專利名稱：內(nèi)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及內(nèi)酰胺衍生物，其制備方法，含內(nèi)酰胺衍生物的藥學(xué)組合物及它們的醫(yī)學(xué)用途。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及這樣一些化合物，這些化合物是位于初級傳入神經(jīng)末端類型的5-HT受體上的有效的具有選擇性的5-羥色胺(5-HT)的拮抗藥。目前把這種類型的受體叫做5-HT3受體并且它們也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。5-HT廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)通路上，并且，眾所周知，含有這些通路的這種5-HT失調(diào)會導(dǎo)致行為綜合癥，如情緒，精神運(yùn)動性活動，食欲和記憶力方面的問題。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，這類化合物的結(jié)構(gòu)與以前描述的化合物不同，它們是在5-HT3受體上影響5-HT作用的有效的拮抗藥。
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的三環(huán)內(nèi)酰胺和生理上可接受的鹽及溶劑化物。
其中Im表示下式的咪唑基
的范圍的電能給予方法。
R1表示氫原子或一個選自C1-6烷基，-CH2C2-5炔基和C3-7環(huán)烷基C1-4烷基中的基團(tuán);
n表示2或3;
Q表示鹵原子或一個選自羥基，苯基C1-3烷氧基，C1-6烷基和氰基中的基團(tuán)。
Q1表示氫原子或氟原子。
適宜的通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽包括它的有機(jī)酸或無機(jī)酸形式的酸加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，烷基或芳基磺酸鹽(如甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽)，磷酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽和馬來酸鹽。溶劑化物例如可以是水合物。
本發(fā)明也包括通式(Ⅰ)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體及包括其外消旋混合物的光學(xué)異構(gòu)體的混合物以及式(Ⅰ)化合物的所有幾何異構(gòu)體。
通式(Ⅰ)化合物中特別優(yōu)選的基團(tuán)是其中R1表示氫原子或甲基，異丙基，丙-2-炔基或環(huán)戊基甲基;Q表示氟原子或溴原子或者是羥基，苯甲氧基，甲基或氰基;Q1表示氫原子;n表示2。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
2，3，4，5-四氫-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基〕-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
6，9-二氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
6-氟-2，3，4，5-四氫-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;
2，3，4，5-四氫-5-甲基-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈;
6-氟-2，3，4，5-四氫-5-。(1-甲基乙基)-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;及其上述化合物的生理上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明的化合物具有抑制粘接在鼠內(nèi)鼻皮層均漿上的3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-〔1-(甲基-t3)-1H-吲哚-3-基〕-1-丙酮的能力(下述的G.Kilpatrick等人在Nature 1987，330，746中描述的一般方法)和/或抑制鼠的孤立的交感神經(jīng)標(biāo)本的5-HT感應(yīng)的去極化作用能力表明它是5-HT3受體上的有效的和選擇性的5-HT拮抗藥。
除了它們的活性可作為5-HT3受體上的有效的和選擇性的5-HT拮抗藥以外，本發(fā)明的某些化合物還具有作用時(shí)間持久的優(yōu)點(diǎn)。
考慮其藥效和作用時(shí)間兩個因素，特別優(yōu)選的化合物是6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。這一化合物的優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，馬來酸鹽和苯甲酸鹽。
