/V甲醇鈉的甲醇(2ml)溶液和甲醇(6ml)的混合物加熱回流8小時。將冷卻的混合物用水稀釋(至25ml)，然后先用乙酸乙酯(10ml)接著用乙醚(30ml)萃取。有機萃取液用水洗滌，然后加入稀鹽酸(2ml)得到標題化合物的鹽酸鹽(0.33g，m.p.265-267℃，由乙醇水溶液結(jié)晶)。
實施例413-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)將3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚(由0.86g其草酸鹽得到)的二氯甲烷(25ml)溶液與三乙胺(0.4ml)和碘化3-甲基-2-甲硫基苯并噻唑鎓(0.94g)一同攪拌4小時。混合物用水及鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到3-甲基-2-[2-(5-苯基-3-吲哚基)乙基]亞氨基-2，3-二氫苯并噻唑粗產(chǎn)物(0.93g)。
(b)在氮氣氛下，將上面的亞氨基化合物(0.92g)與4-甲苯磺酸甲酯(0.67g)在100℃下加熱1.5小時。冷卻的熔化物用乙酸乙酯/乙醚研制，得到3-甲基-2-[N-(5-苯基-3-吲哚基)乙基-N-甲基]苯并噻唑鎓4-甲苯磺酸鹽粗產(chǎn)物(1.14g)。
(c)將上面季銨鹽(1.14g)與正丁胺(0.2ml)在二氯甲烷(20ml)中攪拌3小時。蒸發(fā)后剩下的殘余物溶于乙醇(10ml)中，并將溶液與氫氧化鉀(0.56g)一同攪拌。2小時后加入水(15ml)和鹽水(20ml)，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將洗滌并干燥過的萃取液蒸發(fā)得到膠狀物，與乙醚一同研制并然后用色譜法(硅膠，100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氨)純化，得到膠狀標題化合物(0.18g)，其草酸鹽m.p.226-228℃(甲醇/乙醚)。
實施例424-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚(a)以類似于實施例41(a)的方法，由3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-苯基吲哚草酸鹽(0.87g)得到3-甲基-2-[2-(4-氯-5-苯基-3-吲哚基)乙基]亞氨基-2，3-二氫苯并噻唑(0.71g，m.p.288-289℃(分解))。
(b)以類似于實施例41(b)的方法，但使用190℃的反應溫度，由上面的亞氨基化合物(0.7g)得到3-甲基-2-[N-(4-氯-5-苯基-3-吲哚基)乙基-N-甲基]苯并噻唑鎓4-甲苯磺酸鹽粗產(chǎn)物(0.88g)。
(c)以類似于實施例41(c)的方法，由上面的季銨鹽(0.86g)得到標題化合物(0.17g)，其草酸鹽m.p.101-103℃(甲醇))。
實施例435-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(43A)和3-(4-羥基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(43B)(a)以類似于實施例5(a)的方法，由5-溴代吲哚(4.97g)和6-甲氧基-3-吡啶硼酸(5g)得到5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.89g，m.p.82-86℃)。
(b)由類似于實施例7(a)的方法，由上面的吲哚(1g)得到5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚(0.27g，m.p.242℃(分解)，由甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶)。濃縮粗產(chǎn)物的母液得到3-(4-羥基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(0.07g，m.p.205℃(分解)，由甲醇中結(jié)晶)。
實施例444-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(a)以類似于實施例1(b)的方法，由2-甲氧基-3-吡啶硼酸(7.2g)和2-氯-6-硝基-4-三氟甲磺酰氧基甲苯(20.8g)得到2-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-6-硝基甲苯(9.77g，m.p.87-90℃，由乙醚/己烷中結(jié)晶)。
(b)以類似于實施例1(c)的方法，由上面的硝基甲苯(8.36g)得到4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(3.9g，m.p.137-139℃，由二氯甲烷/己烷中結(jié)晶)。
(c)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(3.0g)得到4-氯-3-氰基甲基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚(1.33g，m.p.192-195℃，由乙醚/己烷中結(jié)晶)。
(d)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(0.4g)得到標題化合物(與甲醇/乙醚一同研制后為0.16g，m.p.198-200℃)。
實施例453-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(45A)和3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(45B)(a)以類似于實施例1(a)的方法，由3-羥基-2-甲基苯甲醛(11.9g)得到2-甲基-3-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(23g)。
(b)以類似于實施例1(a)的方法，由上面的三氟甲磺酸酯(23g)得到2-甲基-3-苯基苯甲醛(11.6g，m.p.60-63℃，由石油醚中結(jié)晶)。
