專利名稱：改進的用緩沖滅滴靈組合物在陰道內治療陰道感染的方法
技術領域：
本發(fā)明設想一種用被緩沖至陰道生理PH的滅滴靈(metronidazole)配方在陰道內治療細菌性陰道炎和毛滴蟲病的方法。
細菌性陰道炎(BV)伴隨著難聞的、魚臭味的陰道排出物體積的增加。陰道PH從正常范圍(PH3-4)升高至≥PH4.7。這種氣味和PH升高是由于陰道內的胺、特別是三甲胺的高含量引起的。當PH升高時，如加入KOH或與精液相互作用時，這些胺就被揮發(fā)掉。與念珠菌陰道炎中所見到的絮凝排出物相反，這種陰道排出物表觀均勻。與念珠菌炎癥及毛滴蟲炎癥不同，BV通常不引起瘙癢。對濕涂制的BV陰道排出物的鏡檢表明缺乏多形核白細胞(PMNs)。與此相對照，陰道排出物中存在大量PMNs是毛滴蟲炎癥、淋病或衣原體子宮頸炎的指征。
BV的成因生物體是一個有些爭議的問題。從98%患BV的婦女中分離出了Gardnerella Vaginalis，但它也以68%高的發(fā)生率在無癥狀婦女的陰道中作為正常菌落被少量獲得(Totten等人，1982)。
在Gardnerella以更高濃度存在的那些情況下，與正常陰道相比，乳酸桿菌(Lactobacillus)存在數目顯著下降。正常的陰道菌叢主要由乳酸桿菌屬的菌種組成，平均PH為4.0(Hill和Embil，1986;Bartlett和Polk，1984)。這種低PH促進嗜酸乳酸桿菌(厭氧和兼性厭氧革蘭氏陽性桿菌)的生長和保持，這種嗜酸乳酸桿菌以每毫升陰道分泌物108至109乳酸桿菌的濃度在正常菌叢中占支配地位(Larsen和Galask，1982;Rein，1985)。還不清楚乳酸桿菌的增加是否會使Gardnerella增殖，或者Gardnerella數目的增加實際上是否會抑制乳酸桿菌。在任何情況下，如果在濕涂制載片上占優(yōu)勢的微生物不是乳酸桿菌，那么必須懷疑是BV。
在BV中也看到了繁茂的其它微生物。人支原菌族(Mycoplasma hominis)和包括類桿菌族(Bacteroides)，Peptococcus，和Mobiluncus的厭氧菌與BV高度伴生(Eschenbach等人，1988)。在BV中，G.Vaginalis和這些厭氧菌可以呈現出比正常情況頻繁1000至100，000倍的過度生長現象。還不知道這些厭氧菌是否是乳酸菌數量減少的結果，或者是它們引起乳酸菌的減少。但是這些生物體是以應被認為是致病的濃度存在的(Mead等人，1986)。
從特征上說，在BV的濕涂制裁片上看到的是被稱為“線索細胞”的異常細胞。這些線索細胞是陰道上皮細胞，它們有一個使其周邊含糊不清的細菌包圍殼層(Eschenbach等人，1988)。
Peeters和Piot(1985)發(fā)展出了一種G.Vaginalis附著于陰道上皮細胞形成“線索細胞”的實驗模型。用這個模型，他們發(fā)現，在體外培養(yǎng)物上附著的最佳PH是5至6(患有細菌性陰道炎婦女的陰道PH)，并且在沒有陰道炎婦女陰道流體的正常PH(PH3至4)下，附著受到限制。如果在體內這也成立的話，那么陰道PH的升高可能是BV致病機理的先決條件，并且可能居先于形成這種能判斷診斷的“線索細胞”。
已經提出了乳酸桿菌對其它微生物的抗菌活性(Mardh和Soltesy，1983)。Skavin和Sylwan(1986)發(fā)現，乳酸桿菌能抑制存在并從患BV婦女體外培養(yǎng)物中分離出來的細菌菌株的生長。這些試驗細菌的菌株包括Mobiluncus mulieris，Mobiluncus curtisii，G.Vaginalis，Peptococcus(胨球菌)菌種，Peptococcus asaccharolyticus，Peptostreptococcus anaerobius(厭氧胨鏈球菌)，革蘭氏陽性厭氧球菌和類桿菌菌種。他們還發(fā)現，可以用肉眼看到這些細菌菌株生長的最低PH范圍是在PH5.0至5.5。這個數據支持了建立和維持存在乳酸桿菌屬占優(yōu)勢的正常陰道菌叢以及對于它們的生長并且抑制其它與BV相關連細菌所必須的PH環(huán)境的重要性。
如果滿足以下四個臨床標準中的三個或更多個，可以作出BV的臨床診斷(1)均勻的陰道排出物;(2)PH≥4.7(3)對排出物加10%的KOH后有“魚腥”的胺味;(4)有大于或等于20%陰道上皮細胞的上皮線索細胞(Eschenbach等人，1988)。
除了能治療毛滴蟲炎癥外，滅滴靈在治療BV中的效能也是已知的。已證明口服500mg滅滴靈、每天兩次、服用7天具有顯著的效果(基本上100%)。自那以后，通過口服給藥途徑已重復報導了治愈率達80-90%(Pheiffer等人，1978;Balsdon等人，1980;Eschenbach等人，1983;Purdon等人，1984;Charles等人，1985;Swedberg等人，1985;Malouf等人，1981;Amsel等人，1982;Hagstrom和Lindstedt，1983;Mead等人，1986)。這些研究采用了口服使用400至500mg劑量的滅滴靈、每天兩次、服用3至7天或者口服2克單獨一次的劑量。至今，口服5至7天滅滴靈是治療BV最有效的方法已被一般接受，但是，這樣一種治療BV的方法未被美國食物藥物管理局(FDA)認可。疾病控制中心推薦500mg滅滴靈的藥量、每天兩次、服用七天來治療細菌性陰道炎(CDC，1985)。只有一篇發(fā)表的論文報導了在陰道內使用滅滴靈治療BV(Bistoletti等人，1986)。該作者將由每日二次服用7天的400mg滅滴靈組成的口服治療與使用7天每天1次的含500mg滅滴靈的陰道片劑進行了比較。
Merck手冊(第15版，1987)244頁上指出，盡管可以通過注射施用滅滴靈，但在口服2克的單獨一次的劑量水平時，對女性可以提供有效的治療。
然而，口服滅滴靈會有廣泛的不利反應?！艾F代藥物百科全書”〔A.J.Lewis，編著，Vocke Medical Books，New York，N.Y.出版(1979)〕對滅滴靈有以下的陳述“不利反應已報導有惡心、頭痛、厭食、嘔吐、腹瀉、上腹疼痛、腹痙攣，便秘，一種像金屬的，強烈的和不舒服的味覺，長舌苔，舌炎，口炎，白細胞減少，頭暈，眩暈，共濟失調，運動失調，驚厥發(fā)作，肢體麻木或感覺異常，瞬時的關節(jié)痛，意識模糊，易怒，憂郁，失眠，輕度紅斑疹，虛弱，蕁麻疹，潮紅，口干，陰道或外陰干燥，瘙癢，尿痛，膀胱炎，骨盆受壓感，交媾困難，發(fā)燒，尿頻，失禁，性欲降低，鼻充血，直腸炎，膿尿以及罕見和無法解釋的尿色變黑。在心電圖曲線中可以看到T波變平坦?！痹诳紤]流行病趨勢和嚴重性質的后遺癥時，更激烈和緊迫地需要提供對BV安全而有效的治療(例如，沒有與口服使用滅滴靈帶來的副作用)。例如，患G.Vaginalis陰道感染伴隨有諸如骨盆炎，子宮內膜炎和早產這樣的后遺癥(Mead等人，1986)，這些后遺癥具有一個伴隨的明顯的發(fā)病率曲線。雖然還沒有直接的證據將BV與這些情況聯(lián)系起來，但是假定陰道中10，000至100，000厭氧菌生物體的過度生長會導致某些生殖疾病是不無道理的(Mead等人，1986)。而且，在內十年中，淋病和毛滴蟲炎癥一直呈降低的趨勢，而在這同一時期內，所謂的“非特異性生殖疾病卻一直在上升(Staerfelt等人，1983)。而且，BV在全部陰道炎患者中所占的量遠多于念珠菌病或毛滴蟲炎癥(Mead等人，1986)。
由于BV是一個局部的問題，所以在陰道內使用滅滴靈從原理上看應當是臨床有效的。而且，由于在陰道內使用，未受影響的器官系統(tǒng)只經受極低的或不能檢測到的滅滴靈含量，所以它的副作用被減至最少或被消除。
對BV最令人希望的治療方法是這樣一種陰道內組合物，它在釋放最低有效劑量滅滴靈的同時，調節(jié)和維持陰道PH處于正常的生理范圍。
一個理想的BV治療方法因此是這樣一個配方，它能向陰道直接釋放一種抗菌劑，同時調節(jié)和保持陰道PH處于正常生理的范圍。