在5-HT3受體上引起拮抗5-HT作用的式(Ⅰ)化合物用于治療以下幾種病癥如精神病(如精神分裂癥和躁狂);焦慮癥;噁心和嘔吐，尤其是與癌癥化學(xué)治療和放射治療有關(guān)的噁心和嘔吐及手術(shù)后出現(xiàn)的噁心和嘔吐。式(Ⅰ)化合物也用于治療胃郁積;胃腸機(jī)能障礙的癥狀，如消化不良，胃潰瘍，食管炎倒流，腸胃氣脹和過敏性胃腸綜合癥出現(xiàn)的機(jī)能障礙;周期性偏頭痛;肥胖癥和易饑癥的情況以及痛疼。在治療由于濫用藥物或其它物質(zhì)引起的有關(guān)病癥中，如抑郁癥，癡呆和其它可識別的病癥也可使用式(Ⅰ)的化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種藥學(xué)組合物，它至少包括一種選自通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)。它們可用作人藥或獸藥，并能配制以便通過任意方便的途徑給藥。
這樣的組合物可以用一種或多種生理上可接受的載體和/或賦形劑以常規(guī)的方法配制。
因此，本發(fā)明的化合物可以配制成口服，口含，非腸道給藥或直腸給藥或者配制成適于吸入法或吹入法(即可通過口或通過鼻)給藥的形式。
對于人(體重約70Kg)，建議的本發(fā)明化合物的給藥劑量為每單位劑量0.001到100mg，優(yōu)選0.01到50mg，最好是0.1到20mg，該單位劑量是以游離的主藥表示的，例如每天可給藥1-4次。根據(jù)病人的年令和病癥，對劑量作必要的常規(guī)的變化是適宜的，該劑量還依賴于給藥的途徑。
通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽或其溶劑化物可以通過在下文例舉的一般方法制備。在以下的說明書中，基團(tuán)R1，Q，Q1，n和Im定義如通式(Ⅰ)的化合物。
根據(jù)第一種一般的方法(A)，通式(Ⅰ)的化合物可以通過將式(Ⅱ)的化合物
用式(Ⅲ)的化合物或它的被保護(hù)的衍生物烷基化而制得
其中X表示-CH2L基團(tuán)，L表示一種離去原子或基團(tuán)，如鹵原子(例如氯，溴或碘)或酰氧基(例如，三氟乙酰氧基或乙酰氧基)或磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)，并且在堿存在下完成反應(yīng)?；蛘遆表示-CH2OH，并且在酸存在下升溫完成該反應(yīng)。隨后有必要的話除去任何保護(hù)基。
根據(jù)方法(A)的一個實(shí)例(a)，用x表示-CH2L(L最好是一個鹵原子如氯)的式(Ⅲ)的化合物完成該反應(yīng)。該反應(yīng)可在一種隋性溶劑中，在室溫到100℃之間，在堿存在下完成。所用惰性溶劑如醚(例如二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚或四氫呋喃)，取代酰胺(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)，芳香烴(如甲苯)，酮(如丙酮)或二甲基亞砜。適宜的堿包括堿金屬氫化物(如氫化鈉)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)，堿金屬氨化物(如氨基鈉)，堿金屬烷氧化物(如叔丁醇鉀)或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
根據(jù)方法(A)的另一個實(shí)例(b)，在酸存在下，用x表示-CH2OH的式(Ⅲ)化合物完成該反應(yīng)。其酸例如可以是一種強(qiáng)無機(jī)酸(如鹽酸)或一種烴基磺酸(如對-甲苯磺酸)，在一種高沸點(diǎn)極性溶劑里(如N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺)于高溫下(如在100-200℃范圍內(nèi))可以方便地完成該反應(yīng)。另外，在水里或醇里(如異丙醇)在該溶劑的回流溫度下也可以完成該反應(yīng)。
根據(jù)另一種一般的方法(B)，通過環(huán)化式(Ⅳ)的化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物可以制備式(Ⅰ)的化合物
隨后必要的話除去任何保護(hù)基。
可以看出，式(Ⅳ)的化合物能以相應(yīng)的烯醇腙互變異構(gòu)形式存在。在酸催化劑存在下，環(huán)化作用可在含水介質(zhì)和非水介質(zhì)中進(jìn)行。當(dāng)使用含水介質(zhì)時(shí)，這種介質(zhì)可以是水或一種水和有機(jī)溶劑如醇(例如甲醇，乙醇或異丙醇)或醚(例如二噁烷或四氫呋喃)的混合物。酸催化劑例如可以是濃鹽酸或硫酸這樣的無機(jī)酸。在某些情況下，該酸催化劑也可以用作反應(yīng)的溶劑。在一種無水反應(yīng)介質(zhì)中，(它可以是一種或一種以上的醇或醚(如上述的)，羧酸如乙酸或酯(如乙酸乙酯)，該酸催化劑也可以是路易士酸，如三氟化硼，氯化鋅或氯化鎂。環(huán)化反應(yīng)可以在20-200℃，最好是20-125℃范圍內(nèi)方便地完成。
另外，按照方法(B)的一個實(shí)例(a)，環(huán)化反應(yīng)可以在多磷酸鹽酯存在下，在一種反應(yīng)介質(zhì)中完成。該介質(zhì)可以包括一種或一種以上的有機(jī)溶劑，最好是鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯二氟甲烷或它們的混合物。多磷酸鹽酯是一種酯的混合物，它可以從五氧化二磷，乙醚和氯仿，按照“Reagents for Organic Synthesis”(Fieser和Fieser，John Wiley and Sons 1967)描述的方法制備。
