專利名稱：用于藥物持續(xù)釋放的組合物和工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于藥物持續(xù)釋放的組合物和工藝。用于藥物緩釋的持續(xù)釋放組合物或組合件已使用多年。這樣的組合物或組合件提高了很多藥物的效果。已開發(fā)了各種不同的組合物，每一種都取得不同程序的成功。
例如，已知至少從1862年起就使用稱為丸模的含藥物小丸。參閱諸如U.S.36，816。丸模是由糖和淀粉制作的小丸。隨后，這些含藥物小丸就被涂上一種可消化或可分散的緩釋涂料。往往會把各種具有不同釋放特征的涂料用于數(shù)組小丸上，然后把這些小丸合并，裝入一個膠囊中。如在列為本文參考文獻的U.S.3，119，742中所承認的，這種步驟的顯著缺點是局限于相當小劑量的藥物。
也列為本文參考文獻的U.S.4，871，549公開了一種制備持續(xù)釋放組合物的方法。摻入溶脹劑的小丸涂布一層外膜。這種溶脹劑吸收流體，外膜破裂，使藥物從每個小丸中迅速釋出。
目前需要能以持續(xù)方式給藥的新的和改進的方法和組合物。尤其對于諸如生長激素這類當用數(shù)天或數(shù)周時間給藥時最為有效的蛋白質(zhì)，更是需要這樣的工藝和組合物。
本發(fā)明涉及用于包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的藥物持續(xù)釋放的組合物和工藝。本發(fā)明的較好組合物包括已涂布了一種藥物、較好是一種蛋白質(zhì)如生長激素、最好是豬生長激素的丸模。這層蛋白質(zhì)外衣包圍著該丸模。在一個具體實施方案中，第一涂層典型地是一種水溶性藥劑包圍著該蛋白質(zhì)外衣。第二涂層典型地是蠟包圍著整個組合件。
在另一個具體實施方案中，含有藥物的片劑涂布了第一涂層。第二涂層包圍著第一涂層。
本發(fā)明也公開了一種工藝，用于制備能提供藥物包括蛋白質(zhì)如生長激素的持續(xù)釋放的組合物。在本工藝中。藥物被涂在丸模上。這些涂了藥物的丸模用一種水溶性藥劑如甘氨酸的溶液涂布，以提供一種有第一涂層的丸模。然后，這種有第一涂層的丸模再涂布一種水不溶物質(zhì)如蠟的第二涂層，以提供能持續(xù)釋放該藥物的丸模。任選地，這些丸模可組裝成諸如膠囊。


圖1代表一種持續(xù)釋放組合物的示意圖，旨在說明該組合物各要素的層次結構。這不代表這些具體說明本發(fā)明的層次中任何一層的相對尺寸。
圖2代表一種持續(xù)釋放組合物另一具體實施方案的示意圖，旨在說明一種含有藥物的片劑上各要素的層次結構。它不代表這些具體說明本發(fā)明的層次中任何一層的相對尺寸。
本發(fā)明提供一種用于藥物持續(xù)釋放的組合物。本發(fā)明適用于任何一種需要持續(xù)釋放的藥物類型。本發(fā)明所使用的“藥物”這一術語，系指用于人體或其它動物疾病的診斷、治療、緩解、處理或預防的化合物。參閱Lachman等人，Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工業(yè)藥學理論與實踐)，第三版(1986)，該書列為本文參考文獻，例如，像滅吐靈或酒石酸metoprolol鹽這樣的藥物可以用本發(fā)明的方法給藥。然而，蛋白質(zhì)是用于本發(fā)明的較好的一種藥物。生長激素是一種尤其好的蛋白質(zhì)類型。豬生長激素是一種尤其最好的生長激素。
