專利名稱：新型噻吩吡喃衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備新型噻吩吡喃衍生物的方法，并涉及該類衍生物在使平滑肌肉系統(tǒng)中的K+膜通道(membrane K+channels)活化的藥物中的應(yīng)用。
EP-A0076075介紹了4-位上含有N-環(huán)烷酮取代基的苯并吡喃，并介紹了該類化合物具有降低血壓的作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)噻吩吡喃衍生物的藥理作用比EP-A0076075介紹的化合物有所改善。
因此，本發(fā)明涉及一種制備用下面的通式Ⅰ表示的新型噻吩吡喃衍生物的方法
式中R表示氫或-CN，-CHO，-CH＝NOH，-CONH2或-COOR1基。
R1表示(C1-C4)烷基n表示一整數(shù)，為3、4或5該方法在于使下面通式Ⅲ表示的化合物與通式Ⅳ表示的化合物在至少有2當(dāng)量非親核強堿存在的情況下在惰性有機稀釋劑中進行反應(yīng)，獲得外消旋物，然后，如果適合的話，將該外消旋物拆分成對映體。
X表示氯，溴或碘通式Ⅳ為
式中n表示的意義同上。
通式Ⅰ的化合物是手性的。本發(fā)明既包括通式Ⅰ的化合物的外消旋物，也包括其對映體。
特別合適的化合物是6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-反-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈和反-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕-吡喃-2-甲酰胺。
(C1-C4)烷基在這里是指含1～4個碳原子的直鏈或帶支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
通式Ⅲ的化合物與通式Ⅳ的化合物的反應(yīng)是在對該反應(yīng)呈惰性的無水有機稀釋劑(例如DMF或DMSO)中進行的。如果所用的稀釋劑是絕對無水的，稀釋劑用量的多少并不重要。但如果所用的稀釋劑不是絕對無水的，那么即使只有痕量的水，也必須盡量減少稀釋劑的用量，但另一方面也必須考慮到在攪拌的過程中能使各反應(yīng)組分充分混合。
為了進行上述反應(yīng)，先將通式Ⅲ的化合物溶于稀釋劑中，然后在攪拌下將1～3當(dāng)量(最好略微過量)非親核強堿(例如堿金屬氫化物或三甲基硅醇堿金屬(alkali metal trimethylsilanolate)加入。在這種情況下，堿或溶于同樣的稀釋劑中，或者如果使用的是堿金屬的氫化物，堿也可溶于石蠟油中。反應(yīng)溫度為0～40℃，最好為室溫。將該混合物進一步攪拌5分鐘～1小時，直至形成環(huán)氧化物的反應(yīng)完成。
然后在攪拌下依次將盡可能溶于同樣的稀釋劑中的1～3(最好是1.2～1.6)當(dāng)量的通式Ⅳ的化合物和又增加的至少1當(dāng)量(最好是1.2～1.6當(dāng)量)的上述堿加入。使用過量較多的堿并不會帶來有害的影響，但從實際考慮還是力圖把堿的總用量控制在4當(dāng)量以下為好。反應(yīng)溫度為0～50℃，最好為室溫，反應(yīng)時間為1～6小時，在較低的反應(yīng)溫度下采用較長的反應(yīng)時間。
反應(yīng)完成后，用弱酸(最好是冰醋酸)使反應(yīng)溶液中和或呈弱酸性。接著用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟悉和習(xí)慣的方法，如萃取、沉淀或再結(jié)晶這些方法完成制備過程。
如果上述反應(yīng)中使用的原料不是純對映體，生成的是外消旋物。這可用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟悉和習(xí)慣的方法，例如類似于J.M.Evens等人在J.Med Chem 29，2194(1986)上發(fā)表的一文中所介紹的方法來拆解。
例如，這里使用的一種方法是用結(jié)晶或柱色譜法將用純α-甲芐基異氰酸酯對映體制得的一對氨基甲酸乙酯非對映體拆分，然后再在三乙胺存在下用三氯硅烷使氨基甲酸乙酯基團還原從而將其除去。
