專利名稱：用于治療痤瘡的含過氧化苯甲酰和氯林可霉素的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療痤瘡的組合物及其配制方法。本發(fā)明特別涉及通過局部施用含過氧化苯甲酰和氯林可霉素治療痤瘡的組合物。
痤瘡是一種常見的皮膚失調，其特征表現(xiàn)為黑頭粉刺，白頭粉刺，丘疹，膿皰，囊腫及大小不同的小結和疤痕，在發(fā)炎部位被細菌，如丙酸桿菌屬痤瘡菌(Propionibacterium，acnes)，所感染。這種失調累及皮脂腺最活躍的皮膚區(qū)域，并且細菌感染能夠在皮脂毛囊內發(fā)生。
現(xiàn)已有多種治療痤瘡方法，其中包括用抗菌素進行全身和局部用藥，用有機過氧化物，特別是過氧化苯甲酰進行局部用藥。本發(fā)明特別感興趣的是局部用藥的抗菌組合物及其它有效成份，如過氧化苯甲酰。
治療痤瘡的一種特別有效的局部用藥組合物是如美國專利4，497，794所描述的紅霉素，一種局部用藥抗菌素和過氧化苯甲酰的組合物。按照該專利制備的組合物的商品名為Benzamycin
，由Dermik Laboratories，Inc.(Collegeville，Pennsylvania)出售。Benzamycin
被廣泛用來治療痤瘡，在某些情況下被認為比單獨使用紅霉素或過氧化苯甲酰更有效。
但是使用紅霉素和過氧化苯甲酰組合的產品有某些缺點。這種組合物不穩(wěn)定，需要冷藏。冷藏藥品不僅給患者帶來不便(例如旅行時很難連續(xù)冷藏藥品)，而且在臉上施用冷的藥物通常有不適感，患者也因而不愿使用。患者不愿使用冷藏藥品的另一個原因是藥品需要被“藏”在冰箱里。
Benzamycin
有特殊配制的問題。為了配制該藥品，藥劑師必須將紅霉素粉末溶解在來自藥房的乙醇里?？傻玫降囊掖嫉牟煌瑫鹬瞥伤幤返淖兓?。此外，藥劑師不適當?shù)呐渲埔彩强赡艿?，因為紅霉素在乙醇中不同的溶解情況會導致部分溶解或不溶解的藥粒。因此，配制出的藥品的有效藥量可能會變化，據一些患者反映，在皮膚上使用該藥品時，有時感覺象“砂礫”一樣。
由于上述種種原因，人們需要一種改進的治療痤瘡組合物及其配制方法。特別需要的是結合抗菌素活性和過氧化苯甲酰活性的藥品，但該藥品沒有因這兩種成份的組合所產生的上述缺點。這種組合物應該是治療痤瘡有效的，至少與使用紅霉素/過氧化苯甲酰組合物一樣有效，最好是更有效。該組合物也應克服與紅霉素/過氧化苯甲酰組合物的配制和穩(wěn)定性有關的問題。也就是說，這種改進的組合物應該容易配制，配制后呈良好的一致性，并且充分的穩(wěn)定，在不冷藏情況下有足夠長的貯存期。本發(fā)明的目的，就是要提供這種治療痤瘡的組合物及其配制方法。
如上所述，美國專利4，497，794揭示了復合使用紅霉素和過氧化苯甲酰治療痤瘡的組合物，其它揭示這種組合用于治療痤瘡及其它目的專利包括美國專利4，411，893和4，692，329及英國專利1，594，314。英國專利2，088，717描述了復合使用紅霉素和其它有機過氧化物治療痤瘡的組合物。美國專利3，535，422;4，056，611;4，318，907;4，923，900;4，387，107;和4，228，163揭示了含過氧化苯甲酰治療痤瘡的配方。美國專利4，607，101描述了其它治療痤瘡的過氧化物配方。美國專利3，969，516對用氯林可霉素和其它林可霉素抗菌素治療痤瘡作了描述。Hirschmann(1988)和Fulton，Jr.等(1974)分別在Arch.Dermatol.124∶1691-1700和110∶83-86中對局部使用抗菌素治療痤瘡作了描述。
