專利名稱：制備苯并酯和苯并酸的改進方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備取代的甾族苯并酯和取代的甾族苯并酸的改進方法。這些化合物敘述于美國專利4，954，446;4，937，237;4，970，205和4，882，319中，并可用于或制備用來抑制甾族化合物5-α-還原酶。
制備取代的甾族苯并酯(benzo esters)和取代的甾族苯并酸(benzo acids)的方法以前已有描述。特別是美國專利4，954，446介紹了使用三氟甲磺酸酐將甾族A環(huán)酚轉化成甾族三氟甲基磺酸酯中間體(＞95%的收率)，接著金屬催化羰基化成苯甲酸酯(73%的收率)，然后水解成相應的苯甲酸(90%的收率)。
此外，在美國專利4，937，237和4，882，319中，公開了使所述的甾族三氟甲基磺酸酯中間體在各種偶合劑存在下進行金屬催化的偶合反應(如果需要，接著進行任意的水解反應)以生成相應的甾族苯并酯和相應的甾族苯并酸。
除了低的總收率外，這些公開方法的主要缺點是三氟甲磺酸酐是一種昂貴的試劑，所以明顯增加了工業(yè)方法的成本。因此，在本領域中需要一種安全的、經濟的和可靠的方法將甾族苯酚轉化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
本發(fā)明涉及一種將苯酚轉化成苯并酯和苯并酸的改進方法。
本發(fā)明涉及一種將甾族苯酚轉化成甾族苯并酯和甾族苯并酸的改進方法。
本發(fā)明特別涉及一種制備17β-(N-叔丁基羧基酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸及其水合物的改進方法。
本發(fā)明的另一個方面是提供可用于本發(fā)明方法的新中間體。
本發(fā)明提供了一種制備苯并酸或苯并酯的方法，該方法包括在適合的溶劑中苯酚與氟代磺酸酐和一種堿，優(yōu)選的是叔胺堿，例如三乙胺、吡啶或三丁胺反應生成苯并氟磺酸酯化合物，然后，在適合的偶合劑存在下，使該苯并氟代磺酸酯化合物進行金屬催化的偶合反應，如果需要，接著進行水解反應。
本發(fā)明特別地提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的方法，
R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4與和它們相連的氮結合在一起代表一個含有一個選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學轉化成(i)部分的基團，R2是酸或酯;該方法包括在溶劑中式(Ⅱ)化合物
(其中R1和虛線如上所述)與氟代磺酸酐和堿反應，形成式(Ⅲ)化合物
其中R1和虛線如上所述，然后在適合的偶合劑存在下使式(Ⅲ)化合物進行金屬催化的偶合反應，如果需要，接著進行水解反應生成式(Ⅰ)化合物，然后任意地制成其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
式Ⅱ化合物轉化成式Ⅲ化合物的反應優(yōu)選的是，在-78℃至20℃的溫度下，特別優(yōu)選的是在-10℃至10℃的溫度范圍內進行。
式Ⅲ化合物轉化成式Ⅰ化合物的反應優(yōu)選的是在25℃至100℃的溫度下進行，特別優(yōu)選的溫度范圍是50至90℃。
上文中和本說明書其它所有部分和權利要求書中所用的甾族化合物核碳原子的編號和環(huán)的字母標志如下所示
式Ⅰ化合物包括R1或可用已知化學反應(例如Van Nostrand Reinhold Company(1972)出版的J.Fried和J.Edwards的Organic Reactions in steroid Chemistry.所述)化學轉化成R1的那些基團，只要R1不包括任何這樣的基團，即該基團對本發(fā)明方法不起作用。將所述基團轉化成R1的反應是用本文介紹的或要求的合成路線中的產物來進行的，或者適當?shù)鼗騼?yōu)選地用這些合成路線中的某些中間體來進行。例如，羧酸取代基可通過將其轉化成?；u，接著與胺反應而轉化成羧基酰胺。羧酸酯取代基可轉化成酸，并進行如上所述的處理。腈可在酸的催化作用下通過與烷基化劑，例如乙酸叔丁酯或叔丁醇反應而轉化成羧酰胺。
除非另有說明，本文所用的C1-n烷基是指具有1至n個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈。
在使用本發(fā)明方法來制備式(Ⅰ)的優(yōu)選甾族苯并酸和優(yōu)選甾族苯并酯的過程中，合成了下式(Ⅳ)的新中間體;
其中R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4及和它們相連的氮原子結合在一起代表一個含有一個選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學轉化成(i)部分的基團。
本文所用的術語“金屬催化的偶合反應”是指制備的氟磺化化合物在合適的有機溶劑中與堿、膦、或C1-6al KOH、金屬催化劑和偶合劑進行的反應，其中所述的有機溶劑，優(yōu)選的是二甲基亞砜-C1-6OH溶液(當需要酯時)或甲苯，二甲基甲酰胺或THF(當需要酸時);所述的堿，優(yōu)選的是叔胺堿，例如三乙胺、吡啶或三丁胺;所述的膦是例如二(二苯基膦基)烷烴，優(yōu)選的是1，3二(二苯基膦基)丙烷或三-鄰-甲苯基膦;所述的金屬催化劑，優(yōu)選的是鈀催化劑，例如乙酸鈀(Ⅱ)、氯化鈀(Ⅱ)和二(三苯基膦)乙酸鈀Ⅱ。