通式Ⅲ的化合物可用通式Ⅴ的化合物作原料，按照下面的反應(yīng)式和實施例中的說明用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟悉和習(xí)慣的化學(xué)加工方法制備。
LDA二異丙酰胺鋰DMF二甲基甲酰胺NBSN-溴代琥珀酰亞胺通式Ⅳ的化合物在文獻上有介紹并能從市場上買到。
通式Ⅰ的新型化合物能使活體內(nèi)和活體外模式平滑肌肉系統(tǒng)的K+膜通道活化。
這類新型化合物根據(jù)其這些藥理性能可單獨使用或與其他活性物質(zhì)混合使用，制成通常的藥物制劑形式，用作使K+膜通道活化而減輕或治療諸如高血壓或氣喘之類的疾病的藥物。
通式Ⅰ的化合物用于人類，可以按通常的方式投藥，例如口服或腸胃外投藥。最好是口服，每日劑量約為每公斤體重口服0.1～100毫克，最好是每公斤體重口服0.2～20毫克。但醫(yī)生也可根據(jù)病人的總的情況和年齡、通式Ⅰ的合適的物質(zhì)、病的性質(zhì)和配方的類型而確定劑量，可高于上述劑量，也可低于上述劑量。
如果本發(fā)明的化合物是用于預(yù)防，劑量的變動范圍與治療時相似。用于預(yù)防時最好也是采用口服。
通式Ⅰ的化合物可以單獨作為藥物使用，也可與其他藥用活性物質(zhì)一起使用，這時通式Ⅰ的化合物的含量為0.1～99%。一般，所含的藥用活性物質(zhì)是與適當(dāng)?shù)亩栊暂o助劑和(或)賦形劑或稀釋劑，例如與能用于藥物的溶劑、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等混合的。
藥物制劑可以呈固體狀態(tài)，例如片劑、糖衣片劑、栓劑、膠囊等;可以呈液體狀態(tài)，例如溶液、懸浮液或乳液或是能遲延釋放活性化合物的組合物。如果需要的話，可以是無菌的，并含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、用來改變滲透壓的鹽等。
特別是藥物制劑除了含有本發(fā)明的活性化合物外還可含治療上有用的物質(zhì)。用了這些物質(zhì)，本發(fā)明的活性化合物可與例如上述輔助劑和(或)賦形劑一起配成復(fù)合制劑。
用于下面實施例中的縮寫詞
PE石油醚EA醋酸乙酯THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜實施例1反-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈在室溫下，將16.3克(38.0毫摩爾)的濃度為26.2%的三甲基硅醇鋁在無水DMSO中的溶液滴加到由10.2克(35.4毫摩爾)反-6-溴-6，7-二氫-5，5-二甲基-7-羥基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于50毫升無水DMSO而得的溶液中。攪拌20分鐘后，依次滴加4.3克(50.3毫摩爾)2-吡咯烷酮(Pyrrolidinone)和21.5克(50.1毫摩爾)硅醇金屬(Silanolate)溶液。2.5小時后滴加3.7克(62.0毫摩爾)冰醋酸。該反應(yīng)混合物分布在150毫升水和100毫升醋酸乙酯中，將兩相分離，并用4×50毫升醋酸乙酯萃取水相。
用硫酸鈉/活性炭將合并的有機相干燥，然后過濾，并蒸餾除去溶劑。留下的是8.3克橙棕色半晶體物質(zhì)，用醋酸乙酯使其結(jié)晶。過濾后用2×15毫升冰冷醋酸乙酯浸提，得到5.0克帶黃色的晶體，用乙醇/活性炭使之再結(jié)晶。
產(chǎn)量4.3克無色晶體(理論量的41.6%)熔點從233℃開始分解(乙醇)
原料的制備方法如下5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-5-酮將95.0克(0.75摩爾)3-羥基噻吩-2-醛，380克(3.71摩爾)醋酸酐和6161.0克(0.74摩爾)無水醋酸鈉一起加熱至沸騰，并保持88小時。在反應(yīng)過程中油浴的溫度至少要保持170℃、將混合物蒸發(fā)至干燥，用500毫升醚浸沒240克殘余物，并用600毫升飽和碳酸氫鉀溶液中和。用Hyflo過濾該混合物，并用5×100毫升熱醋酸乙酯萃取濾餅。然后將兩相分離，用3×200毫升醋酸乙酯萃取水相。用100毫升水洗滌合并的有機相。
用硫酸鈉/活性炭使有機溶液干燥，然后過濾并濃縮成稠液，再將該稠液過濾，并用2×60毫升冰冷醋酸乙酯浸提濾餅。用乙腈/活性炭使剩下的74.0克淺棕色結(jié)晶再結(jié)晶。