本發(fā)明提供了新的治療痤瘡組合物。該組合物含有氯林可霉素-一種對丙酸桿菌屬痤瘡菌有效的抗菌素，和過氧化苯甲酰-一種具有廣譜抗菌活性的角質層分離劑和脫皮劑。這兩種試劑混制在藥用流體載體(通常是凝膠)中，局部用藥能有效地治療痤瘡。載體中過氧化苯甲酰的重量濃度為1%-20%，氯林可霉素為0.2%-4%。將組合物的pH值保持在7以下，可以大大地抑制過氧化苯甲酰使氯林可霉素氧化降解的傾向，并可使藥品在室溫下保持很長時間，一般為幾個月或更長。此外，經發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物即使長期在室溫下保存也基本保持無溴。這是出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因為氯林可霉素經過一段時間通常產生強烈的臭味。用于患者臉部的局部用藥藥品是不能有這種氣味的。
本發(fā)明的一個特點是通過混合過氧化苯甲酰的水凝膠懸浮液與氯林可霉素鹽或酯的水溶液來制備局部用藥組合物?；旌现?，分別將這兩種成份在選定的pH值下保存，以提高各自的穩(wěn)定性。各成份pH值的選擇要使混合后成藥的pH值小于7，以便提供其如上述的在室溫下正常使用期內的穩(wěn)定性。具體地講，氯林可霉素水溶液的pH值調節(jié)在3.5至7的范圍內，這樣可長期保持其溶液的穩(wěn)定性。過氧化苯甲酰水懸浮液的pH值在3.5至7.0之間，它一般與一種膠凝劑一起保存。該膠凝劑在貯存pH值下有較低的粘度。通過預先選擇這兩種成份的用量，可使組合物的pH值小于7，且混合物可在室溫下穩(wěn)定放置達幾個月之久。
通過混合兩種分別保存的成份來制備局部用藥組合物有許多優(yōu)點。局部用藥組合物本身在室溫下可穩(wěn)定保存幾個月，而其各個成份可穩(wěn)定保存更長的時間，一般至少兩年或更長。因此，可將各成份預先包裝，批發(fā)之后其上架期限是可接受的。用藥之前可容易地配制本發(fā)明的各個成份，過氧化苯甲酰呈穩(wěn)定的懸浮液。氯林可霉素呈穩(wěn)定的溶液。無需溶解任何干組分，只是簡單的混合就可將它們組合在一起。也無需加入任何取自藥劑師庫存溶液的任何成份，如酒精，由此降低了藥品的變易性。另外，通過適當選擇膠凝劑，可使過氧化苯甲酰懸浮液(在懸浮液的pH值下)初始時的粘度較低，而成品(在藥品的pH值下)粘度較高，以提供所需的膠凝連貫性。因此，藥劑師可以容易地混合各成份，向患者提供外觀連貫性好的實體膠體。
本發(fā)明還提供由各成份配制局部用藥組合物的藥盒。該藥盒裝有盛過氧化苯甲酰懸浮液的第一容器和盛氯林可霉素鹽或酯水溶液的第二容器。該藥盒還裝有復合該懸浮液和水溶液制備局部用藥組合物的說明。該藥盒可選擇配有一次性混合調藥刀，以方便發(fā)藥的藥劑師。
本發(fā)明進一步包括通過施藥于患者感染的皮膚部位來治療痤瘡的方法。
附圖的簡要說明如下

圖1說明基于本發(fā)明的藥盒。
圖2說明基于本發(fā)明的試驗配方在成份混合后，于40℃下加速老化一個月后氯林可霉素的損失。
按照本發(fā)明，治療痤瘡的局部用藥組合物含有存在于流體載體中的氯林可霉素和過氧化苯甲酰，該組合物具有較好的穩(wěn)定性，有效性和外觀可接受性。氯林可霉素成份是藥品級鹽或酯，通常是氯林可霉素磷酸酯。氯林可霉素磷酸酯優(yōu)于氯林可霉素鹽酸鹽，這是因為它與膠凝劑較好的配合性以及其較長的局部用藥歷史。美國專利3，969，516描述了氯林可霉素和等量的林可霉素化合物的制備，該描述在此參照并入本文。藥品級氯林可霉素磷酸酯可從廠商得到，如Genzyme Corporation(One Kendall Square，Cambridge，Massachusetts 02139)。
