專利名稱：改進(jìn)的冷凍干燥異環(huán)磷酰胺組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及超過(guò)了先有公開的藥用組合物和冷凍干燥物而具有改進(jìn)性質(zhì)的冷凍干燥異環(huán)磷酰胺組合物的發(fā)現(xiàn)。
異環(huán)磷酰胺，化學(xué)上為3-(2-氯乙基)-2-(氯乙氨基)-四氫-2H-1，3，2-氧氮雜磷酰胺-2-氧化物，是烷基化的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)抗腫瘤劑氧氮雜酰胺(oxazaphosphorins)類中的一個(gè)成員。異環(huán)磷酰胺被包括在一系列抑制細(xì)胞生長(zhǎng)化合物中，這些化合物是由Arnold等人于1973年5月8日于美國(guó)專利3，732，340中公開和提出權(quán)利要求的。
異環(huán)磷酰胺微溶于水，約超過(guò)10%(按重量計(jì))，然而其水溶液在室溫下僅能穩(wěn)定幾天。異環(huán)磷酰胺的無(wú)水形式為白色結(jié)晶狀粉末，其在48-51℃時(shí)熔化。由于在其熔點(diǎn)之下，無(wú)水固體形式就開始熔結(jié)并且具吸溫性，因此，此藥必須避熱、避潮保存。由于異環(huán)磷酰胺藥物物質(zhì)的其他性質(zhì)而帶來(lái)了一些另外的問(wèn)題，發(fā)明的藥物配方及加工方法改進(jìn)已被公開。
engel等人的1989年11月21日授權(quán)的美國(guó)專利4，882，452中，特別對(duì)異環(huán)磷酰胺的結(jié)晶特性及它的制備方法提出權(quán)利要求，這種形式的異環(huán)磷酰胺具有較優(yōu)的干流動(dòng)性質(zhì)，其改進(jìn)了此類藥物無(wú)水形式下小藥瓶填裝方法。
Sauerbier等人于美國(guó)專利4，952，572中公開了含有異環(huán)磷酰胺濃的非水溶液的密封小瓶，其經(jīng)水進(jìn)一步稀釋后可用于非腸道給藥。
由于異環(huán)磷酰胺的這些固體和溶液形式有諸如貯存期限短等問(wèn)題，從而公開了異環(huán)磷酰胺冷凍干燥劑型并提出權(quán)利要求，后者改進(jìn)了的貯存壽命，并且非常適合于注射溶液的制備。
Sauerbier等人于1988年5月4日在歐洲專利申請(qǐng)EP265，812上發(fā)表了異環(huán)磷酰胺-已糖醇組合物，并稱該冷凍干燥物對(duì)用于再組成的小瓶填裝來(lái)說(shuō)，較干燥的結(jié)晶性異環(huán)磷酰胺更具優(yōu)越性。在冷凍干燥組合物中，甘露糖醇是較可取的已糖醇成分。Sauerbier等人在美國(guó)專利4，959，215中公開了另外含有2-巰基乙磺酸鈉(mesna)的冷凍干燥的異環(huán)磷酰胺-已糖醇組合物，并提出權(quán)利要求，其具有尿素保護(hù)劑的功能，并再次說(shuō)明甘露糖醇是較可取的已糖醇。
早些時(shí)候，Alexamder等人于美國(guó)專利4，537，883中公開了含有氧氮雜磷酰胺，環(huán)磷酰胺的水合甘露糖醇冷凍干燥物，并提出權(quán)利要求。在這些組合物中尿素作為一個(gè)為合適的初級(jí)賦形劑被公開。最近，Alam等人在美國(guó)專利5，036，060中公開了不含甘露糖醇的環(huán)磷酰胺冷凍干燥劑配方，并提出權(quán)利要求，其中用氯化鈉作為初級(jí)賦形劑。
包含異環(huán)磷酰胺，尿素及任意地含有2-巰基乙橫酸鈉(mesna)的本發(fā)明的冷凍干燥組合物與異環(huán)磷酰胺干燥粉末、非水性濃溶液或先前的冷凍干燥組合物相比，顯示出有較優(yōu)的溶解性能、穩(wěn)定性有所改善，且外貌也美觀。意想不到作為初級(jí)賦形劑的尿素，與其它賦形劑特別是已糖醇類相比，會(huì)給冷凍干燥異環(huán)磷酰胺以較優(yōu)的穩(wěn)定性。Alexamder等人，在美國(guó)專利U.S.4，537，883中報(bào)道了作為環(huán)磷酰胺冷凍干燥物組合物中的初級(jí)賦形劑，甘露糖醇較尿素及其它許多藥物賦形劑更具有優(yōu)越性。更相關(guān)的是，Sauer-bier等人公開指出，優(yōu)先地選用已糖醇類，尤其是甘露糖醇作為異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物的初級(jí)賦形劑。