按照另一種一般的方法(C)，在溫度150°-200℃范圍內(nèi)將式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與甲酰胺反應(yīng)，隨后必要的話除去任何保護(hù)基可以制備通式(Ⅰ)的化合物。
按照另一種一般的方法(D)，使用常規(guī)技術(shù)可把通式(Ⅰ)的一種化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)的另一種化合物。這種常規(guī)技術(shù)是使用保護(hù)作用及脫保護(hù)作用(必要的話)進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
按照一般的方法(D)，“烷基化”一詞包括引入象環(huán)烷烷基和炔基這樣的基團(tuán)。因此，使用常規(guī)的方法，如在公開的歐洲專利說明書No242973中描述的，通過把其中R1表示氫原子的式(Ⅰ)化合物烷基化可以制備R1表示C1-6烷基，-CH2C2-5炔基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。因此，最好在一種堿存在下，使用適當(dāng)?shù)氖絉2Z(R2是要引入的基團(tuán)，Z是一個離去原子或基團(tuán))表示的烷基化試劑，可以完成該反應(yīng)。
人們可以看出，在上述轉(zhuǎn)化作用中，為了避免不需要的付反應(yīng)，保護(hù)上述化合物分子中的任何敏感性基團(tuán)是必要的或需要的。例如保護(hù)吲哚和/或咪唑氮原子是必須的，這可以使用例如芳基甲基(如三苯甲基)，芳基甲氧基甲基(如苯基甲氧基甲基)，烷基(如叔丁基)，烷氧基甲基(如甲氧基甲基)，?；?如芐氧羰基)或磺酰基(如N，N-二甲基氨基磺酰基或?qū)?甲苯磺?；?基團(tuán)作為保護(hù)基。當(dāng)Q表示羥基時(shí)，用芳基甲基(如芐基或三苯甲基)基團(tuán)保護(hù)該羥基可能是必要的。
因而，按照另一種一般的方法(E)，通過從式(Ⅰ)化合物的保護(hù)形式除去任何保護(hù)基可制備通式(Ⅰ)的化合物。使用常規(guī)的技術(shù)，如在“Protective Groups in Organie Synthesis′”(T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981)中所述的，可以完成去保護(hù)作用。
例如，在催化劑存在下，(如附著在活性炭上的鈀)通過氫解可以除去芳基甲氧基甲基N-保護(hù)基;三苯甲基可以通過酸的水解作用除去(如使用稀鹽酸或乙酸)。使用一種無機(jī)酸(如稀鹽酸或稀氫溴酸)可以除去烷氧基基團(tuán)，在酸性或堿性條件下(如使用溴化氫，稀鹽酸或氫氧化鈉)通過水解可以除去?；鶊F(tuán)。通過堿或酸式水解也可除去磺酰基基團(tuán)，通過光解可以除去N，N-二甲基氨基磺?；鶊F(tuán)(如從咪唑氮原子上除去)。在酸性條件下(如用稀乙酸，氫溴酸或三溴化硼)通過在催化劑存在下的氫解(如在活性炭上附著鈀)可以除去芳基甲基OH保護(hù)基。
通過環(huán)化式(Ⅵ)的化合物
其中X表示氫原子或鹵原子(如溴或碘)可以制備R1表示氫原子的式(Ⅱ)化合物。使用H.Iida等在“J.Org.Chem.，1980 45，2938”中描述的方法可以完成環(huán)化作用。
如在上述(D)中的相互轉(zhuǎn)化方法中，通過常規(guī)的烷基化方法，從R1表示氫原子的式(Ⅱ)化合物可以制備R1表示氫原子以外的其它基團(tuán)的式(Ⅱ)化合物。
例如式(Ⅵ)的化合物可以通過在加熱升溫條件下，將式(Ⅶ)的化合物(X定義如上)
與式(Ⅷ)的化合物反應(yīng)來制備。
式(Ⅲ)的化合物及其被保護(hù)的衍生物是已知的并且可以通過類似歐洲專利公開說明書No242973中描述的方法制備。
例如通過類似于歐洲專利公開說明書No306323A中描述的方法可制備式(Ⅳ)和式(Ⅴ)的化合物。
式(Ⅶ)和式(Ⅷ)的化合物是已知的并可通過常規(guī)的方法從已知的化合物來制備。
在需要以鹽的形式離析出本發(fā)明的化合物時(shí)，例如一種生理上可接受的鹽，可以使游離堿形式的式(Ⅰ)化合物與適宜的酸，最好是使用等當(dāng)量的酸在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)得到這種鹽，適當(dāng)?shù)娜軇├缡谴?如乙醇或甲醇)，含水醇(例如含水乙醇)，鹵代烴(如二氯甲烷)，酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氫呋喃)。
使用常規(guī)的方法，式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽也可以從其它鹽(包括另一種生理上可接受的鹽)來制備。
通過使用常規(guī)的方法，如使用一種光學(xué)活性的拆分酸拆分對映體的混合物(如外消旋混合物)可以得到本發(fā)明化合物的單個對映體。例如參見“Stereochemistry of Carbon Compounds′”(E.L.ELiel;McGraw Hill，1962)和“Tables of Resolving Agents′(S.H.Wilen.)。