過氧化苯甲酰成份是藥品級的。它可以呈細粉的漿液，平均粒度為35μm或小些，或呈水狀的粒料，其粒度會在本發(fā)明的加工中相應降低。有關醫(yī)學和專利文獻充分描述了合適的過氧化苯甲酰成份的制備。例如美國專利3，535，422;4，056，611;4，387，107;和4，923，900;它們的公開內容在此參照并入本文。合適的過氧化苯甲酰原料可從廠商得到，如Norac Company(Azusa，California)。
氯林可霉素和過氧化苯甲酸成份可在合適的流體載體，一般是水載體中復合，最好再加入含水膠凝劑，如中性，陰性和陽性聚合物以及它們的混合物。聚合物的例子包括羧乙烯基聚合物，最好是羧基聚亞甲基(CAS注冊號9007-209)，該聚合物的商品名為Carbopol
，可從B.F.Goodrich Chemical Company(Cleveland，Ohio 44138)購得，最好的膠凝劑是Carbopol
。其它合適的膠凝劑包括纖維素聚合物，如阿拉伯樹膠，黃蓍膠，刺槐豆膠，瓜耳膠，葉黃膠(xanthan gum)，纖維素膠，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，和羥丙基甲基纖維素。
如下面更詳細討論的那樣，膠凝劑一般先與過氧化苯甲酰的水懸浮液混合，形成局部用藥組合物的兩組份藥盒中的第一組份。理想的膠凝劑是在第一組份的pH值下粘度較低，而在兩組份混合物得到的成品中粘度增加。
也可以在該局部用藥組合物中選擇加入濕潤劑，如丙二醇;溶劑，如乙醇;抗微生物防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。該局部用藥組合物也可含有機或無機堿，如氫氧化鉀，它用來調節(jié)初組份和成品的pH值，下面還會詳細解釋。
表1列出本發(fā)明局部用藥組合物的配方實例;表2列出的是優(yōu)選配方。
表1成份重量百分數(shù)1寬范圍 優(yōu)選范圍氯林可霉素 0.2%-4% 1%-2%過氧化苯甲酰 1%-20% 2.5%-10%膠凝劑 0.1%-5% 0.5%-2%濕潤劑 0%-30% 5%-15%抗微生物防腐劑 0%-2% 0.1%-0.5%溶劑 0%-50% 0%-20%緩沖劑,酸或堿 pH4-<pH7 pH4.5-pH5.51、基于在凈化水或其它合適的流體載體中的總重。
表2成份重量百分數(shù)1氯林可霉素 1.0過氧化苯甲酰 5.0羧乙烯基聚合物 1.25丙二醇 10.0對羥基苯甲酸甲酯 0.2對羥基苯甲酸丙酯 0.05pH 5.01、基于在凈化水中的總重該兩組份藥盒含有氯林可霉素的水溶液，其重量濃度為2%-15%，優(yōu)選為8%-12%。重要的是將pH值保持在3.5-7之間，優(yōu)選在6-6.5之間，以便防止氯林可霉素特別在當溶液存放在低溫下時從溶液中沉淀出來。氯林可霉素磷酸酯水溶液的pH值一般約為3.5，加入藥用緩沖劑或堿，如氫氧化鉀，可在要求范圍內增加氯林可霉素組份的pH值。
該兩組份藥盒中的過氧化苯甲酰組份含有過氧化苯甲酰的水懸浮液(穩(wěn)定分散液)，其重量濃度為1%-20%，優(yōu)選為5%-10%。如果局部用藥組合物中含有膠凝劑，過氧化苯甲酰組份中也可含有膠凝劑，通過適當?shù)剡x擇膠凝劑的性能和過氧化苯甲酰組份的pH值，可使過氧化苯甲酰組份本身也可保持較低的粘度，而成品組合物(其pH值不同)具有相對較高的粘度。因此可容易地混合兩種組份來制備局部用藥組合物(即低粘度的過氧化苯甲酰組份使與氯林可霉素組份的混合更容易)，而成品組合物還具有所需的高粘度和膠體連貫性。
優(yōu)選的過氧化苯甲酰組份的粘度要低于約9×104cp，一般為5×104cp至9×104cp，較優(yōu)選的為6.5×104至8.5×104cp。成品局部用藥組合物的粘度為7×104至12×104cp，較優(yōu)選的為8×104cp至10×104cp。采用上述的聚合膠凝劑可達到這些粘度要求。過氧化苯甲酰組份的pH值為3.5至7.0，優(yōu)選為4.0至5.0。加入藥用緩沖劑或堿，如氫氧化鉀，可以調節(jié)pH值。當過氧化苯甲酰組份與氯林可霉素混合時，得到的混合物具有升高的pH值，由此導致粘度在上述范圍內升高。