本發(fā)明涉及含有異環(huán)磷酰胺的改進(jìn)的固體藥物組合物，這些改進(jìn)的組合物是包含尿素作為初級(jí)賦形劑的冷凍干燥物。尿素保護(hù)劑，2-巰基乙磺酸鈉(mesna)也可摻入此改進(jìn)的冷凍干燥物。這些改進(jìn)的冷凍干燥組合物與以前公開的異環(huán)磷酰胺組合物(包括其他冷凍干燥組合物)相比，具有高的熱穩(wěn)定性，較優(yōu)的溶解特性，貯存時(shí)外貌美觀，特別是在較高的溫度下。用尿素作初級(jí)賦形劑使冷凍干燥組合物得以改進(jìn)是未預(yù)料到的，尤其是考慮到異環(huán)磷酰胺以前的工藝及我們?cè)缙谟嘘P(guān)氧氮雜磷酰胺，環(huán)磷酰胺的工作。本發(fā)明發(fā)展了制備改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺-尿素冷凍干燥物的方法，以最大限度地提高冷凍干燥的異環(huán)磷酰胺的化學(xué)穩(wěn)定性。
眾所周知，本發(fā)明在治療上有活性的成分異環(huán)磷酰胺可廣泛用于抗腫瘤治療。盡管異環(huán)磷酰胺在腫瘤治療領(lǐng)域中是一個(gè)很有價(jià)值的試劑，但由于它們的物理、化學(xué)特性使之在使用中產(chǎn)生了某些問(wèn)題。特別是異環(huán)磷酰胺在高濕度下的收濕性和潮解，使之在加工，運(yùn)輸，貯存及再組配等環(huán)節(jié)產(chǎn)生許多問(wèn)題。對(duì)于每個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)說(shuō)，異環(huán)磷酰胺都必須貯存在室溫或較低溫度度下，且必須在低溫度下進(jìn)行加工。異環(huán)磷酰胺溶液不穩(wěn)定，主要原因是由于溶劑化反應(yīng)過(guò)程使異環(huán)磷酰胺的分子降解了。由于它們將存在于最終的用于給藥的非腸道溶液中，從而舍不得溶液產(chǎn)品的非水/非水解溶劑的使用復(fù)雜化，而且也存在安全方面的問(wèn)題。
存在于安瓿或密封小瓶中的氧氮磷酰胺的藥物冷凍干燥組合物的采用，體現(xiàn)了先前的這些抗腫瘤藥物組合物有了新的進(jìn)展。冷凍干燥方法的結(jié)合使得在小瓶中作為無(wú)菌溶液再組配的固體氧氮雜磷酰胺組合物的生產(chǎn)變得容易了。該冷凍干燥化合物比過(guò)去的固體劑型配方也顯示出更好的貯存穩(wěn)定性和溶解特性，同時(shí)，本發(fā)明的冷凍干燥組合物顯示出在升高溫度下有意想不到的物理、化學(xué)穩(wěn)定性的改善，且有較長(zhǎng)的貯存期，其超過(guò)了先有的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥制劑配方，以及異環(huán)磷酰胺和mesna相結(jié)合的冷凍干燥劑配方。
本發(fā)明源出自以下工作，即著手弄清楚一些物理物質(zhì)，尤其是貯存期和一定溫度下的穩(wěn)定性，在冷凍干燥的異環(huán)磷酰胺藥物組合物中，能否得到改善。該研究的起始階段包括對(duì)通過(guò)冰凍干燥各種異環(huán)磷酰胺與賦形劑的組合物形成的冷凍干燥塊狀物的適宜評(píng)價(jià)，在進(jìn)行評(píng)價(jià)過(guò)程中，冷凍干燥塊物的某些特性被觀察到，包括原有形狀，皺縮或熔化物背面，顏色，均一性，形態(tài)學(xué)，堅(jiān)固性和結(jié)晶性。而后，測(cè)定原型的溶解作用，其包括溶解速率，溶解完全性以及生成溶液的特性，例如澄明度和顏色。