本文所使用的生長激素系指一種多肽，不管是天然的、合成的還是重組體，其化學結構和熟悉本門技術的人員所知道的促生長活性典型地與動物垂體腺中所產(chǎn)生的生長激素有關?！吧L激素”包括那些由垂體產(chǎn)生的或者由遺傳工程微生物表達的天然生長激素。雖然所有物種產(chǎn)生的生長激素都包括在內(nèi)，但豬生長激素(pST)是一較好的實施方案。pST的較好形式△7-pST是具體打算用于本發(fā)明的，其氨基酸序列對應于豬生長激素全長的氨基酸序列減去成熟多肽的頭七個氨基酸?！?-pST公開于歐洲專利申請No.83305717.7，該文列為本文參考文獻。
在本發(fā)明的以下敘述中，除非另有說明，否則生長激素將被用作那些可用于本發(fā)明組合物和工藝的物質(zhì)類型的代表實例。要理解的是，不要認為生長激素的這種使用將本發(fā)明局限于任何具體類型或種類的活性組分。
一般地說，組合物包括已涂布了生長激素的丸模。丸模及其使用，對于熟悉本門技術的人來說都是已知的。典型地說，且如在本發(fā)明的較好實施方案中所使用的，丸?？梢杂萌魏我环N對于熟悉本門技術的人已知的適用方法從蔗糖和淀粉的混合物，例如約1-90%蔗糖和約10-99%淀粉、較好約70%蔗糖和30%淀粉制作。為了本發(fā)明之目的，這類丸模的尺寸范圍較好在約1和2000微米之間。最好的是使用約700和1700微米之間的丸模。
可在這些丸模上涂布任何預期數(shù)量的生長激素。典型地說，這種數(shù)量將是藥學有效量。本文中所使用的“藥學有效量”系指能在動物體內(nèi)有效地引起預期反應的藥物數(shù)量。一種藥物的藥學有效量要么是已知的，要么是那些熟悉本門技術的人無需過多的實驗就能容易測定的。例如，并非旨在以任何方式限制本發(fā)明且僅作為一種說明，豬生長激素的藥學有效量是每千克丸模約24克至約120克豬生長激素?？蓪㈩A期數(shù)量的生長激素溶于或懸浮于水中?？梢园ㄓ行Я康乃Ｍx形劑，如穩(wěn)定劑或增溶劑。典型的穩(wěn)定劑可以是蔗糖，而典型的增溶劑可以是EDT A(乙二胺四乙酸)。這種生長激素溶液或懸浮液可以用流化床涂布機或其它適用方法涂布到丸模上。這樣的方法對于熟悉本門技術的人是已知的。生長激素溶液或懸浮液的涂布連續(xù)進行，直至丸模涂布了預期數(shù)量的生長激素。床溫可以變化，但范圍一般在約37℃至45℃。作為這一步驟的結果，形成一種涂生長激素的丸模。
這種涂生長激素的丸模再涂以第一涂層。本文中所使用的“第一涂層”系指直接毗鄰和外接于該生長激素層或如以下所討論的外接于該片劑的材料涂層。本文中所使用的“第一涂層”的定義包括一種水溶性藥劑如甘氨酸，它既可單獨使用，也可與另一種水溶性藥劑組合使用，較好存在于水溶液中。甘氨酸是為此目的的一種較好材料?？梢允褂玫钠渌窍拗菩圆牧习ū彼帷⒕彼岷途剖?。其它水溶性藥劑也可以使用。為了說明性目的，在本公開文書全文中，將使用甘氨酸作為這種材料的代表。
可以用流化床涂布機把甘氨酸水溶液涂布到涂布過的丸模上。流化床涂布機的使用是具有本門技術普通技藝的人員所知道的。溶液中甘氨酸的數(shù)量可以變化，但典型范圍是約2%至飽和濃度即約25%，較好是約5%至約20%，最好是約15%(重量)。任選地，甘氨酸溶液可含有一種粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮，以產(chǎn)生一個更均勻的硬涂層。可以涂布任何預期數(shù)量的甘氨酸。典型地說，涂布量為約5%至約20%(重量)。最好的是，把甘氨酸噴灑到丸模上，直至它占丸模重量的約10%。百分率按如下確定([第一涂層材料重量]×100)/([第一涂層材料重量]+[涂了生長激素的丸模重量])這一步驟導致形成一種涂了甘氨酸的生長激素丸模。