已對陰道內滅滴靈治療BV進行過研究(Bistoletti等人，1986)。該作者將400mg滅滴靈每日早晚二次，服用7天組成的口服治療法與使用7天每天晚上插入含500mg該藥陰道塞片進行了比較。這樣，對口服治療組總的給藥劑量是5.6克，而陰道治療組是3.5g。完成該研究的38名患者的結果表明，在開始治療后的第四周，陰道治療組的19例中有15例治愈(治愈率79%，而口服治療組在口服治療后19例中的14例治愈(治愈率74%)。治愈是以對PH，陰道排出物、10%KOH的胺試驗及線索細胞濕涂片的檢查的評估為依據。這些作者還報導，陰道治療后比口服治療后更頻繁地發(fā)現產生乳酸鹽的微生物(乳酸桿菌和厭氧鏈球菌)。他們推測這種差別可能是由陰道內施用產生更高的局部藥物濃度所致。在這方面，在口服單獨一次2g的滅滴靈劑量后，發(fā)現陰道流體中的滅滴靈濃度較低(Davis等人，1984)。這些作者的結論是局部施用滅滴靈對于重新建立陰道中的正常菌叢可能是更加有效。未報導過以500mg塞入劑形式在陰道內使用滅滴靈有任何副作用。雖然這一研究表明了陰道內施用滅滴靈的有效性，但是這些研究人員仍然使用了一個高的劑量(3.5克)并且沒有設法去調節(jié)和控制陰道PH。
與BV類似，有陰道毛滴蟲感染癥狀的婦女陳述除了瘙癢、交媾困難或尿痛外，還有異常的排出物和異常氣味(Hager等人，1980)。診斷需要由鏡檢排出物鑒別生物體、鑒別存在灰色或黃綠色排出物，鑒別排出物的PH高于4.5以及鑒別產生揮發(fā)性多胺氣味的陽性嗅覺試驗(McCue，1989)。升高的陰道 PH促使毛滴蟲的生長。
Foute和Kraus(1980)報導了高于4.5的陰道PH與毛滴蟲感染有關，并是毛滴蟲感染的指征。治療一般由FDA認可的口服滅滴靈療法組成。而局部治療法被認為療效更低(Robbie & Sweet，1983;McCue，1989)。
如果遇到有抗藥力的病例通過口服滅滴靈治療失效時，已經推薦口服和局部(陰道施用)滅滴靈的組合(Foute和Kraus，1980)。這些作者推薦口服總劑量從14克至高達42克的滅滴靈、結合每天或每隔一天施用500mg陰道劑量的滅滴靈，施用達14天之久。顯然，改變這種極高的劑量是令人希望的。
由于滅滴靈低的水溶性，已形成了各種油基滅滴靈組合物，它們通常是霜劑(水包油型乳液)或油膏(石油凝膠基組合物)，滅滴靈被溶解/懸浮在油/水相中。
1982年11月30日公開的羅馬尼亞專利80，363(在C.A.101116743C上也有報導)描述了一種具有抗菌和消炎活性的陰道凝膠。這種凝膠含有滅滴靈、制真菌素和選自硝基呋喃，氯霉素，和四環(huán)素的其它抗菌素，以及摻入Carbopol 940(注冊商標)的Camazulene或己烷雌酚乙酸酯，Carbopol 940是一種從俄亥俄州辛辛那提的B.F Goodrich公司得到的形成凝膠的聚丙烯酸聚合物。
這樣的凝膠配方除了包括滅滴靈的缺點外，還包括了各種活性抗菌素，抗微生物素和抗真菌劑的缺點。這樣的凝膠制劑在一個廣譜“射擊槍”基礎上不僅破壞與“陰道炎”有關連的有害細菌，而且也摧毀諸如乳酸桿菌和其它產生乳酸鹽的生物體(例如厭氧鏈球菌)這樣的存在于正常陰道中的令人希望的細菌。此外，該羅馬尼亞專利教導了一種在陰道內使用的凝膠制劑，它被配制成PH6至6.5。由于它使所治療的陰道處于由其它機會致病微生物再感染或感染是其可能后遺癥的異常條件下，因此，從對BV或毛滴蟲炎癥的治療安全來看，使用這種陰道凝膠還有問題。
現在在國際市場上、但不在美國銷售的用作殺毛滴蟲藥的滅滴靈的陰道制劑是由加拿大魁北克省蒙特利爾的Rhone-Poulenc藥品公司生產的。這種制劑是每個施用量(5克)含有500mg滅滴靈的霜劑。治療毛滴蟲炎癥的推薦劑量是每天使用一次或二次一個施用量;使用10至20天。因此，推薦的總劑量范圍是5至20克滅滴靈。這種制劑的PH由一獨立的實驗室測定為PH6.1。
就目前所知，還沒有人配制或利用具有陰道生理PH(即PH約為3至4.25)的滅滴靈進行陰道內的治療。此外，也沒有人用少于幾克劑量的滅滴靈成功地治療BV或毛滴蟲炎癥。
仍然需要一種安全而有效的治療像細菌性陰道炎和毛滴蟲炎癥這樣的陰道炎的方法，它以低的安全劑量消滅這種侵入的生物體，并提供對產生乳酸鹽的生物體的生長和維持必須的陰道環(huán)境。
本發(fā)明提供一個安全、有效、較低劑量治療患有BV或毛滴蟲炎癥的人陰道的方法。BV或毛滴蟲炎癥在下面統(tǒng)稱陰道炎。本發(fā)明還避免需要口服或靜脈注射滅滴靈來治療BV或毛滴蟲炎癥，這樣的給藥方式會導致上面許述過的不希望的副作用。
本發(fā)明的一個方法實例包括將一治療有效量的在-PH值范圍約為3至4.25，最好在3.75至4.25左右的被緩沖的藥物組合物中的滅滴靈放進這樣一個患病的陰道內。本方法不僅提供了一個有效的、低劑量治療陰道炎的方法，而且還促進了像乳酸桿菌和厭氧鏈球菌這樣的正常陰道微生物叢有利和有效地重新建立。于是例如，本發(fā)明方法不僅提供了有效的陰道炎治療方法，而且還是一個安全的治療方法，因為它使被治療的陰道處于一個能夠對付和抵抗以后微生物感染的正常狀況。就目前所知，其它現有的陰道炎治療方法都不具備這樣一個優(yōu)點。
按照本發(fā)明的另一個方面，提供了一類特別適合于實施這樣方法的緩沖滅滴靈組合物。這類緩沖制劑不僅能以令人驚奇的低劑量控制和消滅引起B(yǎng)V的厭氧菌群或引起毛滴蟲炎癥的原蟲陰道毛滴蟲，而且還能調節(jié)和保持陰道環(huán)境處于正常的生理PH。所以，這樣一些組合物在釋放一個較低的，但能起治療作用的滅滴靈量的同時，提供了對恢復有利菌叢所必須的環(huán)境。
本發(fā)明組合物含有作為單獨一種活性成分的滅滴靈和在一生理上能容忍的介質中的一個緩沖體系。該緩沖體系能提供一個范圍在約3至約4.25，最好是約3.75至約4.25的緩沖PH值。
目前優(yōu)選的這種組合物是將滅滴靈、具有游離羧酸基團的凝膠狀的親水的和水分散性的聚丙烯酸聚合物、一個緩沖體系，以及滅滴靈和該緩沖體系的一種含水溶劑混合起來的水凝膠。
這些組合物提供了一個在陰道腔內從這些治療組合物中釋放滅滴靈的延長的、基本均勻的和受控制的釋放速率。
在這里推薦的實施本發(fā)明的一個最佳方式中，給患有BV和/或毛滴蟲炎癥的患者在陰道內使用全劑量定額為375毫克滅滴靈的組合物，該組合物含有作為單獨一種活性成分的滅滴靈和一種能提供PH值范圍為約3.75至4.25的緩沖體系，每天一至三次施用至少約20毫克的單位劑量，共給藥3至10天。這一劑量比先前用滅滴靈進行有效治療的劑量近似低10倍。相信這種降低的劑量率與PH調節(jié)和保持值的不同有關。
由下面對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案、伴隨的實例、附圖和所附權利要求的描述，本發(fā)明的許多其它優(yōu)點和特征將成為顯而易見。
在這些形成本發(fā)明公開內容一部分的附圖中

圖1是說明了在用較稀的強堿滴定時、用于實施本發(fā)明的這類凝膠組合物的緩沖容量的曲線;
圖2是說明在用較濃的強堿滴定時圖1的凝膠組合物的緩沖容量的曲線。
雖然本發(fā)明可以以許多不同的形式實施，下面詳細描述的是本發(fā)明的一些最佳實施方案。但是，應當明白，本文中公開的內容和描述的實施例應被認為是對本發(fā)明原理的示例說明，而不是用來限制發(fā)明的。
通過向患病陰道放入一治療有效量的如下面描述和示例的滅滴靈制劑來實施本發(fā)明。這里所用的術語“陰道”意欲包括通常也包括外陰和子宮頸的陰道區(qū)域。而且，本文中使用的術語“陰道炎”或“患病陰道”意指包括細菌性陰道炎(BV)，毛滴蟲炎癥，以及由選自原生動物門、厭氧細菌和它們的混合物的成因微生物引起的炎癥。
以一個單獨的劑量或單元劑量形式放入陰道內的滅滴靈的量取決于諸如患者的年齡和身體狀況，患病的程度、用藥的頻繁程度等這樣一些變量而可以在很寬的范圍里變化。
在說明書和權利要求書中使用的術語“單元劑量”或“單元劑量形式”是指凝膠組合物的適于患病婦女以單元劑量使用的在物理上是分立的單元。每個單元含有一預定量的滅滴靈和所需的藥物載體，滅滴靈的量是根據產生所需要的治療效果計算出來的。給任一給定患者使用的確切的新的單元劑量形式受支配于和直接取決于(a)滅滴靈組合物獨特的性質和要達到的特定的治療效果，以及(b)本說明書詳細公開的一些特性，尤其是滅滴靈從企圖用于預定治療用途的特定組合物中釋放的速率，這些都是本發(fā)明的特征。