在對(duì)它們第一階段研究工作的基礎(chǔ)上，選擇其中的某些組合物，進(jìn)行了包括短期加速穩(wěn)定性研究的第二階段研究工作。所試驗(yàn)的但未進(jìn)入第二階段研究的賦形劑包括有“乳糖;聚乙烯吡咯烷酮(PVP);右旋糖;碳酸氫鈉;碳酸鈉，及酒石酸。具有甘露糖醇，甘氨酸，或尿素作為初級(jí)賦形劑的冷凍干燥組合物被選擇用作進(jìn)行第二階段的穩(wěn)定性試驗(yàn)。在40℃下進(jìn)行的短期穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)，以甘露糖醇或甘氨酸作初級(jí)賦形劑的冷凍干燥組合物的顏色變黃，且效能下降。在室溫(24-27℃)下進(jìn)行研究時(shí)，冷凍干燥組合物(帶有甘露糖醇和甘氨酸)的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可以保持約39周之久，帶有甘露糖醇和甘氨酸的冷凍干燥組合物在貯存一年后顏色變黃，而以尿素作為初級(jí)賦形劑的冷凍干燥組合物在各種研究條件下貯存后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顏色變黃及藥效有明顯的喪失。
當(dāng)人們意想不到地發(fā)現(xiàn)這些冷凍干燥物可在60℃貯存3個(gè)月，而沒(méi)有明顯的外觀和藥效變化時(shí)，就會(huì)感到尿素-異環(huán)磷酰胺冷凍干燥物比起那些含有甘露糖醇或甘氨酸的冷凍干燥組合物來(lái)，在穩(wěn)定性方面的改進(jìn)是明顯的，特別令人驚奇的是因?yàn)?0℃實(shí)質(zhì)上已比異環(huán)磷酰胺的熔點(diǎn)高出了10℃。相反，在40℃時(shí)(比異環(huán)磷酰胺熔點(diǎn)低于10℃)，甘露糖醇及甘氨酸冷凍干燥組合物卻顯示出明顯的物理變化和藥性強(qiáng)度喪失。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，含有一定比例的異環(huán)磷酰胺∶尿素(近似于等份額(以重量計(jì)))的本發(fā)明冷凍干燥組合物在35℃下貯存至少一年后，以及在40℃下貯存26周后，本質(zhì)上沒(méi)有變化。
本發(fā)明中改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物顯示出能改善熱和貯存穩(wěn)定性，而且其保持了優(yōu)越的溶解特性外觀上沒(méi)有變化。通常，這些改進(jìn)的組合物中每份異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))包含有約0.3-5份(以重量計(jì))的尿素，較好的組合物中每份異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))包含有約0.8-1.5份(以重量計(jì))尿素，最可取的組合物中包含等量的尿素和異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))。
這些改進(jìn)的尿素-異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物可以通過(guò)摻入少量其他的賦形劑及常用的藥用添加劑加以修飾，或可通過(guò)摻入尿素保護(hù)劑量的解毒劑mesma加以修飾。mesna在化學(xué)上稱為2-巰基乙磺酸鈉。就此而言，冷序凍干燥化合物中每份異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))含有約0.1-1份的mesna(以重量計(jì))及約0.3-5份的尿素(以重量計(jì))，這些也被視為本發(fā)明的部分內(nèi)容。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及慢速冷凍干燥方法在制備尿素-異環(huán)磷酰胺組合物的應(yīng)用。這一方法導(dǎo)致干燥塊狀物最小限度地皺縮，這種皺縮現(xiàn)象以前曾在尿素-氧氮雜磷酰胺冷凍干燥組合物中觀察到過(guò)。改進(jìn)的冷凍干燥組合物的皺縮控制及變黃消失要?dú)w于藥物產(chǎn)品外貌的改觀，已經(jīng)了解到，為了生產(chǎn)這種改進(jìn)的尿素冷凍干燥組合物，需要控制真空干燥步驟之前的溶液冷凍速率，同時(shí)需將先前在生產(chǎn)尿素冷凍干燥物中出現(xiàn)的皺縮問(wèn)題降到最低限度。用于制備外貌美觀的尿素干燥組合物的特殊冷凍干燥，在上文具實(shí)例中作了描述。