產(chǎn)量68.2克淺米色結(jié)晶(理論量的60.5%)熔點117～119℃分解(乙腈)5，5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃用大約35分鐘的時間將由65.0克(0.43摩爾)5H-噻吩-〔3，2b〕吡喃-5-酮溶于650毫升無水THF而得的溶液滴加到370毫升(1.11摩爾)3N甲基鎂化溴的醚溶液中并產(chǎn)生回流。接著將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒到由1升濃度為25%的氯化銨溶液和600克冰組成的混合物上，將生成的兩相分離，用3×200毫升醚萃取水相。用硫酸鈉/活性炭干燥合并的有機相，然后過濾并蒸餾除去溶劑。使剩下的98克紅棕色油溶于600毫升無水苯中并在一裝有60克硅膠的脫水器中加熱至沸騰。濾去硅膠，用甲醇使硅膠完全洗脫，用硫酸鈉干燥濾液，然后過濾，并進行蒸餾以除去溶劑。用60毫升二異丙醚使剩下的74.5克棕色油進行部分結(jié)晶，濾出結(jié)晶，再一次蒸發(fā)濾液，用柱色譜法(PE∶EA＝9∶1，350克硅膠KG60)將殘余物(63克)提純。
產(chǎn)量34.3克黃色結(jié)晶(理論量的48.3%)熔點28～32℃沸點60～65℃/16.0毫巴5.5-二甲基-5H-噻吩〔3.2-b〕吡喃2-醛在-40℃下將96毫升(0.24摩爾)2.5N正丁基鋰在正己烷中的溶液滴加到由27.0克(0.27摩爾)二異丙胺溶于100毫升無水THF而得的溶液中。在-40℃下將29.1克(0.18摩爾)5.5-二甲基-5H-噻吩〔3.2-b〕吡喃在300毫升無水THF中的溶液加到上述溶液中，并將所得的混合物在0℃下保持2小時。在-50℃下使該深紅色溶液與由19.5克(0.27摩爾)DMF溶于80毫升無水THF而得的溶液進行反應(yīng)。使該反應(yīng)混合物平衡至室溫，然后倒入1升冰水中，并用2N鹽酸將其PH調(diào)至4。將形成的兩相分離，用3×100毫升醚萃取水相，合并的有機相用100毫升水洗滌，然后用硫酸鈉/活性炭干燥，再過濾，并蒸餾除去溶劑。用柱色譜法(PE∶EA＝8∶1，200克KG60)將剩下的45g深棕色油提純。
用二異丙醚使所得的橙色油結(jié)晶，然后過濾并用2×35毫升冰冷二異丙醚浸提。
產(chǎn)量23.5克黃色結(jié)晶(理論量的69.1%)熔點58～60℃分解(二異丙醚)5.5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈將18.45克(95毫摩爾)5，5-二甲基-5H-噻吩-〔3，2-b〕吡喃-2-醛加入到由9.0克(138毫摩爾)鹽酸胲溶于70毫升無水甲醇的溶液和7.74克(138毫摩爾)氫氧化鉀中，PH達到7。在室溫下攪拌90分鐘后，在30℃下除去溶劑，殘余物分布在100毫升水和100毫升二氯甲烷中。將兩相分離，用3×60毫升二氯甲烷萃取水相，合并的有機相用40毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，并蒸餾除去溶劑。
將26.0克殘余物置于80毫升醋酸酐中，加熱至沸騰，并保持10分鐘。抽真空以除去溶劑，并用70毫升醚浸沒殘余物。用碳酸鈉溶液使該懸浮液中和，并用HyHO過濾。將兩相分離，用3×30毫升醚萃取水相，合并的有機相用碳酸鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉/活性炭干燥，再過濾并蒸餾除去溶劑。
產(chǎn)量13.2克橙棕色結(jié)晶(理論量的72.5%)熔點73～75℃(石油醚)反-6-溴-6，7-二氫-5，5-二甲基-7-羥基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈將2.1克(117毫摩爾)水和20.5克(115毫摩爾)N-溴代琥珀酰亞胺加到由11.0克(57.5毫摩爾)5，5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于100毫升無水DMSO而得的溶液中。
攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物分布在250毫升水和150毫升醋酸乙酯中，用氯化鈉使水相飽和將兩相分離。用3×50毫升醋酸乙酯萃取水相。用2×70毫升飽和碳酸氫鉀溶液和50毫升水洗滌合并的有機相。用硫酸鈉/活性炭使有機溶液干燥，然后過濾，并蒸餾除去溶劑。用活性炭使剩下的18.0克淺黃色結(jié)晶在甲醇中再結(jié)晶。
產(chǎn)量14.2克無色結(jié)晶(理論量的85.7%)熔點155.5～156℃分解(甲醇)實施例2反-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-甲酰胺在室溫下將0.32克(7.29毫摩爾)濃度為55%的氫化鈉在石蠟油中的分散液加入由2.0克(6.9毫摩爾)反-6-溴-6，7-二氫-5，5-二甲基-7-羥基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于10毫升無水DMSO而得的溶液中。70分鐘后，依次將0.85克(10.0毫摩爾)2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)和0.44克(10.0毫摩爾)氫化鈉分散液加入。45分鐘后滴加25毫升水和0.5毫升冰醋酸使反應(yīng)混合物稀釋，濾出沉析的結(jié)晶并用2×5毫升冰冷石油醚浸提。將所得的米色結(jié)晶用甲醇/二甲基甲酰胺進行再結(jié)晶。
產(chǎn)量0.92克無色結(jié)晶(理論量的42%)熔點297℃分解(甲醇/DMF)實施例3
外消旋物的拆分外消旋物的拆分方法如下面的反應(yīng)式所示外消旋物拆分反應(yīng)式
1.生成rac-2-氰基-6，7-二氫-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-N-〔(1-苯基)-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯的反應(yīng)將4.5克(15.4毫摩爾)rac-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩-〔3，2-b〕吡喃-2-腈與2.49克(16.9毫摩爾)(S)-(-)-α-甲芐基異氰酸酯一起懸浮在甲苯中，并將該混合物加熱至沸騰。70小時后反應(yīng)完成，這時溶液呈透明，將其蒸發(fā)至干燥。
用丙酮和活性炭將剩下的6.85克帶黃色的結(jié)晶進行再結(jié)晶。
產(chǎn)量5.31克無色結(jié)晶(理論量的78.5%)熔點203～207℃(丙酮)2.非對映體的拆分用柱色譜法進行拆分，在每種情況下都將所得的混合組分再次進行拆分。
洗脫液CHCL3∶Et2O＝5∶1固定相300克硅膠KG60起始量5.3克非對映體混合物三次拆分的結(jié)果表1拆分第一次 第二次 第三次 第四次第一組分 0.82克 0.68克 0.29克 1.79克混合組分 3.80 2.35 1.61 1.61
第二組分 0.52 0.56 0.59 1.67a)第一組分(+)-2-氰基-6，7-二氫-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-N-〔(1-苯基)-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯熔點198～200℃(丙酮)c1(丙酮)-0.52°b)第二組分(-)-2-氰基-6，7-二氫-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-N-〔(1-苯基)-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯熔點203～205℃(丙酮)c1(丙酮)-0.44°3.附屬基團的去除在每種情況下都將1.4克(3.2毫摩爾)拆分出來的非對映體在氮氣氛下溶于12毫升含有0.65克(6.4毫摩爾)三乙胺的甲苯中。在40℃下滴加0.87克(6.4毫摩爾)三氯硅烷，并在此溫度下將該混合物攪拌3小時。接著在室溫下攪拌過夜。
將1.5毫升甲醇加入該反應(yīng)混合物中，并使該混合物在80℃下保持15分鐘，然后讓其冷卻，并濾去沉析的氯化銨。
除去溶劑后將粗產(chǎn)品進行色譜提純(70克硅膠KG60，洗脫液∶醋酸乙酯)用乙醇使所得的產(chǎn)品再次進行再結(jié)晶。