本文所用的術語“偶合劑”是指可與芳基反應生成酸或酯的化合物。當將偶合劑加入到本文所述的金屬催化的偶合反應中，產生本文所述的優(yōu)選的酸和酯基時，該優(yōu)選的偶合劑是一氧化碳(產生-COOH)、乙酸乙基三丁基甲錫烷酯(產生CH2COOH)、亞磷二甲酯(產生-(P(O)(OH)2)和次磷酸晶體(產生-PH(O)OH)。
本文所用的術語“苯酚”是指羥基化的六元芳環(huán)、它可以是未取代的或被非反應性的取代基所取代，所說的芳環(huán)也可以是多環(huán)分子，例如萘基或甾族分子的一部分，所說的分子可以是未取代的或被非反應性的取代基所取代。
本文所用的術語“酸”是指可作為質子給予體的任何基團，其包括(但不只限于這幾種)-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H和-(CH2)1-3-COOH。
本文所用的術語“酯”是指由上述酸構成的基團，其中可給予的一個或多個質子被烷基取代基所取代。
本文所用的術語“甾族苯并”是指具有芳族A環(huán)的甾族化合物。
本文所用的術語“溶劑”是指有機溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫化碳、四氫呋喃(THF)、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲基亞砜、甲醇或二甲基甲酰胺。
用于制備式Ⅱ化合物的優(yōu)選的堿是三乙胺。用于制備式Ⅱ化合物的優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。用于所述的金屬催化的偶合反應的優(yōu)選催化劑是乙酸鈀(Ⅱ)。用于描述式(Ⅰ)中的R2的優(yōu)選酸包括-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H、和-(CH2)-COOH，其中特別優(yōu)選的酸是-COOH。
本發(fā)明可用于將苯酚轉化成苯并酯和苯并酸。
本發(fā)明優(yōu)選的方面是將甾族苯酚轉化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽是用對本發(fā)明適合的、本領域中熟練技術人員所公知的方法制備。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選方法特別適用于制備結構式ⅢA的化合物
和用一個步驟或兩個步驟將其轉化成下列結構式(ⅠA)的化合物
或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
下列實施例說明了使用氟磺酸酐由苯酚制備苯并酯和苯并酸。這些實施例并不旨在限定如上所述或如下所要求的本發(fā)明的范圍。
Ⅰ.合成實施例二甲基甲酰胺、草酰氯、叔丁胺、三乙胺、二甲基亞砜、1，3二(二苯基膦基)丙烷、乙酸鈀、三正丁胺、甲酸、二(三苯基膦)乙酸鈀、氯化鋅、三-鄰-甲苯基膦、氟化鈉、苯酚、1，3-二甲基苯酚、雌酮、三甲基甲硅烷基氰化物、碘化鋅、磷酰氯、10%碳上的鈀、乙酸叔丁酯和3-羥基吡啶都可從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)得到。
一氧化碳可從Matheson Gas Products(E.Rntherford，NJ)得到。
17β-氰基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基甲磺酸酯是由Barton等人，在J.Chem.Soc.(C)，1968，2283中所述的方法制備。氟磺酸酐是由S.Kongpricha等人，在Inorg.Syn.1968，XI，151中所述的方法制備。乙酸乙基三丁基甲錫烷酯是由A.Zapata等人，在Syn.Comm.1984，14，27中所述的方法制備實施例117β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸A.3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構體將17β-氰基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基甲磺酸酯(10.0g，1摩爾當量)，氫氧化鈉(34g，30.5摩爾當量)和乙二醇(200mL)的混合物加熱至150℃5小時，將該熱反應溶液冷卻至110℃;并用水(200mL)稀釋，用濃鹽酸調節(jié)溶液的PH值至2.0，將得到的漿液冷卻至0℃，并攪拌1小時。通過過濾離析產物，用水(600mL)充分洗滌，在100℃下真空干燥，得到3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構體的混合物(8.5g，77/23∶17α/β異構體)，收率為99%，熔點250-270℃。