實施本發(fā)明時可以采用任何一個方便的單元劑型。目前最好的一個方法是通過諸如注射器、可擠壓管等這樣的管狀施藥器將凝膠組合物從一個貯存容器中擠入患病陰道內。包含在這樣單獨一個貯存容器內的凝膠體積方便地和最好被選擇構成單獨一次或二次等的劑量，以利于向患者施用一個所希望的得到控制的劑量。該貯存容器最初被密封，使用時被打開。如果里面有多于單獨一次的劑量時，最好容器是能通過適當的封閉手段重新密封的。
另一個優(yōu)選的方法是采用一個內裝一預定的單獨一個單元劑量的使用封套(像一個小的包狀結構等)。該封套最初被密封，但在使用時通過在該封套所希望的或準備好的位置上撕開或切開等手段打開，之后用手擠壓該封套使其中的內容物直接按需要施用。
一個單元劑量中包含的滅滴靈劑量或總量一般至少約20毫克，通常不大于約500mg。一個典型的和優(yōu)選的單元劑量在凝膠載體中時是在約20至約40毫克的范圍，在一霜劑載體中時是在約50至約250毫克的范圍，在固體載體中時約為50毫克至約250mg。
可以在3至10天的時間里每天(即在24小時周期中的時間間隔)1至3次施用這樣一個劑量。這樣釋放的每天的總劑量范圍是約50至約500毫克。在凝膠形式組合物中，約80毫克的日劑量是足夠了。在使用其它釋放媒介時，最好是高達約500毫克的較高日劑量。本發(fā)明組合物通常的總劑量是在約300毫克至約5000毫克的范圍。一個優(yōu)選的用藥方法是在5天里每天二次施用5克凝膠的單元劑量(釋放37.5毫克滅滴靈的劑量)，因而釋放出約375毫克的總的藥劑量。本領域的專業(yè)人員理解，上面的劑量水平是用作說明的，在不脫離本發(fā)明的要旨和范圍下可以采用更高或更低的劑量水平。
這樣一些劑量與當前使用的并由CDC推薦的可作為比較的7克的劑量(7天里每日兩次500毫克，標準的BV劑量)相比要低得多。將低日劑量的特別優(yōu)選的凝膠組合物用在活性部位上減低了發(fā)生與劑量有關的副作用和可能的全身性反應的危險。這種新的、低劑量治療的有效性據信是與部位特異性，受控的釋放，陰道環(huán)境PH的調節(jié)與控制以及保證所必需的正常陰道菌叢、即乳酸鹽產生生物體的重新建立的綜合結果有關。
本組合物中的活性成分是1-(2-羥乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(滅滴靈)。這種藥物在Jacob等人的美國專利2，944，061中被描述并可由商業(yè)途徑獲得。
本說明書和權利要求中使用的術語“滅滴靈”不僅包括1-(2-羥乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，還包括滅滴靈的類似物和衍生物(鹽、酯等)，它們被溶解于本文所述組合物的水相或油相中并在按本發(fā)明教導那樣施用時會呈現治療活性。一種生理容忍的介質被用作滅滴靈的釋放載體。
本文所用的術語“生理可容忍介質”是指一種或多種對陰道區(qū)域無刺激的粘性至固體的物質。雖然在這里構思的組合物中給定的這樣一種介質是由單獨一種物質組成，也可以由多種成分構成這樣一種介質。這些成分的例子包括水，油、表面活性劑、防腐劑、滲透增強劑等，這些在下面要描述和指明。為了避免匯集和流動，這種生理可容忍介質最好在環(huán)境條件下(例如25℃，760mmHg)、在所說滅滴靈和所說緩沖體系被溶解和/或分散其中時具有至少足以保持本發(fā)明產品組合物處于非可流動狀態(tài)的粘度。
本文中使用的術語“緩沖體系”或“緩沖劑”是指一種或幾種溶劑，當其在水溶液中，能夠使該溶液在加入酸或堿引起的PH(或氫離子濃度)重大變化下保持穩(wěn)定。能夠抵抗PH值從前面指出范圍中的一個起始緩沖PH值變化的溶劑是眾所周知的。
例如，用0.05M鄰苯二甲酸鉀溶液可以獲得4.024的PH值。類似地，用乙酸一乙酸鈉緩沖劑可以得到4.0的PH值。而且可以用例如50毫升0.1摩爾的鄰苯二甲酸氫鉀加上0.1毫升0.1M的鹽酸達到4.0左右的PH值，用例如50毫升0.1M的鄰苯二甲酸氫鉀加上大約1.3毫升0.1M的NaOH達到約4.1的PH值。還可以利用各種各樣達到所需PH值的其它緩沖劑，例如DL-纈氨酸(PH4.0)等。實際上能夠達到局部施用指出的PH范圍的任何一種藥物學可接受的緩沖劑都可以使用。
適合于按本發(fā)明放入陰道內并適合于達到所需治療作用和所需陰道生理PH的緩沖滅滴靈制劑可以是任何一種方便的形式，例如像懸浮液;乳劑;透明和不透明凝膠;半固體體系，包括軟膏，糊劑，水包油(O/W)型霜劑，具有固體內部相的半固體乳劑，具有液體內部相的半固體乳劑，凝膠和硬泡沫劑;陰道栓劑;片劑(插入劑)等。
適合于用于實施本發(fā)明的緩沖滅滴靈組合物載體可分成以下幾類1.油脂性組合物的基質或都是油的軟膏，例如礦脂和礦物油體系2.吸收組合物的基質a.吸收水的無水油脂性體系b.油包水型(W/O)乳劑體系，例如aquaphor3.油包水(W/O)型乳劑組合物的基質4.水包油(O/W)型乳劑組合物的基質5.無水水溶性組合物的基質6.具有或不具有水凝膠作為增粘劑的含水溶液或懸浮液7.栓劑/插入劑上面述出的每一種藥物傳送載體在該技術中是已知的，但是為了示例制備用于實施本發(fā)明的組合物的目的，給出以下詳細的說明1.油脂性基質或軟膏這類制劑由滅滴靈和含有被溶解和/或被懸浮的制菌劑/防腐劑和一種緩沖體系的烴基半固體組成。在這些基質中的石油成分可以是任何一種鏈烷烴，其粘度范圍從摻入異丁烯、膠體二氧化硅、硬脂酸鹽的礦物油到石蠟，白凡士林和黃凡士林是這樣一些體系的實例。這類基質可以經過熔化將高熔點蠟加到液體礦物油中或通過在升高的溫度下將聚乙烯加入礦物油中制成。聚硅氧烷(也稱硅酮)適合用于這些基質中并一般具有大約0.5至106厘泊范圍的粘度。與聚硅氧烷相連的有機部分最好是每個具有1至8個碳原子的較低分子量的烴部分，例如像低級烷基，低級鏈烯基，苯基和烷基取代苯基以及苯基(低級)烷基如芐基。在這樣一個分子部分中每個低級烷基或低級鏈烯基最好包括1至3個碳原子，如二甲基硅氧烷聚合物。在下面的實例中將闡述一個具體的油脂性體系的制劑。
2.吸收基質用于這些緩沖制劑的吸收基質可以是其中除含滅滴靈外還含有能夠乳化足夠量水的成份的油脂性體系。可以制成外相是油脂性的油包水型(W/O)乳劑。防腐劑/制菌劑像對羥基苯甲酸酯類，緩沖體系可以與活性成分一起加入到這些乳化水溶液形式的基質中?？梢苑奖愕厥褂酶鞣N添加劑作為乳化劑，它們包括但不限于膽固醇，羊毛脂(其中含有膽固醇和膽固醇酯及其它乳化劑)、羊毛脂衍生物，蜂蠟、脂肪醇，羊毛蠟醇，低HLB(疏水/憎油平衡)乳化劑和相應的離子與非離子型表面活性劑，可以單獨地或組合使用。
3.油包水(W/O)型乳劑基質這些制劑是液體或霜劑的一般類型吸收基質的一個擴展。它們可以通過取滅滴靈與油相成分，制菌劑/防腐劑和緩沖鹽的混合物而被制備，制菌劑/防腐劑和緩沖鹽被溶解或懸浮在其中并已加水形成一個油包水乳劑。
下面實例中表明的一些組合物只是作為這些體系的示例，而該領域的專業(yè)人員將明白，可以作出這些被規(guī)定成分的一些替代、增加和/或省去。下面給出了一個可以加到這些實例中的一些替代組分的列表。
4.水包油(O/W)型乳劑基質這些體系是含有滅滴靈的半固體乳劑，微乳劑或泡沫乳劑。通常這樣一個體系具有“奶白”色的外觀。在典型的情況下，內部的油相按重量計油占約10%至40%，而外部的水相可以含80%或更多的水。該油脂相可以含有但不限于長鏈醇(十六烷基，十八烷基)，長鏈酯(肉豆蔻酯，棕櫚酸酯，硬脂酸酯)，長鏈酸(棕櫚酸，硬脂酸)、植物油和動物油及相配的蠟。它們還可以具有陰離子、陽離子，非離子型或兩性的表面活性劑，或者特別是一些非離子表面活性劑的組合。下面的實例是這些體系的示例，該領域的專業(yè)人員將明白，他們可以對這些規(guī)定的成分作出一些替代，增加或省略。以下還給出了替補成分的列表。
5.無水水溶性基質這些體系包括在用羥丙基纖維素增稠了的諸如甘油、聚乙二醇、聚丙二醇這樣的二醇中的滅滴靈和所需緩沖體系的溶液或懸浮液。
以下的實例用于說明這些體系。該領域專業(yè)人員知道，可以對規(guī)定的成分作出各種替代，增補或省略。下面還給出了可以加入這些組合物實例中的替補成分的列表。