這種涂了甘氨酸的涂生長激素丸模理想地再涂布一個第二涂層。本文中所使用的“第二涂層”系指毗鄰外接于第一涂層的那一層，它涂布了整個組合件。典型地說，第二涂層包含一種水不溶材料，從而提供該藥物的緩釋。這類材料對于熟悉本門技術的人是已知的，它包括蠟和聚合物涂料，例如乙基纖維素或丙烯酸類聚合物。對于植入物用途來說，蠟混合物是特別好的。本文中所使用的“蠟混合物”應包括至少一種類型的蠟?？梢赃x擇任何理想比例的蠟。例如，一個這樣的理想比例是約80%STEARINE
(部分加氫的棉子油)比約20%蜂蠟。一種特別好的混合物是約70%STEARINE
和約30%蜂蠟。任選地，可以添加一定量的非離子型表面活性劑。適用的表面活性劑對于熟悉本門技術的人是已知的，并包括乙氧基化的一甘油酯和二甘油酯，如MAZOL
80MGK等。其數(shù)量范圍可為第二涂層重量的約0.01%至約20%，較好是約0.02%至約2%。第二涂層的其它適用的任選添加劑包括聚丙二醇或聚乙二醇等。把包括任何所希望的添加劑的蠟混合物熔融，并用流化床涂布機將其涂布到有涂層的丸模上。第二涂層的百分率范圍可為丸模和上述所有涂層的總重量的約2%至50%，較好為約5%至30%，第二涂層的厚度和組成可根據(jù)需要改變，以獲得特定的釋放分布。
意外的是，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)，在藥物涂層或片劑和第二涂層之間插入第一涂層導致長時間延緩第二涂層破裂和隨后的藥物釋放。這種延緩是完全令人驚訝的，因為先有技術認為，使用甘氨酸或另一種滲透劑會導致與水接觸時溶脹，從而引起第二涂層過早破裂，同時發(fā)生藥物過早釋放。
本發(fā)明的一個實施方案在圖1中加以說明。丸模1用藥物2涂布。這個藥物涂層之上涂布了第一涂層3。整個組合件再涂上第二涂層4。典型地說，藥物涂層2是毗鄰、滲透并粘接到丸模1的。第一涂層3包圍并粘接到藥物涂層2上。第二涂層4包圍并粘接到第一涂層3上。
在如圖2所示的另一個實施方案中，含有藥物的片劑5涂上了第一涂層3和第二涂層4。該片劑可用技術上已知的步驟制作。例如，如以下實例7中所說明的，藥物可以與一種或多種習用載體、填料和/或賦形劑混合，然后造粒并壓成片劑。此外，這種片劑也可以通過將丸模與藥物組合而形成?？梢允褂猛坑兴幬锏耐枘硇纬善瑒部梢詫⑽赐坎嫉耐枘７鬯?，并在壓片步驟期間與藥物組合。在這兩種情況下，都使用標準壓片步驟。片劑形成技術是眾所周知的，而且不是本發(fā)明的組成部分。在片劑形成之后，可以給它涂上第一涂層3，它包圍并粘接到整個片劑上。第二涂層4包圍并粘接到第一涂層上。
涂有第一涂層的丸模或片劑形成了在本文中定義為組合物的“芯”的部分。較好是，組合物的芯含有至少約40%水溶性材料。
已按本文中所述相繼涂布的丸?；蚱瑒┛梢允煜け鹃T技術的人已知的各種植入物類型、經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥形式單獨或組合使用。此外，具有不同數(shù)量的第一涂層和第二涂層的丸模可以組合成水溶性給藥膠囊。利用單一膠囊中具有不同數(shù)量涂層的丸模使得能選擇甚至更長的釋放期。適用的水溶性膠囊包括熟悉本門技術的人已知的明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素或其它膠囊。在一種實施方案中，可以使用這樣的丸模促進動物生長。典型地說，生長促進量的生長激素是借助于任何適用的給藥方式例如本文中所述的那些方式給動物用藥的，這種數(shù)量可容易地由熟悉本門技術的人確定。