將異環(huán)磷酰胺和尿素以及任意少量的藥物賦形劑和/或mes-na溶于適量水中，制備本發(fā)明中改進(jìn)的冷凍干燥組合物，該水溶液組成為4.0-10.0%(W/V)異環(huán)磷酰胺和1.2-20.0%(W/V)尿素。也可任意地?fù)饺?.4-4.0%(W/V)mesna。另外，其它有用的藥物輔助材料，如賦形劑，緩沖劑，防腐劑等也可少量地加入到溶液中而未脫離本發(fā)明范圍。水是該溶液較可取的溶劑，當(dāng)然也可采用質(zhì)子性醇類或其它可用作醫(yī)藥的溶劑。
采用常規(guī)方法可精制預(yù)冷凍干燥溶液，通過(guò)使用微生物滅菌過(guò)濾器過(guò)濾，并用氮?dú)鈮撼渥黝A(yù)過(guò)濾器壓力。該無(wú)菌濾液隨后被無(wú)菌條件下注入大小合適的無(wú)菌包裝中，加水讓其再組成，以得到所需的異環(huán)磷酰胺給藥濃度下想要的溶液體積。典型地，使用玻璃小瓶，它們可容納足夠的注入溶液，以保證每個(gè)小瓶中裝有1.0g-3.0g異環(huán)磷酰胺。
在裝填操作之后，將小瓶(冷凍干燥瓶塞子處于升高位置上)置托盤上，并在冷凍干燥室內(nèi)，在約-40℃下貯存冷凍。而后，將冷凍溶液按以下方法進(jìn)行冷凍干燥最初，貯存溫度設(shè)定在約0℃，且真空度維持在約0.5托，冷凝器溫度約為-60℃或更低。在初級(jí)干燥完成后(通常需約24-28小時(shí))，貯存溫度升至25-28℃，且室內(nèi)真空度降至0.1托或更低。這些干燥條件繼續(xù)保持到將凍干燥物中所存殘留水份減少到能使異環(huán)磷酰胺在化學(xué)上穩(wěn)定的程度。通常，二級(jí)干燥再需要24-36小時(shí)。
典型地，在市場(chǎng)上銷售的異環(huán)磷酰胺-尿素和異環(huán)磷酰胺-尿素-mesna的冷凍干燥組合物的含量將在每單位500mg-5g之間。較可取的為每單位1-3g之間。每單位劑型冷凍干燥物中所含mes-na的量將約為100mg-3g。更大劑是的改進(jìn)異環(huán)磷酰胺-尿素冷凍干燥組合物的劑型也是可能達(dá)到的，其將作為本發(fā)明的進(jìn)一步具體內(nèi)容。劑型將包括如上文所描述的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物，它被盛放在合適的容器中，通常是玻璃小瓶，但也可以是安瓿，注射管，或其它通常用于包裝，再組成和傳送靜脈注射液或非腸道給藥用溶液的容器，所用合適的容器指的是能維持無(wú)菌環(huán)境的容器如能用塞子密封的小瓶。另外，合適的容器是指容器大小的適宜性，考慮到改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物再組成過(guò)程中所保持的溶液體積。雖然這樣的容器通常為玻璃(一般為Ⅰ型玻璃)，但它們也可以是其它不與冷凍干燥物成分起反應(yīng)的合適的材料。密封物，典型地為塞子，封好的是無(wú)菌橡皮塞或起到密封作用的相當(dāng)物也將允許引進(jìn)，以達(dá)到引入稀稀釋液的目的，例如，為了異環(huán)磷酰胺溶液再組成的無(wú)菌水。含有改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物的可取劑型將是玻璃小瓶，其容量約為10-250ml，最好約為25-100ml。應(yīng)承認(rèn)，劑型的大一些或小一些也作為本發(fā)明的一個(gè)組成部分容易地被提供出來(lái)。
本發(fā)明的異環(huán)磷酰胺-尿素和異環(huán)磷酰胺-尿素-mesna冷凍干燥組合物，打算用普通的稀釋劑使其再組成，例如，注射用水(usp)，為非腸道給藥用，較好地是為靜脈注射給藥用的異環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺-mesna而提供的合適的溶液。
異環(huán)磷酰胺冷凍干燥物的代表性小瓶已使之進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，即改進(jìn)的尿素-異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物的樣品，與用甘露糖醇或甘氨酸作為初級(jí)賦形劑的冷凍干燥化合物作了比較。甘露醇-異環(huán)磷酰胺組合物相當(dāng)于那些被Sauerbier等人在美國(guó)專利US4，959，215中所描述的。正象在表1中能被看到的那樣，尿素-異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物體現(xiàn)出在貯存穩(wěn)定性方面有明顯的改進(jìn)，超過(guò)了參考文獻(xiàn)所記載的組合物