6.水溶液或懸浮液這些體系可以用滅滴靈在有或沒有水凝膠作為增稠添加劑下制取。在沒有增粘劑存在時，這樣一個組合物可以被制備成基本上是在水中的滅滴靈和緩沖成分溶液或懸浮液的一個沖洗劑。這類載體最好還包括膠囊的增溶滅滴靈和用水加較高的HLB表面活性劑組成的緩沖體系。
滅滴靈可被配制到用凝膠劑制成的緩沖凝膠中。這些凝膠劑的一些例子是纖維素- 甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，和羥丙基纖維素。
陽離子聚合物-“Polyquaternium-10”一種羥乙基纖維素與三甲胺取代環(huán)氧化物反應生成的季銨鹽聚合物;及其類似物。
聚氧亞烷基及其衍生物 -羊毛脂的聚氧代乙烯/聚氧代丙烯酯。
羧乙烯聚合物-交鏈丙烯酸聚合物，例如由俄亥俄州AKron的B.F.Goodrich公司出產的稱為CARBOPOL(注冊商標)的那些聚合物。
7.陰道插入物和栓劑含有滅滴靈的栓劑可以例如是在體溫下熔化的油脂性基質或者溶解于陰道流體的聚乙二醇基質型的。栓劑所用的添加基質是甘油和含甘油的明膠。或者可以將諸如β-乳糖、滅滴靈和緩沖體系成分這樣一些固體壓成片，在插入陰道后溶解，由此釋放出該緩沖滅滴靈體系。
以下這些實例只是這些體系的示例說明，本領域專業(yè)人員知道，可以對這些規(guī)定的成分作出各種替補，增加或省略。下面的一個列表示例說明那些能加入這些實例中的可替補的成份。
表面活性劑如前面指出過的那樣，本發(fā)明的緩沖制劑可以含有一種或多種表面活性劑。合適的表面活性劑包括在局部施用時可以用的陰離子、陽離子、兩性型及非離子型表面活性劑。可以使用任何一種或多種具有上述特性的表面活性劑。在Martin和Cook的《Remington′s Practice of Pharmacy》12版，1961，PP.219-226，R.G.Harry《CosmeticsTheir Principles and Practices》(1965)，PP.396-398及413-417，以及E.Sagarin，《Cosmetics Science and Technology》(1957)，PP.328-333，1060-1063和1254上描述了可以用于本發(fā)明制劑的合適表面活性劑的典型例子，這些出版物通過引用被結合到本申請中。合適的有代表性的表面活性劑包括A.陰離子表面活性劑1.由具有10至22個碳原子的脂肪酸衍生的鈉、鉀和銨皂;以及由具有10至22碳的脂肪酸衍生的多價金屬(鎂、鈣、鋅、鋁、和鉛)皂。
2.由具有10至22個碳的脂肪酸衍生的胺皂以及伯、仲叔胺如單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，以及環(huán)胺如嗎啉。一個實例是硬脂酸三乙醇胺，或其類似物。
3.松香皂，像松香酸(例如樅酸)的鈉鹽。
4.可以用通式ROSO3H表示的硫酸堿金屬鹽化合物，其中R基團表示有機部分，例如像具有多至22碳的脂肪醇殘基。這些例子包括十二烷基硫酸鈉，十六烷基硫酸鈉，單十二烷基甘油基硫酸鈉，一種諸如硫酸化蓖麻油、橄欖油、茶油，牛蹄油(Neat′s footoil)，棉子油，菜子油，玉米油和米糠油等這樣的油。
5.可以用通式RSO3H表示的磺酸堿金屬鹽化合物，其中R基團可以具有8至22碳。它們包括鏈烷磺酸鹽，如二辛基硫代琥珀酸鈉，氧代乙烯基化烷基硫酸鹽，烷基芳族磺酸鹽如異丙基萘磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，磺基萘基硬脂酸鈉等。
B.陽離子表面活性劑1.由具有8至18碳的直鏈脂肪胺衍生的胺鹽(例如鹽酸化物和乙酸鹽)。一個例子是十八胺鹽酸化物及其類似物。
2.由脂肪胺與氯甲烷、硫酸二甲酯、芐基氯等的烷基化作用形成的季銨鹽。這些化合物可以用通式〔RR′R″R′′′N〕Y表示，其中R，R′，R″，R′′′的每一個是一個8至22碳的長鏈脂肪基團或一個脂肪酸酰胺殘基;一個短的脂肪基團如甲基，乙基，或丙基;一個芳基基團如苯基或芐基;或一個雜環(huán)基團如吡啶或哌啶殘基;而Y表示一個無機的或低級有機陽離子如氯、溴或乙酸基。這些例子包括硬脂酸三乙醇胺、十六烷基三甲基溴化銨、亞芐基氯化銨等。
C.非離子表面活性劑1.醚.像烷基苯酚與6至20摩爾環(huán)氧乙烷的縮合產物，這種苯酚被單烷基化，二烷基化或多烷基化，每個烷基側鏈具有5至18個碳;苯酚相應的萘或二苯基化合物。這些例子包括聚氧乙烯，聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物等。
2.酯.例如可以用通式RCOOR′表示的化合物，其中R是一條由具有12至22碳的脂肪酸衍生的長烴鏈，R′由多元醇衍生。這些例子包括單硬脂酸甘油酯，二乙二醇單月桂酸酯;由例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和/或油酸衍生的脫水山梨醇脂肪酸酯。
3.醚-酯.其中的聚氧乙烯鏈發(fā)現具有未反應的脂肪酸酯和多元醇的羥基基團。
4.脂肪酸酰胺，像月桂基二乙醇酰胺等。
D.兩性表面活性劑1.諸如具有氨基和羧基的表面活性劑，這些例子包括十二烷基B-丙氨酸、咪唑啉衍生物如所謂的“Miranols”等。
2.含氨基和硫酸或磺酸基的表面活性劑，它是由鏈烷磺酰胺與甲醛和甲基?；撬峥s合形成的。
前面指出的四種一般類型中合適的有代表性的表面活性劑包括脫水山梨醇三油酸酯，脫水山梨醇三硬脂酸酯，脫水山梨醇倍半油酸酯，甘油單硬脂酸酯，脫水山梨單醇硬脂酸酯，脫水山梨醇單棕櫚酸酯，脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，聚乙二醇400單硬脂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙二醇400單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，油酸鈉，油酸鉀，月桂烷基硫酸鈉，月桂酰基咪唑啉，十二烷基苯磺酸鈉，單甘油硫酸鈉，烷芳基聚乙二醇硫酸鈉，油氨基乙磺酸鈉，二辛基磺基琥珀酸鈉，烷基苯酚聚乙二醇醚，脫水山梨醇單月桂酸酯，聚乙二醇醚，磺化蓖麻油，浮油聚乙二醇酯，烷基二甲基芐基氯化銨，烷基萘氯化吡啶鎓，十六烷基二甲基乙基溴化銨，烷基二甲基氯芐基氯化銨，二丁基芐基苯酚磺酸酯，羥乙胺乙基甲酰甲基氯化吡啶鎓的酯，磺化甲基油酰胺，脫水山梨醇單月桂酸酯聚乙二醇醚，聚乙二醇油酸酯，月桂基磺基乙酸鈉，2-乙基乙醇硫酸鈉，7-乙基-2-甲基十一烷醇-4-硫酸鈉，3，9-二乙基十三烷醇-6-硫酸鈉，月桂基鈉和十四烷基鈉Collamide硫酸鈉以及N-(磺乙基鈉)油酰胺等。
防腐劑如前面指出過的那樣，本發(fā)明的緩沖組合物可以含有合適的制菌劑，防腐劑、抑制劑等。例如像對羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，棓酸丙酯，山梨酸及其鈉鹽和鉀鹽，丙酸及其鈣鹽和鈉鹽，“Dioxin”(6-乙酸基-2，4-二甲基-m-二惡烷)，“Bronopol”(2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇)以及N-水揚酰苯胺如雙溴水揚酰苯胺和三溴水揚酰苯胺、“Cinaryl”100和200或“Dowicil”100和200(1-(3-氯烯丙基-3，5，7-三氮-1-金剛烷重氮化物(azanidadamantane)的順式異構體)，六氯苯，苯甲酸鈉，檸檬酸，乙二胺四乙酸及其堿金屬和堿土金屬鹽，丁羥基茴香醚，丁羥基甲苯，酚化合物如氯甲酚、溴甲酚和氯代與溴代對芐苯甲酰胺醇(oxylenols)，季銨化合物如亞芐基氯化物，芳醇如苯乙醇和芐醇等，氯丁醇，喹啉衍生物如碘氯代羥基喹啉等。
親水和憎水增稠劑(懸浮液，膠凝劑或增粘劑)可用于本發(fā)明組合物的適當的增稠劑包括膠體氧化鋁，膠體氧化硅，藻酸及其衍生物，“Carbopols”(羥乙烯聚合物)，纖維素衍生物如“Klucel”(纖維素
)、“Methocel”(甲基纖維素)、“Natrosol”(羥乙基纖維素)、羥甲基纖維素鈉，明膠，天然樹膠如瓊脂、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、瓜耳膠，硬脂酸酯，異丁烯，蠟，角叉菜等，卵黃，卵磷脂，果膠，thixcin樹脂如環(huán)氧乙烷聚合物，例如所謂的Polyoxes等。