使用優(yōu)選的Carbopol
膠凝劑時粘度隨pH值的變化見表3表3pH值對0.5%(重量)Carbopol
940溶液粘度的影響pH值 CP值4.0 23,5004.5 38,5005.0 48,5006.0 56,8006.5 57,8007.0 57,900
由此可以看出，產品的粘度可以通過增大最終(復合)產品pH值來獲得，而所謂pH值的增大是相對于含膠凝劑的過氧化苯甲酰組份的初始pH值而言的。
添加成份，如抗微生物劑，溶劑，濕潤劑等，可以加入到氯林可霉素組份或過氧化苯甲酰組份之中，也可以同時加入到這兩種組份中。該添加成份放在分開的藥盒組份中，其濃度能夠導致如上表1所示的局部用藥組合物的所需最終濃度。
氯林可霉素組份和過氧化苯甲酰組份存放在獨立的密封容器中，如瓶、罐、小藥瓶、安瓿瓶、管、藥囊等。這兩個容器一般包裝在一個藥盒內，并附有如何混合成藥的說明，也可選擇裝入一個混合調藥刀。由此制成的藥盒經批發(fā)后被存放在需要使用的不同地方，一般是藥店，醫(yī)院，醫(yī)生辦公室等。只要這兩種組分按上述方法配制，本發(fā)明藥盒就會有長的上架期，一般至少一年，通常至少二年或更長。
如果按藥盒10(圖1)的包裝，過氧化苯甲?？扇菀椎匾缘驼扯饶z形式貯存在適合混合的罐或其它容器內。藥盒說明(未示出)要求將氯林可霉素組份的容器(小瓶14)中的料混入到過氧化苯甲酰容器12中，使它們均勻混合。藥盒10可選擇裝入一個一次性調藥刀(16)，供混合用。這樣藥劑師或使用者則無需使用外來材料就能制備成品組合物。
在每個容器中過氧化苯甲酰組份和氯林可霉素組份的量應滿足局部用藥組合物所需的最終體積，以及提供活性成份所需的最終濃度。氯林可霉素溶液與過氧化苯甲酰懸浮液的比例優(yōu)選為1或2比9?？梢允褂酶弑壤攘挚擅顾厝芤?，例如，按1比1的組份比例。但這種比例不優(yōu)選，因為需要增加混合時間才能獲得混合物的均勻性。例如，按1比1的比例所需的混合時間是優(yōu)選的1或2比9的比例的2倍或更長。保持優(yōu)選比例的能力至少部分原因在于較高濃度氯林可霉素是在優(yōu)選的pH值6至6.5時穩(wěn)定地摻入到氯林可霉素組份中的。
一個藥盒的局部用藥組合物總重為5克至120克，一般為15至45克。如果將氯林可霉素組份加入到過氧化苯甲酰組份中，過氧化苯甲酰的重量則較大，一般為2.5至100克，通常為12至40克。氯林可霉素組份的重量為0.5至60克，一般為1.5至7克。當然，準確的重量，體積，成份濃度，pH值等參數(shù)所有都是互相制約的，但最終必須滿足上述成品的所需特征。決定各成份的具體配方是本領域中所熟知的。
按本發(fā)明完全混合的局部用藥組合物可在室溫下貯存，并保持穩(wěn)定達很長一段時間，一般至少一個月，經常兩個月或更長，通常三個月或更長。穩(wěn)定是指沒有大的有效性損失或沒有不可接受的氯林可霉素含量的損失。
治療痤瘡時，將本發(fā)明的局部用藥組合物薄薄地涂敷在受感染的皮膚部分，通常一次涂敷0.1～1克，至少每天涂敷，一般一天涂兩次，有時每日三次或更多。
下面的實施例僅做說明用，而不限制本發(fā)明。