對(duì)最可取的1∶1＝尿素∶異環(huán)磷酰胺(重量比)冷凍干燥組合物的各批產(chǎn)品，在更嚴(yán)格的條件下進(jìn)行了測(cè)試，在此條件下，參考冷凍干燥組合物(有甘露醇或甘氨酸作為賦形劑)的不穩(wěn)定性使他們的包含物變得不切實(shí)際了。在這些更嚴(yán)格在實(shí)驗(yàn)中，將冷凍干燥物貯存于60℃下(比異環(huán)磷酰胺的熔點(diǎn)高出10℃)，歷時(shí)12周。如表2所示，這些改進(jìn)的冷凍干燥組合物保留了它們?cè)械幕钚缘?5%。冷凍干燥塊狀物保持白色，在這些加速的條件下，沒(méi)有觀察到塊狀物皺縮的現(xiàn)象。
正如所見的，由于改進(jìn)的冷凍組合物在貯存期和熱穩(wěn)定性方面顯示出顯著的優(yōu)越性質(zhì)，因此已經(jīng)達(dá)到了本開發(fā)工作的預(yù)期目標(biāo)。即使在60℃，即高于異環(huán)磷酰胺熔點(diǎn)10℃之上。本發(fā)明中的冷凍干燥組合物在外觀，溶解速率，及藥物效率方面也只有很小變化或沒(méi)有變化。
下列實(shí)例將詳細(xì)描述本發(fā)明中改進(jìn)的尿素-異環(huán)磷酰胺及尿素-尿環(huán)磷酰胺-mesna冷凍干燥組合物的制備方法，顯然，對(duì)于那些熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人來(lái)說(shuō)，在不背離本公開發(fā)明目的的情況下，許多修飾(包括方法和材料)是可以實(shí)施的。從前述的發(fā)明及下列的實(shí)例中，可以相信一個(gè)熟知本技術(shù)領(lǐng)域的人，可以在相當(dāng)完美的程度上運(yùn)用本發(fā)明。
具體實(shí)例的描述實(shí)例1將異環(huán)磷酰胺(250g)及尿素(250g)溶于2.5升注射用水中，制成水溶液，再向其中加入注射用水，使溶液最終體積達(dá)到3升。然后首先使溶液通過(guò)無(wú)菌的預(yù)過(guò)濾器，再通過(guò)孔徑大小為0.2微米的無(wú)菌膜過(guò)濾器，之后將此無(wú)菌溶液在無(wú)菌操作下裝填到30ml的無(wú)菌玻璃小瓶中，每個(gè)小瓶中裝12ml溶液(相當(dāng)于含1g異環(huán)磷酰胺)，將無(wú)菌的橡膠塞子在無(wú)菌操作下插到冷凍干燥(上升的)的位置上，然后將這些小瓶置于合適的冷凍干燥設(shè)備內(nèi)，并冷卻至約-40℃(貯存冷凍)。
將冷凍干燥冷凝器冷卻至約-60℃或更低，而后對(duì)冷凍干燥容器進(jìn)行抽真空，使之壓力為約0.5托(0.3-0.7的范圍)，然后將貯存熱溫度設(shè)定在約0℃左右使之開始干燥程序。隨初級(jí)干燥(約24-48小時(shí))后，將貯存溫度升高，使產(chǎn)品溫度達(dá)到約+25℃，繼續(xù)進(jìn)行冷凍干燥，直至最終產(chǎn)品的溫度達(dá)到25-28℃，且容器的壓力不超過(guò)0.2托。整個(gè)冷凍干燥所需的時(shí)間由設(shè)備的容量決定，一般在72-96小時(shí)這個(gè)范圍內(nèi)。冷凍干燥程序結(jié)束后，在無(wú)菌操作下引入無(wú)菌空氣和/或氮?dú)馐拐婵盏靡越獬?。此時(shí)，通過(guò)架子機(jī)械的壓制，無(wú)菌條件下將冷凍干燥塞子塞在小瓶上，從而使小瓶閉合。然后從冷凍干燥器中移出小瓶，并用合適的鋁封使小瓶密封。
前述的實(shí)例描述了最優(yōu)選的組合物(包括近似等份額(以重量計(jì))的異環(huán)磷酰胺和尿素)及其制備方法。本發(fā)明的其它組合物包含約0.3-5份(以重量計(jì))的尿素對(duì)一份(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺，它們可按相似的方法制備，除了由于溶解度的限制，藥物和尿素的各種比例將提出對(duì)每個(gè)容器具有較大裝填體積的要求，因此只有較大的容器體積才能提供含1g異環(huán)磷酰胺的冷凍干燥物。