其它輔劑/共溶劑所用于本發(fā)明組合物的其它輔劑包括蠟如蜂蠟、鯨蠟、石蠟，以及脂肪酸，醇和具有10至22碳的酰胺等。
可以使用那些例如每個分子具有1至22碳的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、己醇、十六醇、十八醇等。
可以使用那些例如每個分子具有2至22碳的二元醇和多元醇如丙二醇、甘油、己三醇如1，2，6-己三醇，山梨醇，1，3-丁二醇，2，3-丁二醇等。
可以使用諸如具有約100-20，000分子量的聚乙二醇和聚丙二醇。
可以使用諸如每個分子具有2至22碳的脂肪單元酸和二元酸的酯，它們具有(a)單元醇每個分子具有1至20碳，(b)二元和多元醇每個分子具有2至20碳，以及(c)糖醇。其例子包括肉豆蔻酸異丙酯，硬脂酸甲酯，癸二酸異丙酯，癸二酸甲酯，單月桂蔗糖酯，單硬脂酸蔗糖酯等。
甾醇如膽固醇及其類似物。
緩沖劑總的來說，如前面指出的一樣，用于本發(fā)明組合物的緩沖劑包括任何生理上可接受的有機酸(及相應的鹽)，無論是液體的或固體的(取決于用途)，其PKa值在3-5左右，它們包括、但不限于乙酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、丙酸、蘋果酸、琥珀酸和酒石酸。
氣體本發(fā)明組合物可以含有空氣或一些其它的在醫(yī)學上/藥學上/化妝品學上可接受的氣體，它被乳化在該組合物的液相中，形成泡沫。
一般，本發(fā)明組合物中最好含有至少占組合物總重量約0.1%重量的滅滴靈。最好占組合物總重量的0.25%至1.0%左右，占組合物總重量的0.75%左右尤其好。一般情況下，組合物中不會含有超過3%的滅滴靈。在不脫離本發(fā)明的要旨和范圍下可以使用更多或更少的滅滴靈含量。
基本無油、滅滴靈被增溶在一單相水凝膠中的滅滴靈水性組合物是用于實施本發(fā)明的一類優(yōu)選的實施方案。前面已討論了這種水凝膠組合物用于治療BV的總的優(yōu)點，下面將對此進行更詳細的描述。
任何給定的這種組合物中滅滴靈的實際濃度可以根據各種因素而改變，這些因素有正在治療的BV的性質和程度，預期的治療持續(xù)時間，施用的特定單元劑量的大小等。
在該優(yōu)選的組合物中，滅滴靈是在一個高分量的聚羧化乙烯聚合物的水溶液中。該聚合物在與滅滴靈和水混合時使該組合物具有一個多希望的粘性和膠化稠度，優(yōu)選的凝膠組合物含有至少占組合物總重量約95%重量的水，并具有必需的滅滴靈濃度以及用于滅滴靈在陰道里有效的局部釋放和生物利用的熱力學活性物質。如前所述，優(yōu)選的凝膠組合物還具有所需的別的一些治療活性物質。
在組成這樣的優(yōu)選組合物中有用的凝膠一形成聚合物可以是任何一個合適的聚合物，它是親水的和可以水分散的，具有游離的羧基基團和較高的堿結合能力，并能在用堿中和時形成稠度大致均勻的緩沖凝膠。用在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選聚合物是可水分散的聚羧化乙烯聚合物。對于這種用途，聚丙烯酸聚合物是特別優(yōu)選的。該聚合物的分子量最好在約1，250，000至約4，000，000道爾頓。合適的聚丙烯酸聚合物包括、但不限于與聚鏈烯聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，像俄亥俄州辛辛提那的B.F.Goodrich公司用注冊商標Carbopol 934，940，950和941來銷售的聚合物。Carbopol 943P(注冊商標)是用于實施本發(fā)明最優(yōu)選的聚合物。
該聚合物存在的量應足以引起優(yōu)選組合物的膠凝化，并使得到的局部用制劑具有所需的粘稠度。另外，重要的是，所使用的聚合物濃度要能提供本方法所必需的緩沖能力和PH范圍。該滅滴靈組合物最好含有組合物總重量約0.2%至7.0%重量的聚合物，占約0.5%至約2.5%更好，尤其是占約2.0%重量的聚合物最好。
在用堿中和時，這些聚合物的水溶液形成凝膠。已經用于促使諸如Carbopol(注冊商標)這樣的聚合物膠凝的水溶性堿包括例如像氨的水溶液，NaOH這樣的無機堿和有機胺如烷基胺，像甲胺和乙胺、二烷基胺、三烷基胺、鏈烷醇胺、二鏈烷醇胺等。最好使用強堿。本發(fā)明組合物中的藥物有效成分-滅滴靈，本身具有足夠的堿性，可以部分中和水溶液中的酸性聚合物，以達到所需的程度并促進膠凝作用。
隨需要，一個優(yōu)選的凝膠組合物可以還包括增溶劑，即一種能促進該活性藥物滲透到微生物中的試劑。這樣一些增溶劑包括、但不限于二甲基亞砜(DMSO)和丙二醇，后者更好。組合物中最好含有占組合物總重量約1.0%至50%的這種增溶劑，占約2%至5%更好，含約3%尤其好。
防腐劑可隨需要以一能在凝膠組合物貯存期間抑制微生物生長的有效量加入到這樣一些凝膠組合物。這些微生物如酵母，霉菌和細菌?？梢允褂萌魏我环N常用的防腐劑，以對羥基苯甲酸酯類最好。已發(fā)現一種對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯的混合物作為防腐劑特別有效。這樣一個組合物中最好包含占該凝膠組合物總重量約0.08%重量的對羥基苯甲酸甲酯以及約0.02%重量的對羥基苯甲酸丙酯。
乙二胺四乙酸(EDTA)或它的一種鹽被普遍地加入到皮膚病制劑中，也可以按需要加入到該凝膠制劑中。EDTA能與該制劑中存在的某些金屬螯合，這是很有用的，因為一些患者對含有金屬雜質的制劑有不利的反應。EDTA還能抑制具有低PH值如約3.0至4.5PH值的組合物會隨時間發(fā)生的令人不希望的“變棕色”現象。一個凝膠組合物隨需要最好還包括占該組合物總重量約0.01%至0.1%重量的EDTA，占約0.05%更好。
凝膠組合物的最終PH值可以在生理一致的范圍內變化。這種最終的PH值最好是生理上的一致的，即對生物組織無傷害，將陰道環(huán)境調節(jié)和控制到正常的健康的范圍，而且是酸性的。此PH值約為3至4.25，最好是約3.75至4.25。任何調節(jié)水溶液PH值的合適方法都可使用。最好向組合物加入氫氧化鈉(NaOH)使之達到所需的最終PH值。該凝膠組合物在PH值接近中性時比在優(yōu)選范圍內的更為酸性的PH值下更粘，即隨著例如用NaOH使凝膠中的聚合物達到更大程度的中和，粘度隨之增加。
上面列出的成分可以以任何次序和方法混合產生一個滅滴靈被溶解并均勻分散在具有所需稠度和PH值的單相水凝膠中的組合物。一個合適的制備這種組合物的方法包含制備一個聚合物的水溶液，它被稱為“A部分”。這種溶液最好由該聚合物加在蒸餾水中組成。制備一個含滅滴靈的“B部分”將A部分與B部分混合引起組合物的膠凝作用。隨需要選用的增溶劑和防腐劑最好包括在B部分中。如果要向制劑加入EDTA，則它最好包括在A部分中。然后可以例如通過加入NaOH調節(jié)其PH值到所需水平。
所生成的具有所述PH范圍的均勻緩沖凝膠具有前面描述過的有利性質，包括利用了無炎癥和無刺激成分。滅滴靈更高的特異活性是由于穿過膜的擴散增加、從載體中的釋放增加以及受控制的PH值引起的。其結果是使用更少量的滅滴靈獲得了更大的治療效果。制劑具有一個令人希望的阻止滅滴靈不希望的匯集和泄漏的稠度。還要避免一些被發(fā)現例如在某些制劑中促進藥物溶解度的組織干燥成分(例如乙醇和丙酮)的濃度較高。這樣一些成分在高濃度下會使患者的陰道壁過份干燥，引起令人不希望的不適。
如前所述，在上述這樣的凝膠組合物如所述那樣被引入患病陰道中時，該凝膠組合物以延長的、意外均勻的和被調節(jié)的(受控的)釋放速率將滅滴靈釋放到陰道環(huán)境中。匯集和流動減至最小。在一個更長的時間范圍內維持了這種釋放率或傳遞。
該釋放速率使得在釋放期間傳遞給陰道組織的藥物量等于或略高于最低治療有效水平。
該凝膠組合物還具有異常的和非常有用的緩沖能力，這種能力與滅滴靈所希望的殺菌活性協(xié)同作用，是達到與實施本發(fā)明有關的治療效果所希望的和重要的。這種結合使得該新的低劑量的滅滴靈制劑通過調節(jié)和控制陰道環(huán)境的PH達到其治療的有效性。