本發(fā)明已做了一般性描述，為說明目的，提出下列非限制性實例。
實例實例1豬血清白蛋白(PSA)(200克，得自Miles實驗室，印第安納州艾克哈特)溶于1800毫升無菌水(得自Abbott實驗室)中。用Glatt GPCG-1流化床涂布機以8克/分的速度把這種溶液噴灑到963克丸模(粒度1400-1700微米)上。該涂布機裝配一個Wurster柱插入器，其分配高度為15毫米。入口空氣溫度設定于65℃。產(chǎn)品床溫度是大約38-43℃，霧化空氣壓力保持在約3巴。工藝效率約50%。所形成的有一層PSA的丸模，在以下實例中簡稱為“PSA丸?！?。PSA百分率負荷是通過用8毫升磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，pH7.4)萃取200毫克PSA丸模中的PSA，再用紫外/可見光譜法分析該溶液測定的。負荷實測值為11.2±0.16%(重量)。
實例2實例1中所制備的PSA丸模涂蠟。為節(jié)省PSA丸模用量，用染色的丸模作為填料丸模。將PSA丸模(100克)與1.4千克填料丸模混合，并置于涂布機中，使STEARINE
蠟(70重量份)、蜂蠟(30份)和0.1份MAZOL
80MGK(表面活性劑)的混合物熔融，并利用以上實例1中提到的機器構型噴灑到丸模上。工藝參數(shù)列于表1中。本實例代表一個對照系統(tǒng)。
工藝效率是93%，蠟涂層百分率實測值為24.8%±0.5%(重量)。
用紫外光譜法監(jiān)測PSA的離體釋放，在1小時后釋放約94%蛋白。
表1 涂蠟參數(shù)蠟溫 133℃霧化空氣溫度 105℃入口空氣溫度 42℃產(chǎn)品床溫度 42℃噴灑速度 7克/分霧化空氣壓力 1.5巴實例3按在實例1中那樣制備的PSA丸模(約100克)與1千克丸模(填料)一起在Glatt GPCG-1涂布機中流態(tài)化，并噴灑含有1%聚乙烯基吡咯烷酮的15%甘氨酸水溶液。噴灑速度是6克/分。入口空氣溫度是66℃，產(chǎn)品床溫度是49℃。甘氨酸百分率估計為約9.7%(重量)。工藝效率是65%。然后，如實例2中所述那樣用蠟涂布所得到的產(chǎn)品(“PSA-甘氨酸丸?！?，給出蠟涂層重量為28.2±0.7%。工藝效率是96%。所得到的產(chǎn)品稱為“PSA-甘氨酸-蠟丸?！薄SA-甘氨酸-蠟丸模的離體釋放分布測定如下5支各盛放5毫升pH7.4磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的培養(yǎng)管中，各放200毫克PSA-甘氨酸-蠟丸模。這些培養(yǎng)管在37℃的水浴中振蕩。定期潷析緩沖溶液供紫外分析用，并以新鮮PBS更換。用278毫微米(nm)吸光度測定蛋白質(zhì)濃度。釋放的蛋白質(zhì)累計量列于表2中。比較實例2和3的樣品釋放分布，顯而易見的是，在PSA-甘氨酸-蠟丸模的情況下蛋白質(zhì)釋放比PSA-蠟丸模更為延緩。
表2 PSA-甘氨酸-蠟丸模的釋放分布時間(小時) 累計釋放百分率1 38.4±4.22 69.7±5.84 79.4±7.08 90.5±6.6