(c)將上面的醛(11.6g)和疊氮基乙酸乙酯(30.5g)在乙醇(75ml)中的混合物緩慢加入到溫度保持在-15至-5℃之間的乙醇鈉的乙醇溶液(由鈉5.4g和乙醇250ml得到)中。將該混合物在0℃下攪拌3小時，然后溫熱至室溫過夜。蒸發(fā)后的剩下的殘余物在乙醚和飽和氯化銨水溶液之間分配。蒸發(fā)洗滌并干燥過的萃取液，將殘余物進行色譜法純化(硅膠，10%乙醚的石油醚溶液)得到3-(2-甲基-3-聯(lián)苯)-2-疊氮基丙烯酸乙酯(5.6g，m.p.66-68℃，由石油醚中結(jié)晶)。
(d)在惰性氣氛下，將上面的乙烯基疊氮化物(7.5g)的二甲苯(400ml)溶液在1小時內(nèi)滴加到煮沸的二甲苯(1400ml)中。3小時后將溶液蒸發(fā)至約50ml體積，放置得到4-甲基-5-苯基吲哚-2-羧酸乙酯(5.64g，m.p.161-164℃)。
(e)將處于乙醇(50ml)和稀氫氧化鈉溶液(25ml)的混合物中的上面的酯(6.1g)加熱回流1小時。然后將溫熱的混合物用稀鹽酸酸化得到一種固體，將其溶于乙醚中。將洗滌并干燥過的液體蒸發(fā)得到4-甲基-5-苯基吲哚-2-羧酸(5.5g，m.p.250℃)。
(f)分批取上面的酸(5.5g)加熱(浴溫300℃)直到停止起泡(2-3分鐘)。在乙醚中合并熔化物并將溶液蒸發(fā)得到油狀物，放置結(jié)晶。自環(huán)己烷中重結(jié)晶得到4-甲基-5-苯基吲哚(3.45g，m.p.81-82℃)。
(g)以類似于實施例1(d)的方法，由上面的吲哚(2.0g)得到3-氰基甲基-4-甲基-5-苯基吲哚(1.5g，m.p.165-170℃，乙酸乙酯中結(jié)晶)。
(h)以類似于實施例1(e)的方法，由上面的腈(1.2g)得到3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚草酸鹽(0.42g，m.p.213-216℃，由甲醇中結(jié)晶)和3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚(0.27g，m.p.216-220℃，由甲醇中結(jié)晶)。
藥物制劑實施例A口服給藥的片劑的制備是通過將下列物質(zhì)結(jié)合為9mm的片劑。
mg/片式(Ⅰ)化合物 100乳糖 153淀粉 33crospovidone 12微晶纖維素 30硬脂酸鎂 2
330mg實施例B非腸道給藥的注射劑是由下列物質(zhì)制備的%WW式(Ⅰ)化合物 0，50%(WV)1M檸檬酸 30%(VV)氫氧化鈉(適量) 至pH3.2注射用水BP 至100ml將式(Ⅰ)化合物溶于檸檬酸中，用氫氧化鈉溶液將pH值緩慢調(diào)至3.2。然后用水將溶液配制成100ml，過濾消毒并密封于適當尺寸的安瓿和小瓶中。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物，
其中R1是任選地被取代的6至10元芳環(huán)或雜芳環(huán)；R2是氫、鹵素、C1-4烷基、CN、NO2或CF3；R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7、-CH=NNHC(NH)NH2或
R4和R5獨立地是氫或C1-4烷基；R6和R7是相同或不同的，并各自為氫或C1-4烷基或與它們相連接的氮原子共同成環(huán)；R8為氫、C1-4烷基或C3-6鏈烯基；Ra是氫且Rb是氫或羥基，或Ra和Rb共同代表一個鍵；以及q和m獨立地為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任意被取代的苯基或萘基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任意被取代的含有1至4個氮原子的6至10元雜芳環(huán)。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是未被取代的或被1至3個選自如下的基團取代鹵素、C1-4烷基、羥基、氧代、C1-4烷氧基、-CO2R9、-NHCOR9、-CONR10R11、-SO2NR10R11、-NHSO2R12、NO2、-NR10R11、NHCONH2、CN、CF3或CF3O，其中R9至R11獨立地為氫或C1-4烷基且R12為C1-4烷基。
5.權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2是氫或鹵素。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R3是-CH＝NNHC(NH)NH2或C(R4)(R5)CH2NR6R7，R4和R5均為氫或甲基。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R6和R7均為氫或甲基。
8.權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R3是下式基團
9.選自下列化合物的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物4-氯-3-[2-N，N-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，4-氯-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，4-氯-5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-(2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-苯基吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-苯基吲哚，5-苯基吲哚-3-甲醛脒基腙，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(1-萘基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1-萘基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