為了在逐級形成所需化合物的任意階段引入所需的基團(tuán)，可以使用制備本發(fā)明化合物的上述方法，同時(shí)，人們可以知道，這些方法能在這種多步驟的過程中以不同的方式相結(jié)合。當(dāng)然，在多步驟方法中要選擇反應(yīng)的順序以使所用的反應(yīng)條件不影響在最終產(chǎn)物分子中的基團(tuán)。
通過下述的中間體和實(shí)施例可進(jìn)一步說明本發(fā)明。所有溫度均為℃，薄層色譜(t.l.c)是在硅膠上進(jìn)行的，快速柱色譜(F.C.C)是在硅膠Merck9385上進(jìn)行，色譜法使用的溶劑體系A(chǔ)是二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液。在指出之處是在硫酸鎂或硫酸鈉上干燥有機(jī)提取物。使用下述的縮寫符號DMF-二甲基甲酰胺，THF-四氫呋喃，DME-二甲氧基乙烷，1H-NMR譜是在d6-二甲基亞砜稀溶液中，在250Mz的儀器上得到的。
中間體14-〔(2-氟苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)-吡啶酮把2-氟苯胺(0.98g)和2，4-二氧代哌啶(1.0g)的混合物在120℃加熱2小時(shí)，冷卻的該混合物用干燥的乙醚(5×40ml)研制，潷去溶劑得標(biāo)題化合物(1.495g)m.p.98-100°。
中間體25，6-二氫-4〔(2-甲基苯基)氨基〕-2(1H)-吡啶酮把鄰甲苯胺(943mg)和2，4-二氧代哌啶(1.0g)的混合物在120℃加熱30分鐘，把該油狀產(chǎn)物冷卻，用乙醚(30ml)研制，潷去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.74g)，m.p.155-158°。
中間體34-〔(2，6-二溴苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)吡啶酮把2，6-二溴苯胺(4.4g)和2，4-二氧代哌啶(2.0g)的混合物在120℃加熱2.5小時(shí)。然后冷卻該混合物(°0)并用乙醚(100ml)研制，得到一種固體，用FCC提純，用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(1.8g)。m.p.240-243°。
中間體44-〔(2，5-二氟苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)吡啶酮把2.5-二氟苯胺(6.45g)和2，4-二氧代哌啶(5.66g)的混合物在氮?dú)庵屑訜?小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物溶解在乙醇里(50ml)，在硅石上吸收，用FCC提純，用體系A(chǔ)(150∶8∶1)洗脫得標(biāo)題化合物(2.3g)。m.p.252-255°。
中間體53-〔(2-氟苯基)氨基〕-2-環(huán)己-1-酮在氮?dú)庀掳?-氟苯胺(10g)和環(huán)己烷-1，3-二酮(10g)于120℃一起加熱1小時(shí)。冷卻過的該混合物用乙醚研制并過濾，得標(biāo)題化合物(14.8g)。m.p.116-118°。
中間體66-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮?dú)夥障掳汛姿徙~(2.71g)加到在干燥的DMF(28ml)中攪拌著的4-〔(2-氟苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)吡啶酮(1.4g)和乙酸鈀(Ⅱ)(280mg)的溶液里，把該混合物在130℃加熱1.5小時(shí)并在真空下除去溶劑。用熱甲醇(50ml)處理該殘留物，過濾懸浮液并用熱甲醇(3×50ml)洗滌，蒸發(fā)合并到一起的濾液，得到膠狀物(2.16g)。用FCC提純，使用體系A(chǔ)(200∶10∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(490mg)。m.p.255-257°。
中間體72，3，4，5-四氫-6-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把醋酸酮(2.9g)加到在干燥的DMF(40ml)中攪拌著的5，6-二氫-4-〔(2-甲基苯基)氨基〕-2-(1H)吡啶酮(1.5g)和乙酸鈀(Ⅱ)(230mg)的溶液中，于130℃把該混合物加熱1小時(shí)，真空蒸發(fā)并用甲醇(250ml)提取殘留物。把該溶液真空濃縮并用FCC提純殘留物，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(360mg)，m.p.300-302°。
中間體86-溴-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制備中間體7的方法環(huán)化4-〔(2，6-二溴苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)-吡啶酮(0.5g)，得標(biāo)題化合物(250mg)，m.p.268-270°。