19 98.0±5.533 99.2±6.3實例4含有按照歐洲專利申請0277043(列為本文參考文獻)中公開的方法制備的鋅配合rpST(Zn-rpST)(約24克)和聚乙烯基吡咯烷酮(4.7克)的水懸浮液(1727克)噴灑到如實例1中那樣的丸模(1千克;1400-1700微米)上。在成層工藝期間，入口空氣溫度保持在55℃，產(chǎn)品床溫度保持在40℃。噴灑速度是大約8-10克/分。運行結束時，得到1000克含有pST的丸模(“pST-丸?！?。工藝效率是87%。pST-丸模(950克)進一步用含有Zn-rpST(約96克)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(9.6克)的水懸浮液(5492克)成層。工藝效率是大約79%。要理解的是，這種進一步成層是任選的。
實例5100克按實例4制備的pST-丸模與丸模(900克;用作填料)在Glatt GPCG-1流化床涂布機中混合，并涂上蠟(STEARINE /蜂蠟/MAZOL 70/30/0.1份(重量))。用蠟量是230克，蠟涂層重量實測值為17.0±0.2%。按實例3中所述測定“pST-蠟丸?！敝衟ST的釋放。結果列于以下表3中。實例5代表一個對照系統(tǒng)。
實例650克按實例4制備的pST-丸模與950克丸模(填料)混合，用甘氨酸水溶液成層。甘氨酸水溶液是通過將300克甘氨酸和20.1克PVP溶于2千克去離子水中制備的。當成層完成時共回收1319克產(chǎn)品(“pST-甘氨酸丸?！?。分離pST-甘氨酸丸模與填料丸模。
pST-甘氨酸丸模涂蠟是通過使60克pST-甘氨酸丸模與1千克填料丸?；旌喜⒂孟瀲娡吭摶旌衔镞M行的。蠟組成是STEARINE
/蜂蠟/MAZOL
為70/30/0.1份(重量)，用蠟量是230克。丸模上的蠟涂層重量實測值為14.2±0.4。按實例3測定“pST-甘氨酸-蠟丸?！敝衟ST的釋放。結果列于表3中。當存在甘氨酸第一涂層時，pST的釋放較慢。
表3 實例5和6樣品的釋放數(shù)據(jù)時間(小時) 累計釋放百分率實例5 實例61 38.0±5.9 1.8±1.42 63.8±8.4 8.1±2.64.3 77.8±6.8 22.6±3.68 81.7±5.6 30.3±3.024 84.2±5.1 39.1±3.832 84.7±5.1 43.0±4.548 85.2±5.0 64.5±4.056 無數(shù)據(jù) 74.5±4.172 無數(shù)據(jù) 83.8±2.696 無數(shù)據(jù) 88.5±2.1
實例7Zn-rpST，精氨酸，蔗糖和羧甲基纖維素(CMC，鈉鹽)的混合物用水造粒、干燥，給出最終組成為20/37/37/6份(重量)(pST/精氨酸/蔗糖CMC)的粒料，然后，將這種粉末與硬脂酸鎂混合，并在一臺B-2 Stokes壓片機上壓縮。這種片劑的直徑為約2.3毫米，平均重量為約10毫克。
20克片劑與1千克丸模(直徑1.7-2.0毫米)在Glatt GPCG-1流化床涂布機中混合，并噴涂STEARINE R/蜂蠟/MAZOL R(80/20/1份(重量))的蠟組合物。這些丸模用來填充流化床涂布機的床體。蠟涂層重量實測值為約14%(重量)。
從這批大約20克的涂蠟片劑中隨機挑選出30片。這30片中每一片都放入一支裝有4毫升PBS的培養(yǎng)管中。這些培養(yǎng)管放入37℃的水浴中振蕩。通過定期考察這些涂蠟片劑(最初每1-2小時檢查一次，往后大約每4小時檢查一次)，監(jiān)測涂層的完整性。通過取破裂前的觀測時間和第一次注意到破裂時的時間的平均值，確定破裂時間。從這些數(shù)據(jù)，有可能計算這組涂蠟片劑破裂時間的25%、50%和75%的值。25%的值代表到25%片劑發(fā)生破裂的時間。這個實例代表一個對照系統(tǒng)。這些結果列于表4中。