實施例實施例1-4氯林可霉素(Genzyme Corp生產)的水溶液的按如下制備成份 重量百分數(shù)實施例1 實施例2 實施例3 實施例4氯林可霉素磷酸酯 10.58 2.38 14.28 0氯林可霉素鹽酸鹽 0 0 0 7.50對羥基苯甲酸甲酯 0.10 0.10 0 0.10對羥基苯甲酸丙酯 0.02 0.02 0 0.02亞胺脲(Imidurea) 0 0 0.3 0氫氧化鉀,10%水溶液(QS) pH6.2 pH4.5 pH6.5 pH6.9凈化水(QS ad) 100.00 100.00 100.00 100.00先將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯或亞胺脲溶解在相當于75%總批量重的水中。然后加入氯林可霉素組份并混合之，待氯林可霉素大部分溶解后，在攪拌下逐漸加入氫氯化鉀溶液直至達到所需的pH值。最后加水補足該配方至100%。
實施例5-8過氧化苯甲酰水懸浮液按如下制備成份 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8含水過氧化苯甲酰,USP(70%) 8.67 17.34 5.00 8.67亞胺脲(Imidurea) 0 0 0.3 0對羥基苯甲酸甲酯 0.23 0.18 0 0.20對羥基苯甲酸丙酯 0.06 0.06 0 0.05丙二醇 11.56 7.50 0 15.00羧乙烯基聚合物 1.45 2.0 1.0 1.45氫氧化鉀,10%水溶液(QS) pH4.5 pH4.3 pH4.7 0托爾胺(Trolamine),NF(QS) 0 0 0 6.5凈化水(QS ad) 100.00 100.00 100.00 100.00先將亞胺脲、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、和/或丙二醇溶于相當于約65%總批量的水中。然后在強烈攪拌下慢慢加入羧乙烯基聚合物。攪拌下向羧乙烯基聚合物分散體中逐漸加入氫氧化鉀溶液或托爾胺，以達到所需的pH值。過氧化苯甲酰與部分羧乙烯聚合物分散體成糊，數(shù)次通過均化器直至平均粒徑小于25微米。最后將過氧化苯甲酰分散體和余量水加入到懸浮體中，混合至均勻。
實施例9由預先微?；倪^氧化苯甲酰按如下制備另一種過氧化苯甲酰水溶液成份 重量百分數(shù)含水過氧化苯甲酰，40%，微?；? 15.17丙二醇 11.5對羥基苯甲酸甲酯 0.20對羥基苯甲酸丙酯 0.05羧乙烯基聚合物 1.45氫氧化鉀，10%水溶液(QS) pH4.5凈化水(QS ad) 100.00將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及丙二醇溶解在相當于60%總批量的水中。然后在強烈混合下緩慢加入羧乙烯基聚合物?；旌蠒r，向該聚合物分散體中逐漸加入氫氧化鉀溶液，以達到所需的pH值。令過氧化苯甲酰與余量水強烈混合。最后將過氧化苯甲酰漿液加入到聚合物分散體中，混合至均勻。
實施例10制備藥盒。它含有(a)4克由實施例1的制得的氯林可霉素水溶液，裝在4毫升帶螺旋蓋的琥珀玻璃小瓶中，(b)26克實施例5制得的過氧化苯甲酰水懸浮液，裝在1盎司廣口塑料罐中，和(c)一個一次性使用的混合調藥刀。
藥盒中各組份按如下混合1、向裝有過氧化苯甲酰懸浮液的罐中加入氯林可霉素溶液小瓶中的所有物料;
2、用一次性塑料調藥刀混合組合的物料直至膠體變得均勻(約1分鐘)。制備出悅目的白色膠體，約含5.26%過氧化苯甲酰，約1.2%氯林可霉素(1.4%，按磷酸酯計)。
實施例11制備藥盒。它含有(a)12克由實施例1制得的氯林可霉素水溶液，裝在15毫升帶螺蓋的琥珀玻璃小瓶中，(b)78克由實施例6制得的過氧化苯甲酰水懸浮液，裝在4盎司廣口塑料罐中，和(c)一個一次性混合調藥刀。
各組份按如下混合1、向含過氧化苯甲酰懸浮液的罐中加入氯林可霉素水溶液小瓶中的全部物料;
2、用一次性塑料調藥刀混合物料直至膠體變均勻(約1分鐘)。
得到悅目的白色膠體，約含10.5%過氧化苯甲酰，1.2%氯林可霉素(1.4%，按磷酸酯計)。