B.3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將草酰氯(384ml，4.0摩爾當量)慢慢加入到劇烈攪拌過的DMF(348ml，4.1摩爾當量)和二氯甲烷(4800ml)的溶液中，同時保持反應溫度在5-15℃之間。當將反應混合物攪拌30分鐘時生成了白色絮凝懸浮液，將3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構體(329g，1摩爾當量，77/23∶17α/β異構體)加入到反應中，并攪拌2小時，將該反應溶液加入到劇烈攪拌過的叔丁胺(1200ml，10.4摩爾當量)和二氯甲烷(1600ml)的混合物中慢慢驟冷，同時保持反應溫度在5-15℃之間，將反應混合物攪拌45分鐘，將水(3.0L)加入到反應混合物中，并攪拌1小時，將產物空吸過濾，用水(14.0L)洗滌濾餅，在真空爐(65℃，室內真空)中干燥產物至恒重，得到3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(233g)的白色固體，產率為60%，熔點304-305℃。
C.3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將充分攪拌過的含3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(231g，1摩爾當量)，二氯甲烷(2300ml)和三乙胺(132g，2摩爾當量)的溶液冷卻至0-10℃。得到的漿液用氟磺酸酐(154g，1.3摩爾當量)處理，同時保持反應溫度低于10℃，將反應混合物攪拌30分鐘，在劇烈攪拌下加入水(1.0L)，分離出有機相，并在大氣壓下蒸餾至最終體積為約986ml，加入水(1283mL)，繼續(xù)蒸餾直到二氯甲烷完全除去，即當顯示頭溫降至低于35℃時。將二甲基亞砜(4.26L)加入到殘留物中，然后將混合物加熱至100℃，在4小時內，將攪拌過的混合物冷卻至室溫，在此期間產物結晶出。反應混合物在15-20℃下攪拌1.0小時，然后通過過濾離析。用水(1.0L)洗滌固體產物，并充分空氣干燥，磨碎該物質，并在4L水中再成漿30分鐘，過濾離析出的產物，在80℃下真空干燥，得到3-氟磺酰基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(237.3g)，產率為83%，熔點138-141℃。
D.17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯將二甲基亞砜(1350mL)、甲醇(75mL，5.4摩爾當量)、3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(150g，1摩爾當量)、三乙胺(76.3g，2.2摩爾當量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(1.41g，0.01摩爾當量)裝入一容器中，攪拌該混合物直到得到溶液，加入乙酸鈀(0.768g，0.01摩爾當量)，將該燒瓶用一氧化碳充氣和抽空三次，用7psi一氧化碳將該容器加壓，并迅速攪拌反應溶液，將反應溶液加熱至75℃，在約1.5小時內完成一氧化碳的放出，將反應溶液冷卻至15℃并攪拌2小時?？瘴^濾離析出固體產物，將母液用來沖洗反應器內部。用水(1.5L)充分洗滌固體產物，在95℃下真空干燥，得到純的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(116.4g)，產率為85%，熔點為155-157℃。
E.17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(酐和水合物)將含甲醇(80ml)、水(80ml)、17β-(N-叔丁基羧基酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(15.9g，1摩爾當量)和氫氧化鈉(4.80g，3摩爾當量)的混合物加熱以回流8-12小時，通過硅藻土過濾該熱的反應溶液，用60℃的水(80ml)洗滌濾墊，用水(80ml)稀釋濾液，通過蒸餾至頭溫為100℃而除去甲醇。將混合物冷卻至60℃，并加入到1.5N鹽酸(160mL)中在劇烈攪拌下驟冷，將得到的白色懸浮液攪拌15分鐘。將漿液冷卻至0-5℃并攪拌1小時。過濾離析出產物，用去離子水洗滌，在100℃下真空干燥，得到純的17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(15.1g)，產率為99%，熔點為235-238℃。
無水17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是通過從乙腈中蒸餾，濃縮和冷卻從而從粗物料中共沸除去水而制得，過濾離析出固體并干燥，產率為71%。另外，水合形式的17β-N-叔丁基羧基酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是通過從含水異丙醇中重結晶而得到，產率為70-80%。
17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是這樣一種化合物，該化合物目前正在進行治療良性前列腺肥大的臨床試驗。為了確定該化合物最佳的和可重復的生物可用性分布情況，將該化合物的無水形式和水合形式分離開是有必要的。