中間體96，9-二氟-2，3，4，5-四氫-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制備中間體6中的方法環(huán)化4-〔(2，5-二氟苯基)氨基〕-5，6-二氫-2(1H)-吡啶酮(2.24g)得標(biāo)題化合物(900mg)。m.p.221-223°。
中間體108-氟-1，2，3，9-四氫-4H咔唑-4-酮在氮?dú)夥障?，把在DMF(100ml)中的3-〔(2-氟苯基)氨基〕-2-環(huán)己-1-酮(14.8g)，醋酸鈀(Ⅱ)(1g)和醋酸銅(Ⅱ)(29.5g)在140℃一起加熱2小時(shí)，真空除去溶劑，用FCC提純殘留物，使用乙醚洗脫，得標(biāo)題化合物(10.1g)，m.p.222-224°。
中間體112，3，4，5-四氫-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮?dú)夥障?，?-(苯基甲氧基)苯胺(7.6g)和2，4-二氧代哌啶(4.5g)于120加熱3小時(shí)。然后把混合物冷卻，用FCC提純，用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得到固體(5.4g)，按照制備中間體7中的方法處理該固體，得標(biāo)題化合物(4.0g)，m.p.182-185°。
中間體126-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮?dú)夥障?，把氫化鈉(油中的60%分散體，196mg)加到在干燥的DMF(10ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)的懸浮液中，30分鐘后把該溶液冷卻(0℃)，加入甲基碘(0.153ml)，攪拌15分鐘后把該懸浮液倒在水(50ml)中，并用二氯甲烷提取(3×25ml)。把合并的干燥過的有機(jī)提取液蒸發(fā)，得到固體(約530mg)，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(250∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(130mg)，m.p.242°。
中間體132，3，4，5-四氫-5，6-二甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在氮?dú)夥占?1℃下，把氫化鈉(油中的60%分散體，140mg)加到在干燥的DMF(15ml)中的攪拌著的2，3，4，5-四氫-6-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(350mg)溶液中，15分鐘后把溶液冷卻(℃)，滴加10%(V/V)的DMF(1.14ml)中的甲基碘溶液，10分鐘后加100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取該混合物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌合并在一起的有機(jī)提取液，然后蒸發(fā)得到固體，用FCC提純，使用二氯甲烷∶乙醇(80∶1)洗脫得標(biāo)題化合物(190mg)。m.p.298-300°。
以類似于制備中間體13的方法制備中間體14和15，即使用氫化鈉和在DMF中的甲基碘甲基化適當(dāng)?shù)?，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮。
中間體146-溴-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮6-溴-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶〔4，3-b〕吲哚-1-酮(200mg)的甲基化給出標(biāo)題化合物(80mg)，m.p.212-214°。
中間體156，9-二氫-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮6，9-二氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(900mg)的甲基化給出標(biāo)題化合物(110mg)，m.p.226-229°(FCC洗脫劑用體系A(chǔ)(150∶8∶1))。
中間體168-氟-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮在氮?dú)夥障?，往干燥的THF(50ml)中的氫化鈉(在油中的80%分散體1.15g)懸浮液中加入在干燥的THF(50ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮(6.5g)，把該混合物攪拌1小時(shí)，加甲基碘(4.1ml)，攪拌該混合物3小時(shí)，然后把該混合物倒入鹽水內(nèi)(300ml)并用乙醚(2×300ml)提取。真空蒸發(fā)合并的干燥過的有機(jī)提取物，給出標(biāo)題化合物(5.77g)m.p.126-128°。