實施例12制備藥盒。它含有(a)7.5克由實施例2制得的氯林可霉素水溶液，裝在8毫升帶螺蓋的琥珀玻璃小瓶中，(b)7.5克由實施例6制得的過氧化苯甲酰水懸浮液，裝在半盎司廣口塑料罐中，和(c)一個一次性混合調藥刀。
各組份按如下混合1、向含過氧化苯甲酰水懸浮液的罐中加入氯林可霉素溶液小瓶中的全部物料;
2、用調藥刀混合物料直至膠體變均勻(約1分鐘)。
得到悅目的白色膠體，約含6.07%過氧化苯甲酰，1.0%氯林可霉素(1.18%，按磷酸酯計)。
實施例13制備藥盒。它含有(a)8克由實施例1制得的氯林可霉素水溶液，裝在8毫升帶螺蓋的琥珀玻璃瓶中，(b)22克由實施例7制得的過氧化苯甲酰水懸浮液，裝在1盎司廣口塑料罐中，和(c)一個一次性混合調藥刀。
各成份按如下混合1、向含過氧化苯甲酰懸浮液的罐中加入氯林可霉素溶液瓶中的全部物料;
2、用一次性調藥刀混合物料直至膠體變得均勻(約1分鐘)。
得到悅目的白色膠體，約含2.56%過氧化苯甲酰，2.3%氯林可霉素(2.8%，按磷酸酯計)。
實施例14在不同pH值下對氯林可霉素磷酸酯水溶液的化學和物理穩(wěn)定性進行了測定。表4總結了氯林可霉素在40℃下貯存時，在不同pH值下，其效能隨時間的變化。表5總結了在室溫下貯存時，在不同pH值下，具物理穩(wěn)定性隨時間的變化。
表4樣品號 pH值 初值 1個月 2個月 3個月1 4.95 9.75 9.91 - 9.192 5.93 11.29 11.40 11.12 -3 6.01 8.54 - - 7.834 6.26 8.81 - - 7.88表5樣品號 pH值 初值 1個月 2個月 3個月1 4.95 清溶液 大量沉淀 大量沉淀 大量沉淀2 5.69 清溶液 沉淀 沉淀 沉淀3 5.93 清溶液 清晰 清晰 清晰4 6.01 清溶液 清晰 清晰 清晰5 6.20 清溶液 清晰 清晰 清晰6 6.29 清溶液 清晰 清晰 清晰實施例15研究過氧化苯甲酰懸浮液在40℃及不同pH值下的化學和物理穩(wěn)定性。表6列出了過氧化苯甲酰的物理穩(wěn)定性和測定結果。
表6pH值 試驗 初值 1個月 2個月 3個月6.23 過氧化苯甲酰測定(%) 6.36 -- 6.42 6.06物理穩(wěn)定性 均質白膠 無變化 無變化 無變化5.80 過氧化苯甲酰測定(%) 8.19 8.19 8.39 8.16物理穩(wěn)定性 均質白膠 無變化 無變化 無變化4.31 過氧化苯甲酰測定(%) 6.04 6.22 6.02 5.89物理穩(wěn)定性 均質白膠 無變化 無變化 無變化4.22 過氧化苯甲酰測定(%) 5.91 5.96 - -物理穩(wěn)定性 均質白膠 無變化 無變化 無變化實施例16在加速老化器中研究當藥劑師發(fā)藥，混合藥盒組份時，含氯林可霉素和過氧化苯甲酰的組合物的化學穩(wěn)定性。
表7和圖2顯示在過氧化苯甲酰存在下，pH值對氯林可霉素穩(wěn)定性的影響。
表7一個月的損失樣品 pH值 在40℃下老化1 6.96 43.42 6.55 35.33 5.99 25.54 5.71 30.0%5 5.66 33.3%6 5.57 27.9%7 5.54 24.0%8 5.49 24.7%9 5.32 21.6%10 5.08 22.3%11 4.97 20.7%12 4.85 20.5%13 4.47 14.914 4.25 17.315 4.03 15.9實施例17如表8所示，發(fā)現(xiàn)由實施例10制得的混合膠中氯林可霉素和過氧化苯甲酰在室溫下有幾個月的上架期。
表8初值 1個月 2個月 3個月氯林可霉素 1.20% - 1.08% 1.01%過氧化苯甲酰 5.87% - 5.83% 5.97%物理外觀 氣味好, 無變化 無變化 無變化均質白膠實施例18用實施例10制得的局部用藥膠治療五位感染中等普通痤瘡的患者達6周。每位患者每天在臉上涂膠兩次。在進行基本預先治療評價后，皮膚病專家評價每位患者患處在2，4和6周的結果。