實(shí)例2含有3g異環(huán)磷酰胺冷凍干燥物的產(chǎn)品(包含近似等份額的(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺和尿素)可用相似的方法制備，除了由于預(yù)冷凍干燥溶液的體積約為36ml，包裝體積(小瓶體積)需為60-100ml。此外，由于溶液體積增大，所需的冷凍時(shí)間也將稍稍延長(zhǎng)。冷凍干燥條件與實(shí)施例1所述的相同，但總冷凍干燥時(shí)間一般為約96-120小時(shí)。塞封及小瓶密封方法參見制備1g時(shí)的操作。
實(shí)例3實(shí)例1和實(shí)例2中所述的組合物，也可以含有少量其它制藥學(xué)上有用的輔助物質(zhì)，如緩沖劑，防腐劑，少量的助賦形劑等，且并不背離本發(fā)明。此外，本發(fā)明中改進(jìn)的冷凍干燥組合物可含有0.1-1.0份額的mesna(以重量計(jì))對(duì)每份額異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))。采用了前述所描述的，實(shí)質(zhì)上相同的方法，含有mesna的組合物的制備得以完成。
權(quán)利要求
1.改善冷凍干燥異環(huán)磷酰胺組合物的熱穩(wěn)定性和貯存壽命的方法，包括向每份(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物中摻入約0.3-5份(以重量計(jì))的尿素。
2.權(quán)利要求1中的方法，其中向每份(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺冷凍干燥的組合物中摻入約0.8-1.5份(按重量計(jì))的尿素。
3.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括向每份(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物中摻入約0.1-1份(以重量計(jì))2-巰基乙磺酸鈉(mesna)。
4.提供劑量單位配方的方法，包括按權(quán)利要求1，2或3改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺冷凍物置于一個(gè)具有足夠體積容器內(nèi)，用稀釋劑使之再組成，以得到一個(gè)具有所需要的異環(huán)磷酰胺濃度的溶液供給藥。
5.制備具有改善的熱穩(wěn)定性和貯存壽命的冷凍干燥組合物的方法，包括將含有約0.3-5份(以重量計(jì))賦形劑(實(shí)質(zhì)上由尿素對(duì)每份(以重量計(jì))異環(huán)磷酰胺組成)的水溶液冷凍到約-40℃，并且通過(guò)在約-40℃-+28℃之間的溫度下以及約0.7-0.1托之間的壓力下升華，并除去非吸附結(jié)合的和吸附結(jié)合的水分。
6.按權(quán)利要求1或2的方法，其中被冷凍的水溶液對(duì)每份異環(huán)磷酰胺(以重量計(jì))進(jìn)一步包含約0.1-1份(以重量計(jì))2-巰基乙磺酸鈉(mesna)。
7.按權(quán)利要求1-6中的任意一項(xiàng)，隨時(shí)制備得到的冷凍干燥異環(huán)磷酰胺組合物。
全文摘要
在經(jīng)過(guò)修飾的冷凍干燥方法中，生產(chǎn)包括尿素(作為初始賦形劑)和任意包括mesna在內(nèi)的，改進(jìn)的異環(huán)磷酰胺冷凍干燥組合物，所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性增加，貯存壽命延長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1073358SQ9211164
公開日1993年6月23日 申請(qǐng)日期1992年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月23日
發(fā)明者R·L·亞歷山大, R·J·貝禾姆, J·A·斯科特, D·布魯克 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司