于是，這種凝膠組合物，因為具有本發(fā)明緩沖組合物的特征，通常能抵抗由于暴露在酸性或堿性使用環(huán)境中引起的PH變化。如本文前面所解釋的那樣，在制備凝膠組合物時，最好將強堿(例如氫氧化鈉)加至Carbopol(注冊商標)聚合物(弱酸型)中。這種中和作用使制劑變稠以產生所需的凝膠稠度。它也產生了產生緩沖體系所需的一些成分的混合物。
正如下文給出的示例物質表明的那樣，在用一種強堿(例如氫氧化鈉)接續(xù)使用該堿的濃溶液和其烯溶液的每一種滴定一部分凝膠制劑、使得堿的總體積顯著增加(例如增加一倍)時，不僅發(fā)現了該凝膠制劑固有的顯著緩沖作用，而且發(fā)現，稀釋對該凝膠制劑的緩沖能力沒有多少影響。
這些結果對于通過實施本發(fā)明來完成例如BV的局部治療法是很有意義的。首先，這些結果表明，一個單元劑量的凝膠組合物在陰道里發(fā)生的固有的稀釋不會影響該凝膠組合物有助于阻止和治療由BV型感染引起的陰道組織堿性化的能力。其次，這些結果顯示，它們促進陰道組織保持在抑制BV生物體活性和促進某些希望的和正常的細菌如乳酸桿菌等克隆化和發(fā)展所希望的低于約4.5的PH值，還有，這些結果表明，單元劑量的稀釋幾乎不影響陰道內與該凝膠組合物相關聯(lián)的延長的釋放速率特性。
用以下實證來示范對本發(fā)明的實施。這些實例是用于說明本發(fā)明的，而不是限制本發(fā)明的范圍。本領域的專業(yè)人員顯然可以對該治療組合物作出一些不會對滅滴靈的有效性有不利影響的改變，它們都是在本發(fā)明范圍之內的。如前所述，例如該組合物還可以包括諸如著色劑這樣的添加成分，只要使得到的組合物保持所希望的性質。除非另外指出，每個組合物都是通過將各個指出的成分按常規(guī)方式混合起來制取的，而且，除非另外指出，每個組合物都使用了一種用后能提供PH值范圍為約3至約4.25的緩沖劑(緩沖體系)制取的。
實例1凝膠制劑如下制備一批30公斤的本發(fā)明組合物。將600克Carbopol 934P(注冊商標)(占組合物最終重量的2.0%)溶解于16.5升含15克二水合乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉的蒸餾水中。加入足量的10%重量百分比的氫氧化鈉(NaOH)溶液，使PH值達到約3.75至3.9。這種水性聚合物溶液被稱為“A部分”。通過將900克丙二醇(占組合物最終重量的3%)，24克對羥基苯甲酸甲酯(按重量計占組合物最終重量的0.08%)和6.0克對羥基苯甲酸丙酯(按重量計占組合物最終重量的0.02%)混合制取“B部分”。向該混合物中加入225克分散于11.4升蒸餾水中并保持在50℃的滅滴靈。將A部分與B部分充分混合，組合物發(fā)生膠凝作用。然后用冷的NaOH水溶液調節(jié)最終的PH值到4.0。再加蒸餾水以達到所希望的30公斤的總重量。NaOH和水被充分混合到該粘性凝膠中。
實例2用礦物油為基質的油脂性體系成分 重量%滅滴靈 0.5-10膠態(tài)二氧化硅 5.0α-生育酚 0.1酒石酸/酒石酸鈉 2礦物油70/80厘泊(加至) 100這種制劑實施例是通過將滅滴靈攪拌于礦物油中形成稀漿，再將其余成分與之混合制取的。
實例3油脂性組合物成分 重量%滅滴靈 0.5-10“Aquaphor”＊50對羥基苯甲酸甲酯 0.1丙二醇 3-5緩沖鹽 10水(加至) 100
＊“Aquaphor”是Beiersdorf公司(Norwalk，CT)一種親水礦脂的商標。
實例4油包水(W/O)型乳劑體系W/O組合物Ⅰ成分 重量%Oleth-3＊3.0滅滴靈 0.5-10緩沖鹽 5-10Laneth-5＊＊5.0礦物油70/80 12.0甘油 4.0對羥基苯甲酸甲酯 0.1對羥基苯甲酸丙酯 0.1水(加至) 100＊“Oleth-3”是乙氧基化平均值為3的油醇聚乙二醇醚。
＊＊“Laneth 5”是乙氧基化平均值為5的羊毛脂醇聚乙二醇醚。
W/O組合物Ⅱ成分 重量膽固醇 1.5蜂蠟 4.0十八醇 1.5礦脂 43.0滅滴靈 0.5-10丙二醇 5-10
乙酸鹽緩沖液，pH4.0 10咪唑烷基脲 0.1水(加至) 100實例5水包油(O/W)型乳劑O/W組合物Ⅰ成分 重量%滅滴靈 0.5-10礦物油 20鯨蠟醇 2“Polawax”＊4甘油 5對羥基苯甲酸甲酯 0.1對羥基苯甲酸丙酯 0.05“Carbopol 934P”＊＊0.5-210%NaOH溶液加至 PH3.0-4.5水(加至) 100＊“Polawax”是Croda公司(New York，N.Y.)用于一種乳化蠟的商標。
＊＊“Carbopol937P”是B.F.Goodrich公司用于一種與多功能劑交聯(lián)的丙烯酸聚合物的商標。
O/W組合物Ⅱ成分 重量滅滴靈 0.5-10礦脂 5.0
鯨蠟醇 5.0月桂烷基硫酸鈉 0.3對羥基苯甲酸甲酯 0.1對羥基苯甲酸丙酯 0.1乙酸緩沖液，PH4.0 10甘油 5水(加至) 100O/W組合物Ⅲ(透明微乳劑)成分 重量滅滴靈 0.5-10“Laneth-15”＊30肉豆蔻酸異丙酯 7緩沖劑 5-10咪唑烷基脲 0.1羊毛脂醇 5礦物油 14聚乙二醇200 5水(加至) 100＊“Laneth-15”是乙氧基化平均值為15的羊毛脂醇的聚乙二醇醚O/W組合物Ⅳ(氣溶膠泡沫的水包油乳劑)
成分 重量%“Arquad HTL-8”＊2滅滴靈 0.5-10緩沖劑 10甘油 5礦物油70/80 3“Lantrol AWS”＊＊2.5鯨蠟醇 0.25“Germaben Ⅱ”＊＊＊1(水加至) 100按需要的發(fā)射劑＊“Arquad HTL-8”是AKZO Chemical America公司(Chicago，Illinois)用于一種2-乙己基二甲基氫化動物脂銨的氯化物的商標＊＊“Lantrol AWS”是Emery工業(yè)公司(Linden.N.J)用于一種羊毛脂油與環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烯反應產生商業(yè)產品名為“PPG-12-PEG-65”的反應產物的商標。
＊＊＊“Germaben Ⅱ”是Sutten實驗公司(Chatham，N.J)用于一種丙二醇，二唑烷基脲和對羥基苯甲酸甲酯與丙酯組合物的商標。
O/W組合物Ⅴ成分 重量%滅滴靈 0.5-1070%山梨醇水溶液 25
肉豆蔻酸異丙基酯 5鯨蠟醇 8硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯 5白色礦脂 1芐醇 1乙酸鹽緩沖水溶液，PH4.0(加至) 100O/W組合物 Ⅵ成分 重量%滅滴靈 0.5-10硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯 10肉豆蔻酸異丙酯 10鯨蠟醇 1對羥基苯甲酸甲酯 0.1對羥基苯甲酸丙酯 0.05甘油 5“Carbopel 934P”(2%) 10緩沖鹽 5-10NaOH(2%) 10水(加至) 100實例6無水水溶性基質組合物Ⅰ
(軟膏)成分 重量%滅滴靈 0.5-10丙二醇 5-10PEG-400＊30-40鄰苯二甲酸氫鉀(懸浮緩沖液) 0.1-5PEG-8000＊＊(加至) 100＊“PEG-400”是H(OCH2CH2)nOH，其中n近似為400。
＊＊“PEG-8000”是H(OCH2CH2)nOH，其中n約為8000。
組合物Ⅱ(凝膠)成分 重量%滅滴靈 0.5-10丙二醇 5-10緩沖鹽 2-10羥丙基纖維素 0.5-5對羥基苯甲酸甲酯 0.1甘油(加至) 100實例7水溶液或水懸浮液組合物Ⅰ(緩沖滅滴靈凝膠組合物，優(yōu)選方案)成分 重量%滅滴靈 0.1-1
“Carbopol 934P” 1-2乙二胺四乙酸二鈉 0.05丙二醇 0-15對羥基苯甲酸甲酯 0.08對羥基苯甲酸丙酯 0.0210%NaOH溶液(加至) PH3.75-4.25水(加至) 100一種由緩沖系統(tǒng)和生理耐受基質所組成的組合物，但不含滅滴靈，也可用作為陰道酸化劑。下面對這樣的組合物予以說明。