實例8按實例7制備的片劑用于形成甘氨酸層。甘氨酸水溶液是通過把甘氨酸和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)溶于去離子水中制備的。20克片劑與1千克丸模(直徑1.7-2.0毫米)一起在一臺GlattGPCG-1涂布機中流態(tài)化。把甘氨酸溶液噴灑到片劑和丸模的混合物上，得到甘氨酸含量為大約8%(重量)。然后用STEARINE
/蜂蠟/MAZOL
(80/20/1份(重量))涂布有甘氨酸涂層的片劑和丸模(填料)，給出蠟涂層重量為14%。對從這批料中隨機挑選的30個涂蠟片劑，按實例7測定破裂分布。數(shù)據(jù)列于表4中。
實例9Zn-rpST、精氨酸、蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的混合物用水造粒、干燥，給出組成分別為31/31/31/6份(重量)的顆粒。這些粒料與硬脂酸鎂摻合、壓縮，給出直徑為約2.3毫米、重量為約10毫克的片劑。
4克片劑與1千克丸模(作為填料)在一臺Glatt GPCG-1流化床涂布機中混合，噴蠟。蠟混合物的組成為STEARINE
/蜂蠟/MAZOL
(70/30/0.1，按重量計)。蠟涂層重為大約15%。這個實例代表一種對照。按實例7測定30個片劑的破裂分布，數(shù)據(jù)列于表4中。
實例10使按實例9制備的片劑形成甘氨酸層。隨后的步驟類似于實例8的步驟。然后，像在實例9中那樣，用蠟混合物涂布有甘氨酸涂層的片劑。蠟涂層重量是大約15%。按照實例7測定這樣涂布的30個片劑的破裂分布，數(shù)據(jù)列于表4中。
實例11在按照實例9制備的片劑上形成L-丙氨酸層。成層是按照實例8中提出的步驟進行的。隨后，這些片劑像實例9中那樣涂蠟。隨后，像實例7那樣測定30個片劑的破裂分布，數(shù)據(jù)列于表4中。
實例12按照實例8的步驟在按照實例9制備的片劑上形成L-酒石酸層。隨后，像實例9那樣給它們涂蠟。測定30個片劑的破裂分布，數(shù)據(jù)列于表4中。
實例13按照實例8中提出的步驟，在按照實例9制備的片劑上形成一層蔗糖。隨后，像在實例9中那樣給這些片劑涂蠟。測定30個片劑的破裂分布，數(shù)據(jù)報告于表4中。
表4 實例7-13的破裂時間數(shù)據(jù)實例號 百分率的破裂時間(小時)25% 50% 75%7 5.9 9.5 9.58 25.0 31.2 42.59 2.5 3.5 5.510 3.5 18.5 43.011 11.0 26.2 54.512 6.5 10.5 19.013 5.5 7.5 10.5
表4中的數(shù)據(jù)表明，第一涂層的存在延緩了蛋白質(zhì)的釋放。含有生長激素且只涂蠟而無第一涂層的片劑，只需9.5小時就能達到75%破裂率。當像在實例8中那樣給這些片劑涂上甘氨酸第一涂層時，需要42.5小時才達到75%破裂率。
實例14購自Paular公司(新澤西州)的丸模(～72%蔗糖和～28%淀粉)研磨并過篩至＜150微米。然后，將該粉末與滅吐靈和羧甲基纖維素鈉混合?；旌衔镉盟炝?、干燥，給出的粒料最終組成為(滅吐靈/蔗糖/淀粉/CMC)20/53/21/6份(重量)。這些粒料與1%硬脂酸鎂混合，并在Stokes B-2壓片機上用2.3毫米(直徑)凹形沖床壓縮。滅吐靈片劑的平均重量為約11毫克。10克滅吐靈片劑與1千克丸模(直徑1.7-2.0毫米)混合，并像實例7中那樣涂蠟。蠟混合物的組成是STEARINE
/蜂蠟/MAZOL
(80/20/1份(重量))。蠟涂層重量實測值是大約14%(重量)。本實例代表一種對照。按照實例7測定這種涂布片劑的破裂分布。數(shù)據(jù)報告于表5中。