如表9所示，每位患者在治療期間痤瘡病變數(shù)顯著減少。
表9年齡(年) 20 16 17 18 22性別 女 女 男 女 女治療前的炎癥病變數(shù) 29 14 14 12 14治療后 6 8 7 7 0治療前的非炎癥病變數(shù) 26 126 28 41 8治療后 12 102 14 36 3皮膚病專家評價 E G VG G EE:優(yōu)秀 VG:很好 G:好皮膚病專家的結論是局部用藥膠能非常有效地減少炎癥和非炎癥痤瘡病變數(shù)。其進一步結論是將本發(fā)明的局部用藥膠制成化妝品(與已往制備的給病人使用的痤瘡藥相比)，很可能使大批患者接受一天兩次的用藥要求，因此顯著提高藥品的效力。五位患者中每一位都認為本發(fā)明的局部用藥膠制成的化妝品“優(yōu)秀”或“好”，并且比他們以前進行局部痤瘡治療時用的藥好。
實施例19將實施例10制得的材料與市售的Benzamycin
(相當于美國專利4，497，794的商品)進行比較。藥品各按說明混合，并評價其藥品外觀和物理性質。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物的藥物性能，優(yōu)于Benzamycin
，如表10所示。
表10質量 實施例10的局部用藥膠 Benzamycim,批號89449外觀 軟的閃亮白膠 暗色,橡膠狀白膠均質性 均勻 粒狀/脫水收縮實施例20試驗測定發(fā)藥藥劑師混合按實施例10制得的藥盒所需的時間。作為比較，同一藥劑師按廠商說明混合Benzamycin
。本發(fā)明使藥劑師節(jié)省大量時間。結果見表11。
表11按實施例10制 Benzamycin成的藥盒 批號89449制備液體組份的時間 0秒 1分15秒充分混合組份的時間(視覺終點) 32秒 1分20秒藥劑師配制的總時間 32秒 2分35秒實施例2113位自愿者參加一個單盲配對比較試驗，比較按實施例10制得的局部用藥膠和Benzamycin
。按常規(guī)方法在一邊臉上涂按實施例10制得的膠，以同樣方式在另一邊臉上涂Benzamycin
。采用向患者提問的方法評價結果。表12中每一性能都高度說明本發(fā)明局部用藥膠的優(yōu)越。這說明本發(fā)明膠對Benzamycin
有顯著的改進。自愿者的評論也進一步說明了本發(fā)明的優(yōu)點和改進。見表13。
表12較好的組合物(研究對象的數(shù)目)化妝性 實施例10的 Benzamycin, 不優(yōu)選局部用藥膠 批號89449分散性 13 0 0用藥時的感覺和特征 13 0 0擦入性能 13 0 0氣味 8 4 1用藥后皮膚感覺 10 1 2總優(yōu)選性 13 0 0表13化妝性能的描述性評價典型自愿者的評價Benzamycin, 涼,塊狀,不易分散,粘,易成球,批號89449 留下殘跡,干燥慢實施例10 使用感覺好,易分散,擦入快,干燥快,全部被皮膚吸收。
本發(fā)明用例子和說明進行了詳細的描述，目地是為了清楚地理解本發(fā)明。但是在所附權利要求的范圍之內，顯然可以實現(xiàn)某些變化和改良。
權利要求
1.一種局部治療組合物，它包括一種pH值小于7的藥用流體載體；存在于該流體載體中的過氧化苯甲酰，重量濃度為1%-20%；存在于該流體載體中的氯林可霉素鹽或酯，重量濃度為0.2%-4%。
2.根據權利要求1的局部治療組合物，它還含有能在pH值小于7時提高粘度的膠凝劑。
3.根據權利要求2的局部治療組合物，其中的膠凝劑是羧化聚合物。
4.根據權利要求3的局部治療組合物，其中的膠凝劑是聚羧基亞甲基，它存在于藥用流體載體中，重量濃度為0.1%-5%，該組合物的pH值為4.5-5.5，粘度為7×104cp-12×104cp。