組合物Ⅱ(緩沖的陰道酸化劑)(不含滅滴靈)成分 重量%“Carbopol 934P” 1-5乙二胺四乙酸二鈉 0.05丙二醇 0-15對羥基苯甲酸甲酯 0.08對羥基苯甲酸丙酯 0.0210%NaOH溶液(加至) PH3.75-4.25水(加至) 100除了上面說明的利用凝膠作為給出的緩沖體系的生理可容忍的介質外，這種生理容忍的介質還可以是栓劑、片劑、泡沫劑、霜劑等。對于這種緩沖陰道酸化劑，緩沖體系要選得使能提供約在3至4.25范圍的緩沖PH值，最好在約3.75至約4.25的范圍內。
組合物Ⅲ成分 重量%滅滴靈 0.1-10甲基纖維素4000厘泊 3丙二醇 1-5乙酸鹽緩沖水溶液，pH4.0(加至) 100組合物Ⅳ成分 重量%滅滴靈 0.1-1“Polyquaternium-10” 2.5乙酸鹽緩沖水溶液，pH4.0(加至) 100組合物Ⅴ(泡沫形式施用的緩沖溶液)基質由滅滴靈的水包油型乳劑或其水溶液或其水懸浮液和具有表面活性劑的緩沖成分組成。發(fā)射劑最好使泡沫以迅速被乳濁或以稠的、富泡沫形式逸發(fā)出來。
成分 重量%“Arquad HTL8” 2.5羥乙基纖維素 0.5滅滴靈 0.5-10丙二醇 5-15緩沖鹽，PH4.0 10
“Kathon CG”＊0.1水(加至) 100按需要的發(fā)射劑和發(fā)泡劑＊“Kathon CG”是Rohm和Haas公司(Philadelphia，PA)用于一種甲基氯代異噻唑啉酮與甲基異噻唑啉酮混合物的商標。
實例8陰道插入劑/栓劑組合物Ⅰ(油脂性栓劑)諸如其中懸浮有緩沖鹽的可可脂或一些氫化脂肪混和物這樣的油基質體系。
成分 重量%滅滴靈 0.5-10緩沖鹽 2-10膠態(tài)二氧化硅 2可可脂(加至) 100組合物Ⅱ(聚乙二醇栓劑)該體系含有可溶于陰道液體中的聚乙二醇混合物。緩沖劑被溶解或懸浮于聚乙二醇(P.E.G.)中。
成分 重量%滅滴靈 0.5-10緩沖鹽 2-10“PEG-8000”(30%) 100“PEG-1540”(70%)＊
＊“PEG-1540”是n值約為1540的H(OCH2CH2)nOH。
組合物Ⅲ(甘油和含甘油明膠基質的栓劑)甘油基栓劑含有滅滴靈和溶解或懸浮于約85%-90%甘油與5%-10%硬脂酸鈉中的緩沖體系。含甘油的明膠體系含有溶解或懸浮于甘油中并用明膠凝結的滅滴靈和緩沖劑成分。
成分 重量滅滴靈 0.5-10緩沖體系 1-10甘油基明膠(加至) 100組合物Ⅳ(陰道片劑/插入劑)這種體系包括一個由藥物和可溶于陰道液體中的緩沖劑組成的片劑混合物。
成分 重量滅滴靈 0.5-10緩沖體系 10微晶纖維素 1β-乳糖(加至) 100實例9滅滴靈凝膠制劑的緩沖作用為了確定和演示凝膠組合物作為緩沖劑的效果，進行了以下的工作方法除了按此中所述加入氫氧化鈉外，按前面例1的方法制備下面表Ⅰ描述的凝膠制劑，并然后對它加入強堿進行滴定。對二批獨立的制劑的每一個進行滴定。在一種情況下，用濃的氫氧化鈉水溶液(2.5N)進行滴定，這種溶液只使生成的總的組合物體積增加8毫升。在另一種情況下，用氫氧化鈉的稀溶液(0.1N)進行滴定，它使得生成的組合物的體積增加了一倍，從約100毫升增加到200毫升。這一方法可以檢驗稀釋對該產品緩沖能力的影響。
表 Ⅰ滅滴靈凝膠制劑成分 重量百分比(W/W)滅滴靈 0.75丙二醇 3.00對羥基甲苯酸丙酯 0.02對羥基甲苯甲酯 0.08EDTA 二鈉 0.05Carbopol 934P 1.60NaOH a蒸餾水(加至) 100，00a.從該制劑中去掉氫氧化鈉以便可以進行滴定。
結果用0.1N氫氧化鈉得到的滴定數據被列在下面表Ⅱ中，并被畫在附圖1上。具有明顯緩沖作用的pH范圍是pH4至7.5。這一區(qū)域的斜率是0.228。該斜率的倒數4.39就是緩沖容量。這表示要改變1個單位的pH需要4.39mEq(毫克當量)的堿。在4.05至4.92PH范圍中的斜率是0.285，所以這一區(qū)域內的緩沖容量是略小于3.51。在4.92-6.89pH范圍中的斜率是0.213，所以緩沖容量是4.69。
用2.5N氫氧化鈉的滴定數據被給出在表Ⅲ中，并被畫出在附圖2上。同樣，在約4至7.5的pH范圍上有明顯的緩沖作用。這一區(qū)域滴定曲線的斜率是0.230，所以緩沖容量是4.36。從pH4.08到4.89的斜率是0.324，所以緩沖容量是3.09。PH范圍從4.89至6.79的斜率是0.220，緩沖容量就是4.55。這種數據非常相似于用更稀滴定劑滴定的情況。
結論1.這種滅滴靈凝膠制劑的成分在4至7.5的pH范圍上具有顯著的緩沖作用。
2.稀釋對該制劑的緩沖能力沒有多少影響，這是很有意義的，因為使用時制劑將變得稀釋，但不會喪失其有助于防止和治療由滅滴靈治療的這類感染所引起的環(huán)境堿性化的能力。
表 Ⅱ用0.1N氫氧化鈉的滴定數據堿的毫克當量 pH 堿的毫克當量 pH0 3.27 10.5 6.200.5 3.57 11.0 6.331.0 3.83 11.5 6.431.5 4.05 12.0 6.552.0 4.22 12.5 6.672.5 4.37 13.0 6.773.0 4.56 13.5 6.893.5 4.65 14.0 7.014.0 4.77 14.5 7.144.5 4.92 15.0 7.285.0 5.07 15.5 7.435.5 5.17 16.0 7.556.0 5.29 17.0 7.896.5 5.39 18.0 8.367.0 5.48 19.0 9.857.5 5.58 20.0 11.268.0 5.688.5 5.799.0 5.899.5 6.0010.0 6.11
表 Ⅲ用2.5N氫氧化鈉的滴定數據堿的毫克當量 pH 堿的毫克當量 pH0 3.33 12.50 6.791.25 4.08 13.75 7.052.50 4.64 15.00 7.303.75 4.89 15.50 7.565.00 5.35 16.00 7.786.25 5.54 16.50 8.207.50 5.75 17.00 8.528.75 6.11 17.50 9.5810.00 6.53 18.00 11.4211.25 6.57實例10和11臨床試驗BV為了審查本發(fā)明方法用于治療BV的效果，進行了以下的臨床試驗建立兩組婦女患者。一組治療3天;第二組治療7天。
所有參加這些試驗的患者都要被預先評估并根據用于診斷BV的四個標準臨床判別標準中患者至少有三個是陽性被診斷患有BV，這些判別標準是(1)至少20%的陰道上皮細胞是線索細胞;
(2)陰道排出物均勻;
(3)陰道PH大于或等于4.7;以及
(4)向陰道排出物加10%KOH有魚腥胺的氣味。
根據體檢結果和陳述的醫(yī)療史表明每個患者除患BV外是健康的。
只有被診斷為僅患BV的患者進入這些研究當中，所以排除那些明顯有念珠菌或毛滴蟲炎癥的陰道炎患者，而不論其是否同時患有BV，同時還排除這樣一些患者(a)在開始這些試驗的14天內同時用抗菌素治療任何癥狀的患者，或(b)在開始這些研究的30天內服用了任何檢查藥物的患者。還排除了對滅滴靈或對羥基苯甲酸酯類有過敏史的患者，懷孕的患者，喂奶母親患者，診斷時正在行經的患者和/或在研究治療階段不愿中止性交的患者。
按照實例1(前面)的方法制備所使用的陰道凝膠，它含有0.75%重量的滅滴靈。每天早、晚兩次施用5克劑量形式的凝膠。所以每個劑量含有37.5毫克的滅滴靈。
告訴每個患者每天自己施用兩個單元劑量，在指定的治療期里，早上一次，晚上一次。
每個患者在她指定的治療期結束時進行檢查。如果上面指出的用于診斷BV的四項標準臨床判別標準中仍有三項存在，則表明治療失敗。如果診斷BV的上述四個判別標準有三項不成立，則表明治療成功。還要檢查每位患者因治療引起的局部的或全身性的副作用。
在有10名患者組成的三天治療組中，成功率達70%。
在由11名患者組成的七天治療組中，成功率達100%。
在這些試驗中，沒有一位患者報告有局部的或全身性的副作用。
由3天治療組得到的數據被表示在以下的表Ⅳ和Ⅴ中(見表的標題)由7天治療組得到的數據被表示在以下的表Ⅵ和Ⅶ中(見表的標題)。