中間體172，3，4，5-四氫-5-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制備中間體12中的方法，把2，3，4，5-四氫-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(2.0g)甲基化，給出標(biāo)題化合物(950mg)m.p.199-201°(FCC洗脫液用體系A(chǔ)(100∶8∶1))。
中間體186-氟-2，3，4，5-四氫-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮使用制備中間體12中的方法，把6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(800mg)用芐氯甲基醚(0.55ml)烷基化，給出標(biāo)題化合物(220mg)m.p.130-132°(FCC洗脫液是體系A(chǔ)(300∶10∶1))。
中間體192，3，4，5-四氫-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮使用制備中間體13中的方法，把2，3，4，5-四氫-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.8g)用芐氯甲基醚(0.86ml)烷基化，給出標(biāo)題化合物(600mg)。m.p.188-190°(FCC洗脫液是體系A(chǔ)(100∶8∶1))。
中間體206-氟-2，3，4，5-四氫-5-(1-甲基乙基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(50ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.006g)的溶液用氫化鈉(在油中的73.2%分散體，333mg)處理并在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后加異丙基溴(663mg)，把該溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，再于50℃攪拌12小時(shí)。然后加另一份的異丙基溴(150mg)，于50℃把該反應(yīng)在氮?dú)夥障聰嚢杓s60小時(shí)，然后把混合物冷至室溫并加到300ml水中。該混合物用二氯甲烷(3×200ml)提取，在硅石上吸收，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(150∶8∶1)洗脫，給出固體(240mg)，把該固體用乙醚研制，給出標(biāo)題化合物(130mg)，m.p.183-184°。
中間體215-(環(huán)戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(50ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.023g)的溶液用氫化鈉(在油中的73.2%分散體;331mg)處理并在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘。然后在15分鐘里把在干燥的DMF(20ml)中的環(huán)戊甲基(甲基硫酸酯)(893mg)溶液加入其中，并繼續(xù)攪拌5天。把水(20ml)加到該反應(yīng)混合物中，然后真空濃縮該混合物，給出固體。把這種固體溶解在乙酸乙酯(300ml)和甲醇(1ml)中，用飽和氯化鈉溶液(3×100ml)洗滌生成的溶液，再吸收在硅石上，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(150∶8∶1)洗脫，給出固體(283mg)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶該固體給出標(biāo)題化合物(237mg)，m.p.175-176°。
中間體228-氟-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮肟把在吡啶(約35ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(3.0g)和羥胺鹽酸鹽(2.92g)的混合物在60℃加熱3小時(shí)。真空濃縮該溶液，再用甲苯(2×10ml)共沸干燥。殘留物用8%碳酸氫鈉溶液(125ml)處理，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，把合并的提取液過濾并真空濃縮，給出固體的標(biāo)題化合物(1.8g)。t.l.c.(體系A(chǔ)，100∶8∶1)Rf0.66。
中間體237-氯-3，4，5，6-四氫-6-甲基吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮在氮?dú)夥障?，把在二噁烷(30ml)中的8-氟-1，2，3，9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮肟(1.8g)和多磷酸(約20ml)的混合物在100-110℃攪拌1小時(shí)，冷卻后，把反應(yīng)混合物倒在冰水里(1l)，并用二氯甲烷提取生成的懸浮液，把有機(jī)提取液真空濃縮得到固體，把該固體吸收在甲醇中，在硅石上吸收，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(850mg)m.p.233-235°。