實施例217β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(無水的和水合的)將5種不同體積的二甲基甲酰胺、3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(1摩爾當量，由實施例1C中所述的方法制備)、三正丁胺(4.5摩爾當量)、甲酸(2摩爾當量)和二(三苯基膦)乙酸鈀(0.02摩爾當量)裝入一容器中，將該燒瓶抽空并用一氧化碳充氣三次，用7psi一氧化碳將容器加壓，并迅速攪拌反應溶液。加熱該反應溶液至75℃直到完成一氧化碳的放出。將反應溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水洗滌有機相并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機相，得到粗的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸。如實施例1E中所述，制備無水的和水合的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸，收率為70-80%。
實施例3乙基-17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-乙酸將氯化鋅(1.91g，1.4摩爾當量)稱量放入裝有攪棒和橡膠蓋的200mL燒瓶中，真空下將混合物加熱至150℃1小時，將燒瓶冷卻至25℃，并用氬破壞真空。將3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(4.38g，1摩爾當量，由實施例1C中所述的方法制備)，乙酸乙基三叔丁基甲錫烷酯(5.28g，1.4摩爾當量)和二甲基甲酰胺(20.0mL)加入到該燒瓶中，將燒瓶抽空并用氬沖洗三次，加入三-鄰-甲苯基膦(0.091g，0.03摩爾當量)和乙酸鈀(0.045g，0.02摩爾當量)，將反應容器抽空并用氬沖洗三次?；旌衔镌?0℃下加熱1.0小時，加入甲苯(100mL)和水(100mL)，將混合物攪拌5分鐘，用硅藻土過濾混合物并倒入分液漏斗，分離出水層并丟棄，再用水(100mL)洗滌有機相，用飽和氟化鈉(2×50mL)洗滌有機相，每次洗滌后用硅藻土過濾，用水(2×50mL)洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空下濃縮，離析出稠油狀產物。
實施例4苯甲酸甲酯A.氟磺酸苯酯將苯酚(1摩爾當量)和三乙胺(2.5摩爾當量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐處理，攪拌1小時后，用水(100mL)驟冷反應溶液。分離出有機相并用水(100mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到氟磺酸苯酯的粗無色油。
B.苯甲酸甲酯在23℃并攪拌下，并在溫和地通入一氧化碳物流的情況下，將氟磺酸苯酯(1.0g，1摩爾當量)溶于二甲基亞砜(10mL)中，并立刻加入甲醇(5.0mL，2.2摩爾當量)和三乙胺(1.15g，2摩爾當量)，將乙酸鈀(0.064g，0.05摩爾當量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.116g，0.05摩爾當量)混合，同時加入到迅速攪拌的混合物中，在15分鐘內將反應溫度升高至70℃，反應溶液的顏色由淺黃色變至紅/黑色，1.0小時后將反應溶液冷卻至23℃。將反應混合物倒入水(50mL)中，然后混合物用二氯甲烷(50mL)萃取，二氯甲烷層用水(50mL)萃取三次，然后用硫酸鎂干燥，過濾。真空下除去溶劑，通過球管-球管(bulb to bulb)蒸餾純化粗產物，得到苯甲酸甲酯(0.62g)的無色油。
實施例5苯甲酸將5種不同體積的二甲基甲酰胺、氟磺酸苯酯(1摩爾當量，由實施例4A所述的方法制備)、三正丁胺(4.5摩爾當量)、甲酸(2摩爾當量)和二(三苯基膦)-乙酸鈀(0.02摩爾當量)裝入一容器中，將該燒瓶抽空并用一氧化碳充氣三次，用7psi一氧化碳將容器加壓，并迅速攪拌反應溶液。將反應溶液加熱至75℃直到完成一氧化碳的放出。將反應溶液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水洗滌有機相，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機相，得到粗苯甲酸，該苯甲酸用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純。
實施例63，5-二甲基苯甲酸甲酯A.氟磺酸1，3-二甲基苯酯將1，3-二甲基苯酚(1摩爾當量)和三乙胺(2.5摩爾當量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐(1.3摩爾當量)處理，攪拌1小時后用水(100mL)驟冷反應溶液，分離有機相并用水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到氟磺酸1，3-二甲基苯酯的粗無色油。
B.3，5-二甲基苯甲酸甲酯將氟磺酸1，3-二甲基苯酯(1.16g，摩爾當量)與二甲基亞砜(10mL)、三乙胺(1.15g，2摩爾當量)和甲醇(5.0mL，2.2摩爾當量)混合，將該混合物抽空并用一氧化碳沖洗三次，混合物保持在一氧化碳的輕度正壓下，同時加入乙酸鈀(0.064g，0.05摩爾當量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.116g，0.05摩爾當量)。將混合物抽空并用一氧化碳沖洗，在輕度的正一氧化碳壓力下將混合物加熱至65℃2小時，將混合物倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并二氯甲烷層并用水(2×100mL)萃取，二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，然后過濾，真空下除去溶劑，得到0.750g的3，5-二甲基苯甲酸甲酯的無色油。