5.一種制備局部治療組合物的藥盒，它包括第一容器，它盛有在水膠凝劑中的過氧化苯甲酰懸浮液，其pH值約為3.5-7.0;第二容器，它盛有氯林可霉素鹽或酯的水溶液，其pH值為3.5-7;說明書，說明將過氧化苯甲酰懸浮液與氯林可霉素溶液混合，得到pH值小于7，粘度提高的穩(wěn)定產品。
6.根據權利要求5的藥盒，其中的膠凝劑是羧化聚合物。
7.根據權利要求6的藥盒，其中的羧化聚合物是羧乙烯基聚合物，懸浮液的pH值約為4.0-5.0。
8.根據權利要求5的藥盒，其中第一容器中過氧化苯甲酰懸浮液的量和第二容器中氯林可霉素鹽或酯溶液的量的選擇使各容器的全部含量混合時pH值為4.5-5.5，并且粘度增加。
9.一種制備局部治療組合物的藥盒，它含有第一容器，它盛有1%至20%(重量)過氧化苯甲酰膠凝水懸浮液，該膠體的pH值為3.5-7.0，在此pH值下粘度小于9×104cp;第二容器，它裝有2%至15%(重量)氯林可霉素鹽或酯的水溶液，pH值約為3.5至7;說明書，說明將過氧化苯甲酰膠化懸浮液與氯林可霉素溶液按選擇比例(重量)混合，得到pH值小于7，粘度提高的穩(wěn)定產品。
10.根據權利要求9的藥盒，其中第一容器內的膠化水懸浮液含有羧化膠凝劑，其用量足以使懸浮液在該pH值下的粘度為5×104cp至9×104cp。
11.根據權利要求10的藥盒，其中羧化膠凝劑是羧乙烯基聚合物，懸浮液的pH值約為4.0-5.0。
12.根據權利要求11的藥盒，其中氯林可霉素溶液的pH值為6.0-6.5，并且過氧化苯甲酰懸浮液和氯林可霉素溶液的相對用量使其組合的pH值為4.5-5.5。
13.根據權利要求12的藥盒，其中過氧化苯甲酰懸浮液量為2.5-100克，氯林可霉素溶液量0.5-60克。
14.一種制備局部治療組合物的方法，它包括組合(a)初始pH值為3.5-7.0的過氧化苯甲酰膠化水懸浮液和(b)pH值為3.5-7的氯林可霉素鹽或酯水溶液，其用量使組合后的pH值小于7，由此得到穩(wěn)定產品，且其粘度大于上述懸浮液或溶液中任一種。
15.根據權利要求14的方法，其中膠化水懸浮液含有1%至20%的過氧化苯甲酰，一種堿，其量足以調節(jié)pH值為4.0-5.0，和一種膠凝劑，它使在該pH值下的粘度為5×104至9×104cp。
16.根據權利要求15的方法，其中的膠凝劑是羧化聚合物。
17.根據權利要求16的方法，其中的羧化聚合物是羧乙烯基聚合物。
18.根據權利要求17的方法，其中氯林可霉素水溶液的pH值為6.0-6.5，它與所述的水懸浮液混合，其量使混合后的pH值為4.5-5.5，粘度為7×104cp-12×104cp。
19.根據權利要求18的方法，其中過氧化苯甲酰懸浮液量為2.5-100克，氯林可霉素溶液量為0.5-60克。
20.一種治療痤瘡的方法，它包括在感染的皮膚上使用有療效量的組合物，該組合物含有一種pH值小于7的藥用流體載體;在該流體載體中的過氧化苯甲酰，其重量濃度為1%-20%;在該流體載體中的氯林可霉素鹽或酯，其重量濃度為0.2%-4%。
全文摘要
適于治療痤瘡的局部用藥組合物包括氯林可霉素和過氧化苯甲酰。制備該組合物的藥盒含有裝在第一容器中的氯林可霉素溶液和裝在第二容器中的過氧化苯甲酰膠體懸浮液。每一組分在能提高穩(wěn)定性的pH值下貯存。兩組分混合后得到的最終組合物具有提高穩(wěn)定性的pH值且該組合物的粘度增加。
文檔編號A61K31/12GK1077887SQ9310163
公開日1993年11月3日 申請日期1993年2月18日 優(yōu)先權日1992年2月18日
發(fā)明者勞埃德·J·巴魯?shù)? 戈登·J·道, 黛布拉·A·道, 羅伯特·萊思羅普 申請人:勞埃德·J·巴魯?shù)? 戈登·J·道