2，6-二甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氫-6-氧代-3-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-氟苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氟苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-苯基吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，5-(2-氰基苯基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)吲哚，3-(N-甲基哌啶-4-基)-5-(3-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，5-(4-甲氧基-2-嘧啶基)-3-(N-甲基哌啶-4-基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，4-氯-5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-(4-氯苯基)-3-(2-氨基乙基)吲哚，4-氯-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)吲哚，5-(1，4-二氫-4-氧代-1-吡啶基)-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]吲哚，5-苯基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)吲哚，3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，4-氯-3-[2-(甲基氨基)乙基]-5-苯基吲哚，5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)吲哚，3-(4-羥基-N-甲基哌啶-4-基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，4-氯-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，3-[2-氨基乙基]-4-甲基-5-苯基吲哚，4-氯-5-(1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-5-(4-甲基苯基)吲哚，3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-氯苯基)吲哚，以及3-(2-氨基乙基)-4-氯-5-(4-三氟甲基苯基)吲哚。
10.制備結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其鹽、溶劑化物或水合物的方法，該方法包含(a)對于其中R3是C(R4)(R5)CH2NR6R7的化合物，任選地在其中R6和R7如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述的式R6R7NH化合物存在下，還原結(jié)構(gòu)(Ⅱ)化合物，
(其中R1和R2如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)中所述，Y是可還原基團);或(b)將結(jié)構(gòu)(Ⅲ)化合物或其鹽與結(jié)構(gòu)(Ⅳ)化合物或其一種被保護的衍生物(例如一種縮醛或縮酮)反應，
(其中R1和R2如上面所定義)結(jié)構(gòu)(Ⅳ)其中R3如結(jié)構(gòu)(Ⅰ)所述;或(C)對于R3為下式的化合物，
將結(jié)構(gòu)(Ⅴ)化合物與結(jié)構(gòu)(Ⅵ)化合物反應，并且如果必要的話，除去N-保護基和/或脫水以形成Ra和Rb共同代表一個鍵的化合物并且之后任選地氫化以制備Ra和Rb均為氫的化合物。
(其中R1和R2如上面所定義)
(其中R13為N-保護基團或R8如上面所定義且q和m如上面所定義);(d)在鈀催化劑存在下，使結(jié)構(gòu)(Ⅶ)化合物與式R1X2化合物反應，然后如果必要的話，除去N-保護基和/或?qū)15轉(zhuǎn)化為基團R2。
其中R14為氫或N-保護基，R15是如上所定義的基團R2或其前身，R1如上所定義而X1和X2之一為B(OH)2，另一個為合適的離去基團。(e)對于R3為-CH＝NNHC(NH)NH2的化合物，將結(jié)構(gòu)(Ⅷ)化合物與氨基胍或其一種酸加成鹽反應，然后任選地·將基團R1轉(zhuǎn)化為另一基團R1;·將基團R2轉(zhuǎn)化為另一基團R2;·制備其可藥用的鹽或水合物。
其中R1和R2如上面所定義。
11.用作藥物的權(quán)利要求1中所定義的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物。
12.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1中所定義的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物以及可藥用載體。
13.一種治療需要調(diào)節(jié)類5-HT1受體的癥狀的方法，該方法包含對需要這種治療的受治療者給藥有效量的權(quán)利要求1中所定義的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物或水合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了色胺化合物作為藥物的應用。
文檔編號A61K31/40GK1092765SQ9311276
公開日1994年9月28日 申請日期1993年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月21日
發(fā)明者R·A·波特, W·J·科特斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司