實施例717β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(無水的和水合的)A.3-氟磺?；?雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將雌酮(10.0g，1摩爾當量)和三乙胺(9.3g，2.5摩爾當量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷卻至-5℃，并在溫度保持在-5至0℃之間的情況下用氟磺酸酐(4.9g，1.3摩爾當量)處理，攪拌1小時后用水(100mL)驟冷反應溶液，分離有機相，用水(100mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮該溶液，得到粗固體，該固體是用脫色碳從甲醇中重結晶，得到3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17-酮(9.6g)，產率74%，熔點99-102℃。
B.17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯將含3-氟磺?；?雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2.0g，1摩爾當量)、三甲基甲硅烷基氰化物(1.4g，2.5摩爾當量)、碘化鋅(0.1g，0.05摩爾當量)和二氯甲烷(20mL)的混合物加熱至45℃，并攪拌45分鐘，用水(25mL)驟冷該反應溶液，分離有機相，用水(25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機相，得到粗固體，將該固體從甲醇重結晶，得到17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(1.9g)，產率76%，熔點104-108℃。
C.17-氰基-1，3，5(10)，16-四烯-3-基氟磺酸酯將含17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(2.0g，1摩爾當量)、磷酰氯(2.2g，2.5摩爾當量)和吡啶(8mL)的混合物加熱回流17小時，將反應溶液冷卻至室溫，并加入到濃鹽酸(25mL)和碎冰(20mL)的混合物中驟冷，分離水相并用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有機相，用水(2×25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機相，得到一種粗油，將該粗油研制并從甲醇重結晶，得到17-氰基-1，3，5(10)，16-四烯-3-基氟磺酸酯(1.0g)，產率50%，熔點110-112℃。
D.17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯將17-氰基-1，3，5(10)，16-三烯-3-基氟磺酸酯(0.5g，1摩爾當量)、10%碳上鈀(35mg)，冰醋酸(2mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛中攪拌6小時，過濾除去催化劑，濾液在真空下濃縮，得到一種油，該油用乙醇研制，并從乙醇中重結晶，得到17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(0.45g)，產率90%，熔點126-129℃。
E.3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(5g，1摩爾當量)和乙酸叔丁酯(40mL)的充分攪拌的溶液加熱至60℃，加入濃硫酸(1.0mL，1.3摩爾當量)，然后在40-55℃下攪拌溶液6.5小時，冷卻溶液至室溫，然后加入水(30mL)中驟冷，加入更多的水(40mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取混合物，用3N氫氧化鈉水溶液調節(jié)混合物至PH7，分離有機相，并真空濃縮，得到一種粗固體，該固體從DMSO(90mL)/水(45mL)中重結晶，然后干燥，得到3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(5.23g)，產率85%，熔點148-150℃。
用實施例1D和1E所述的方法處理3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺，制得17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸，無水的和水合的此種化合物。