實例1510克滅吐靈片劑與1千克丸模(直徑1.0～1.2毫米)在一臺Glatt GPCG-1涂布機中混合。用實例8中的步驟，施用甘氨酸水溶液，達到甘氨酸含量為大約8%(重量)。這種有甘氨酸涂層的片劑和丸模混合物隨后用與實例14中相同的組成和步驟涂蠟。蠟涂層重量實測值為大約14%(重量)。按照實例7測定這種涂布片劑的破裂分布。數(shù)據(jù)報告于表5中。
實例16
重復實例15中的步驟，所不同的是用L-酒石酸代替甘氨酸。酒石酸涂層數(shù)量是大約10%(重量)。蠟涂層重量是大約14%。破裂時間數(shù)據(jù)報告于表5中。
實例17酒石酸metoprolol鹽利用與實例14中滅吐靈片劑相同的步驟，用粉末狀丸模和CMC造粒。片劑基體的組成是酒石酸metoprolol鹽/蔗糖/淀粉/CMC為20/53/21/6份(重量)。用與實例14相同的蠟混合物和步驟給5克酒石酸met oprolol鹽片劑涂蠟。本實例代表一個對照。按實例7測定破裂分布。結果報告于表5中。
實例18按照實例15中所述，給5克酒石酸metoprolol鹽片劑形成甘氨酸層，隨后再涂蠟。蠟涂層重量實測值為大約14%。像在實例7中那樣測定破裂分布。數(shù)據(jù)報告于表5中。
實例19利用實例16中的步驟在酒石酸metoprolol鹽片劑上形成L-酒石酸層，并進一步給它們涂蠟。蠟涂層重量是大約14%，成層的酒石酸數(shù)量是大約10%。破裂時間數(shù)據(jù)報告于表5中。
表5 實例14-19的破裂時間數(shù)據(jù)實例號 "第一涂層" 百分率破裂時間(小時)25% 50% 75%14 無 18.0 18.0 26.015 甘氨酸 41.5 41.5 44.616 酒石酸 48.5 48.5 52.5
17 無 18.0 18.0 18.018 甘氨酸 26.0 30.0 34.319 酒石酸 40.8 48.5 57.0如本表所指出，甘氨酸的存在使藥物釋放延緩，酒石酸的存在又進一步使其延緩。
權利要求
1.一種用于使藥物持續(xù)釋放的組合物，該組合物包含一種涂有藥物的丸?；蛞环N含有藥物的片劑，一個第一涂層和一個第二涂層，所述第一涂層介于所述涂有藥物的丸模或所述片劑和所述第二涂層之間。
2.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括滅吐靈。
3.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括酒石酸metoprolol鹽。
4.權利要求1的組合物，其中所述藥物包括一種蛋白質(zhì)。
5.權利要求4的組合物，其中所述蛋白質(zhì)包括生長激素。
6.權利要求5的組合物，其中所述生長激素涂層包含豬生長激素。
7.權利要求1的組合物，其中所述第一涂層包括一種含有約2%至約50%(重量)所述組合物的水溶性藥劑。
8.權利要求7的組合物，其中所述第一涂層包含甘氨酸、L-丙氨酸、蔗糖或酒石酸。
9.權利要求8的組合物，其中所述第一涂層進一步包含一種粘合劑。
10.權利要求9的組合物，其中所述粘合劑包括聚乙烯基吡咯烷酮。
11.權利要求8的組合物，其中所述第二涂層包括蠟。
12.權利要求11的組合物，其中所述第二涂層進一步包括一種表面活性劑。
13.權利要求1的組合物，其中所述第二涂層包括蠟。
14.權利要求13的組合物，其中所述蠟包含一種包括STEARINE
和蜂蠟的蠟混合物，其比例為約70%STEARINE
與約30%蜂蠟。
15.權利要求14的組合物，其中所述組合物封裝在一種水溶性膠囊中。