表 Ⅳ用0.75%滅滴靈的凝膠對細菌性陰道炎患者治療3天的陰道PH值患者編號 原始數據第1次調查 第2次調查 第3次調查 第4次調查1 5.5 4.0 4.5 4.52 5.5 4.5 3.5 4.53 5.5 4.5 4.5 未測定4 5.5 4.5 4.0 4.05 4.5 4.0 4.0 4.06 4.5 4.5 4.5 終止7 4.5 4.0 4.5 終止8 5.5 4.0 4.0 4.09 5.0 3.7514.252未測定10 5.5 4.0 4.0 5.5n＝10 n＝10 n＝10 n＝10 n＝6X＝5.15X＝4.18X＝4.18X＝4.421報告為3.5-4.0。
2報告為4.0-4.5。
表 Ⅵ用0.75滅滴靈的凝膠對細菌性陰道炎患者治療7天的陰道PH值陰道PH值(原始資料)患者編號 第1次調查 第2次調查 第三次調查 評注1 5.5 - - 放棄掉2 5.0 4.5 4.53 4.5 4.0 4.04 5.5 4.0 4.05 5.0 3.75(1)4.06 5.5 3.75(1)3.57 5.0 4.0 - 放棄掉8 5.5 4.0 4.09 5.0 3.5 -10 5.5 4.0 4.511 5.5 4.0 4.512 ＞5.5 4.5 5.013 4.5 4.0 4.5n＝13 n＝13 n＝12 n＝10X＝5.2X＝4.0X＝4.3(1)報告為3.5-4.0。
實例12臨床試驗毛滴蟲陰道炎的治療在7天里用上面例1的凝膠組合物、用只有525毫克的滅滴靈總劑量對二名患毛滴蟲陰道炎的婦女患者進行治療。每個患者每天2次施用3.75毫克滅滴靈的單元劑量。
根據在最后治療日后11天的第2次跟蹤檢查結果，一名患者被認為是治療成功的。
在最后一次治療后的第18天進行第2次跟蹤檢查時，該第二名患者被認為是治療失敗。無法確定這種失敗是由于治療無效而復發(fā)還是由于性配偶造成的再感染。
根據這種令人鼓午的有限數據，這種在一個能調節(jié)和維持陰道PH的制劑中稀放出低劑量滅滴靈的組合物在治療毛滴蟲陰道炎感染中也是有用的。
表 Ⅷ用0.75%滅滴靈的凝膠對毛滴蟲炎癥患者治療7天的綜合結果第二次調查 第3次調查患者編號 自最后一次治療 治療成功 自最后一次治 治療成功(年齡) 日起的天數 或失敗 療日起的天數 或失敗14(39) 1 成功 18 失敗15(23) 4 成功 11 成功前面的說明書是用于說明的，而不是作為限制發(fā)明的。本領域的專業(yè)人員很容易給出其它一些在本發(fā)明要旨和范圍之內的改變。
文獻目錄Amsel R.Critchlow CW，Spiegel CA，Chen KCS，Eschenbach D，Smith K，Holmes KK.Edited by S.M.Finegold，W.L.Goerge and R.D.Rolfe.Comparison of metronidazole，ampicillin，and amoxicillin for the treatment of bacterial vaginosis(nonspecific vaginitis)possible explanation for the greater efficacy of metronidazole.Proceedings of the First U.S.Metronidazole Conference.Biomedical Information Corporation，1982.
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權利要求
1.一種適于治療陰道炎的組合物，它含有作為唯一活性成分的滅滴靈以及在一種生理可容忍介質中的緩沖體系；所說緩沖體系能夠對該組合物提供約3至約4.25范圍的緩沖PH值。
2.如權利要求1所述的組合物，其中滅滴靈的量至少占該組合物總重量的0.1%。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述緩沖PH值為約4。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述生理可容忍介質是一種懸浮和/或溶解了所說緩沖體系和所說滅滴靈的油。
5.如權利要求1所述的組合物，它是一種選自油包水型乳劑或水包油型乳劑的乳劑。
6.如權利要求1所述的組合物，它是無水的，但又是水溶性的。
7.如權利要求1所述的組合物，它是一種凝膠劑型。
8.如權利要求1所述的組合物，它是一種栓劑劑型。
9.如權利要求1所述的組合物，它是一種片劑劑型。
10.如權利要求1所述的組合物，它是一種泡沫劑型。
11.如權利要求1所述的組合物，其中所說生理可容忍介質是水，而所說滅滴靈和緩沖體系被分散于其中。
12.如權利要求1所述的組合物，它的單元劑量形式含有約20至約500毫克的滅滴靈。
13.如權利要求1所述的組合物，其粘度至少足以保持所說組合物在環(huán)境條件下基本處于不流動的狀態(tài)。
14.如權利要求1所述的組合物，其中的緩沖體系提供一個在約3.75至約4.25范圍中的緩沖PH值。
15.一種適于陰道內治療陰道炎的凝膠組合物，它含有被分散于凝膠狀的親水和水可分散的聚丙烯酸聚合物中的作為唯一活性成分的滅滴靈，該聚合物具有游離羧酸基團，并具有約1，250，000至約4，000，000道爾頓范圍的分子量;足以使所說組合物具有約3.75至約4.25PH范圍的堿;以及一種用于所說滅滴靈和所說堿的含水溶劑。
16.如權利要求15所述的組合物，其中滅滴靈的濃度按重量計至少占所說組合物總重量的0.1%。
17.如權利要求15所述的組合物，其中滅滴靈的濃度按重量計占所說組合物總重量的0.25-1.0%。
18.如權利要求15所述的組合物，其中所說滅滴靈的濃度按重量計占所說組合物總重量的約0.75%。
19.如權利要求15所述的組合物，其中所說聚合物按重量計在所說組合物總重量的約0.2%至7%的范圍內。
20.如權利要求15所述的組合物，其中所述聚合物按重量計在所說組合物總重量的約0.5%至2.5%的范圍內。
21.如權利要求15所述的組合物，其中所述聚合物按重量占所說組合物總重量的約2%。
22.如權利要求15所述的組合物，其中所述凝膠組合物還包括一種增溶劑。
23.如權利要求18所述的組合物，其中所述增溶劑是丙二醇，其含量范圍按重量計是所說組合物總重量的約2%至約5%。
24.如權利要求23所述的組合物，其中所述丙二醇按重量計占所說組合物總重量的約3%。
25.如權利要求15所述的組合物，其中所說凝膠組合物還包括一種防腐劑。
26.如權利要求15所述的組合物，其中所述防腐劑包括至少一種對羥基苯甲酸酯。
27.如權利要求26所述的組合物，其中所述防腐劑基本上由占所述組合物總重量約0.08%重量的對羥基苯甲酸甲酯和占約0.02%重量的對羥基苯甲酸丙酯組成。
28.如權利要求15所述的組合物，其中所述凝膠組合物還包含占所說組合物總重量約0.01%至0.1%重量的乙二胺四乙酸。
29.如權利要求15所述的組合物，它的單元劑量形式含有約20至40毫克的所述滅滴靈。
30.如權利要求15所述的組合物，它的單元劑量形式含有約37.5毫克的滅滴靈。
31.一種陰道酸化劑組合物，它主要由在一種生理可容忍介質中的一個緩沖體系組成;所說緩沖體系能夠對該組合物提供一個范圍在約3至約4.25的緩沖PH值。
32.如權利要求31所述的陰道酸化劑組合物，其中的生理可容忍介質是一種凝膠。
33.如權利要求31所述的陰道酸化劑組合物，其中的生理可容忍介質是一種栓劑。
34.如權利要求31所述的陰道酸化劑組合物，其中的生理可容忍介質是一種片劑。
35.如權利要求31所述的陰道酸化劑組合物，其中的生理可容忍介質是一種泡沫劑。
36.如權利要求31所述的陰道酸化劑組合物，其中的生理可容忍介質是一種霜劑。
全文摘要
公開了一種用于治療細菌性陰道炎和/或毛滴蟲炎癥的組合物和方法。用治療有效量的、pH約為3至約4.25，最好是約3.75至約4.25的緩沖滅滴靈組合物治療患病的陰道。一個優(yōu)選的這種組合物包含有滅滴靈、一種凝膠狀的親水和可水分散的聚合物以及滅滴靈的一種含水溶劑，所說聚合物例如分子量為約1,250,000至約4,000,000道爾頓的聚丙烯酸聚合物。
文檔編號A61P15/00GK1049101SQ9010491
公開日1991年2月13日 申請日期1990年6月5日 優(yōu)先權日1989年6月6日
發(fā)明者羅伯特·J·博格曼 申請人:庫拉特克藥品兩合公司