a)(+)-反-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈產(chǎn)量0.66克無色結(jié)晶(理論量的71.0%)c1(甲醇)+0.93°熔點187℃分解(乙醇)b)(-)-反-6，7-二氫-5，5-二甲基-6-羥基-7-(2-氧-1-吡咯烷基)-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈產(chǎn)量0.74克無色結(jié)晶(理論量的79.6%)c1(甲醇)-0.91°熔點189℃分解(乙醇)實施例4實施例1的物質(zhì)對神志清醒的、天生高血壓鼠的血壓的作用研究是用天生高血壓的鼠(Mad rin，瑞士，245～395克)進行的。試驗動物的頸動脈中固扎了一根導(dǎo)管，與一測量血壓的傳感器(statham)相連。數(shù)據(jù)是在一Hellige心血管分析儀中處理并記錄在Watanabe WR3101-4記錄儀上。
將實施例1的化合物溶于濃度為10%的醇溶液中，并用靜脈注射法將其注入鼠尾靜脈中或給鼠口服。并用不含試驗物質(zhì)的溶劑進行對照試驗。靜脈注射該化合物后不超過1小時和口服該化合物后不超過3小時，記錄其對血壓的作用。
每種濃度進行了4～5次試驗。ED20(使舒張壓降低20%時的濃度值)是根據(jù)所得值通過線性回歸分析而計算出來的。
結(jié)果歸納于表2中表2濃度(mcg/kg) 收縮壓的變化，% 舒張壓的變化，%0(對照) -1.8(±2.5) -1.5(±4.4)10(靜脈注射) -9.2(±3.4) -5.6(±7.3)30(靜脈注射) -30.0(±4.8) -46.0(±6.0)100(靜脈注射) -41.0(±6.6) -65.5(±3.7)30(口服) -2.3(±2.5) -4.5(±2.9)100(口服) -26.5(±5.4) -23.0(±6.7)300(口服) -38.0(±12.2) -36.8(±13.1)根據(jù)這些值計算出ED20靜脈注射為15.5mcg/kg，ED20口服為90.4mcg/kg實施例5重復(fù)實施例4，所不同的是用cromaklim(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-反-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-苯并〔b〕吡喃-6-腈，系EP-AO.076，075推薦的物質(zhì))作為試驗物質(zhì)。試驗結(jié)果歸納于表3中。
表3濃度(mcg/kg) 收縮壓的變化，% 舒張壓的變化，%0(對照試驗) -1.8(±2.5) -1.5(±4.4)10(靜脈注射) -6.6(±4.0) -6.6(±6.3)30(靜脈注射) -26.5(±5.9) -27.5(±7.9)100(靜脈注射) -36.3(±9.0) -58.3(±7.9)30(口服) -3.3(±1.0) -4.3(±1.5)100(口服) -11.5(±6.8) -11.3(±9.2)300(口服) -22.8(±10.8) -24.5(±11.3)
根據(jù)這些值計算出ED20靜脈注射為19.4mcg/kg，ED20口服為213.4mcg/kg。
權(quán)利要求
1.一種制備用下面的通式Ⅰ表示的新型噻吩吡喃衍生物的方法
式中R表示氫或-CN，-CHO，-CH=NOH，-CONH2或-COOR1，基。R1表示(C1-C4)-烷基n表示一整數(shù)，為3，4或5該方法的特點在于使下面通式Ⅲ表示的化合物與通式Ⅳ表示的化合物在至少有2當(dāng)量非親核強堿存在的情況下在惰性有機稀釋劑中進行反應(yīng)，獲得外消旋物，然后，如果適合的話，將該外消旋物拆分成對映體。
全文摘要
一種制備用下面的通式I表示的新型噻吩吡喃衍生物的方法以及該類化合物在治療能通過使K+膜通道活化而獲得治愈的疾病(如高血壓和氣喘病)方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/38GK1048388SQ9010331
公開日1991年1月9日 申請日期1990年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月27日
發(fā)明者迪特爾·賓德, 弗朗茲·羅文斯基, 約瑟夫·韋斯伯格, 休伯特·彼得·費伯 申請人:化學(xué)藥物研究協(xié)會