16.一種用于使豬生長激素持續(xù)釋放的組合物，包含一種涂有豬生長激素的丸?；蚱瑒?，一層甘氨酸和一層蠟混合物，所述甘氨酸層介于所述豬生長激素和所述蠟混合物之間。
17.一種用于使藥物持續(xù)釋放的持續(xù)釋放組合物的生產(chǎn)工藝，包括(a)在丸模上涂布一層所述藥物，以形成涂有藥物的丸模，(b)給所述涂有藥物的丸模噴涂一個包括一種水溶性藥劑的第一涂層，基本上把所述涂有藥物的丸模封裝在第一涂層內(nèi)，然后(c)給所述得到的有涂層的丸模涂布一個包括一種非水溶性藥劑的第二涂層，提供所述組合物。
18.權利要求17的工藝，其中所述藥物包括滅吐靈。
19.權利要求17的工藝，其中所述藥物包括酒石酸metoprolol鹽。
20.權利要求17的工藝，其中所述藥物包括一種蛋白質(zhì)。
21.權利要求20的工藝，其中所述蛋白質(zhì)包括生長激素。
22.權利要求21的工藝，其中所述生長激素包括豬生長激素。
23.權利要求22的工藝，其中所述第一涂層包含約2%至約50%(重量)所述組合物。
24.權利要求23的工藝，其中所述第一涂層包含甘氨酸、L-丙氨酸、蔗糖或酒石酸。
25.權利要求23的工藝，其中所述第一涂層進一步包括一種粘合劑。
26.權利要求24的工藝，其中所述粘合劑包括聚乙烯基吡咯烷酮。
27.權利要求23的工藝，其中所述第二涂層包含蠟。
28.權利要求27的工藝，其中所述第二涂層進一步包含一種表面活性劑。
29.權利要求27的工藝，其中所述蠟包含一種包括STEARINE
和蜂蠟的蠟混合物，其比例為約70%STEARINE
與約30%蜂蠟。
30.權利要求29的工藝，進一步包括把所述組合物裝入一種水溶性膠囊中。
31.一種用于生產(chǎn)能持續(xù)釋放豬生長激素的組合物的工藝，包括(a)把豬生長激素水溶液噴涂到一種粒度范圍為約1400至約1700微米的丸模上，得到一種涂有豬生長激素的丸模，(b)將所述涂有豬生長激素的丸模噴涂一種含有約1%乙烯基吡咯烷酮的約15%甘氨酸水溶液，使得甘氨酸占所述涂布丸模重量的9%，和(c)將步驟(b)得到的丸模涂布一種大約50-80%STEARINE
和大約20-50%蜂蠟的蠟混合物，使得所述蠟混合物占所述組合物重量的約5-30%。
32.一種促進哺乳動物生長的方法，包括對所述哺乳動物施用生長促進量的權利要求16的組合物。
33.一種用于持續(xù)釋放藥物的組合物，包括一種由所述藥物和適用賦形劑組合構成的片劑，一個第一涂層和一個第二涂層，其中所述第一涂層介于所述片劑和所述第二涂層之間。
34.權利要求33的組合物，其中所述藥物是生長激素，第一涂層包含甘氨酸，第二涂層包含蠟混合物。
35.一種用于藥物持續(xù)釋放的持續(xù)釋放組合物的生產(chǎn)工藝，包括把所述藥物與一種適用賦形劑組合在一起，把所述組合物制成片劑，將所述含藥物的片劑涂布一個第一涂層，并在涂布所述第一涂層之后，將所述片劑涂布一個第二涂層。
36.按照權利要求35的工藝，其中所述藥物被摻入丸模中。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于使藥物持續(xù)釋放的組合物，并涉及這類組合物的生產(chǎn)方法。在一個具體實施方案，在丸模上涂布一層生長激素，然后再噴涂甘氨酸溶液。其次，再涂布一種蠟混合物。
文檔編號A61K9/50GK1075253SQ93101390
公開日1993年8月18日 申請日期1993年2月9日 優(yōu)先權日1992年2月10日
發(fā)明者S·N·拉曼, M·W·格雷, R·L·史密夫 申請人:皮特曼-穆爾有限公司