實施例8煙酸甲酯A.吡啶-3-氟磺酸酯將3-羥基吡啶(1摩爾當量)和三乙胺(2.5摩爾當量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，并在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐(1.3摩爾當量)處理，攪拌1小時后，用水(100mL)驟冷反應溶液，分離有機相，用水(100mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，溶液在真空下濃縮，得到吡啶-3-氟磺酸酯的粗無色油。
B.煙酸甲酯在23℃并攪拌下，并在慢慢地通入一氧化碳物流的情況下，將吡啶-3-氟磺酸酯(1摩爾當量)溶于二甲基亞砜(10mL)中，同時加入甲醇(5.0mL)和三乙胺(2摩爾當量)。將乙酸鈀(0.05摩爾當量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.05摩爾當量)混合，并同時加入到迅速攪拌過的上述混合物中，在15分鐘內將反應溫度升高至70℃，1.0小時后將反應溶液冷卻至23℃。將反應混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL)萃取混合物，用水(50mL)萃取二氯甲烷層三次，用硫酸鎂干燥并過濾，真空下除去溶液，用硅膠色譜法提純粗產物，得到煙酸甲酯晶體。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，水合物和溶劑化物的方法
其中R1是(i)H和CONR3和R4，其中R3和R4各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基；或R3和R4與和其相連的氮結合在一起代表一個含有一個選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán)；或可化學轉化成(i)部分的基團R2是酸或酯；該方法包括在溶劑中式(Ⅱ)化合物與氟磺酸酐和堿反應，
其中R1如上所述，生成式Ⅲ化合物，
其中R1如式(Ⅱ)中所述，然后在適合的偶合劑存在下，使所述的式(Ⅲ)化合物進行金屬催化的偶合反應，如果需要，接著任意地進行水解反應，生成式Ⅰ化合物，然后，如果需要，任意地制成藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所說的堿是三乙胺。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中所說的金屬催化劑是鈀催化劑。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中制備的式Ⅰ化合物通過從含水有機溶劑中重結晶而分離，從而形成水合產物。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中制備的化合物是一水合物形式。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中制備的化合物是17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸-水合物。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其中R2是-SO3H、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、或-(CH2)1-3COOH。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其中R2是-COOH。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中制備的化合物是
或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
10.一種制備甾族苯并酯或甾族苯并酸的方法，該方法包括在溶劑中甾族苯酚與氟磺酸酐和堿反應，生成相應的苯并氟磺酸酯甾族化合物，然后在合適的偶合劑存在下，使所述的苯并氟磺酸酯甾族化合物發(fā)生金屬催化的偶合反應，如果需要，接著任意地進行水解反應。
11.一種制備苯并酯或苯并酸的方法，該方法包括在溶劑中苯酚與氟磺酸酐和堿反應，生成相應的苯并氟磺酸酯化合物，然后在合適的偶合劑存在下，使所述的苯并氟磺酸酯化合物進行金屬催化的偶合反應，如果需要，接著任意地進行水解反應。
12.一種結構如下的化合物
其中R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4與和其相連的氮結合在一起代表一個含有一個選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學轉化成(i)部分的基團。
13.根據(jù)權利要求12的化合物，其中R1是-CN，-COOH，CON(H)叔丁基。
14.根據(jù)權利要求4的方法，其中式Ⅰ的化合物是17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸。
全文摘要
本發(fā)明是關于一種制備苯并酯和苯并酸的改進方法，本發(fā)明還涉及用于所說的方法的新中間體。
文檔編號A61K31/00GK1077200SQ9310117
公開日1993年10月13日 申請日期1993年1月6日 優(yōu)先權日1992年1月6日
發(fā)明者N·H·貝恩, M·馬圭爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司