中間體242，3，4，5-四氫-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈于180℃把在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(30ml)中的6-溴-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.1g)和氰化亞銅(1.0g)的混合物加熱24小時(shí)。把混合物倒在冰(約500ml)和氯化鐵(Ⅲ)(20g)里，攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷(3×300ml)提取，用水(2×300ml)洗滌合并的有機(jī)提取液并真空濃縮，殘留物用己烷(250ml)研制，隨后用乙醚/己烷(50∶50;100ml)的混合物研制，最后用乙醚(60ml)研制，得到標(biāo)題化合物(620mg)m.p.230-231°。
中間體256-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把氫化鈉(在油中的60%的分散體，28mg)加到在干燥的DMF(10ml)中攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(190mg)的溶液中。把該混合物在50℃加熱6小時(shí)，再用4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(261mg)處理并繼續(xù)在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，加入水(2ml)和乙酸(2ml)并在回流條件下把該溶液加熱2.5小時(shí)。把該溶液倒在8%的碳酸氫鈉溶液(50ml)中，并用二氯甲烷(3×25ml)提取。蒸發(fā)合并的，干燥過的有機(jī)提取液得油狀物(約750mg)。用FCC提取，使用體系A(chǔ)(200∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(188mg)t.l.c(體系A(chǔ)，200∶10∶1)Rf0.33。
中間體266-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔〔5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把在干燥的DMF(10ml)中的三苯基甲基氯(0.625g)的溶液滴加到在干燥的DMF(20ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(530mg)溶液中，后者內(nèi)含有三乙胺(0.25g)。把反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后加到水(500ml)里，用乙酸乙酯(3×200ml)提取，用水(2×300ml)洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥并吸收在硅石上，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(150∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(509mg)mp252-253°。
中間體272，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮按照制備中間體25中的方法，將2，3，4，5-四氫-6-(苯基甲氧基)-5-〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)與4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(671mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(340mg)m.p.170-172°(FCC洗脫液是體系A(chǔ)(100∶8∶1))。
中間體284-氨基-5，6-二氫-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮把鹽酸(4.3ml)加到在THF(10ml)中的5，6-二氫-4-甲氧基-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)吡啶酮(1.00g)的溶液里，在25℃把該混合物攪拌24小時(shí)，真空除去溶劑，把殘留物溶解在甲醇(10ml)里，在硅石上吸收，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(50∶8∶1)洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物(286mg)，m.p.268-271°。
中間體294-〔2-(2-氟苯基)-2-甲基肼〕-5，6-二氫-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮在室溫，把在無水乙醇(3ml)中的1-(2-氟苯基)-1-甲基肼(57mg)和4-氨基-5，6-二氫-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)吡啶酮(70mg)的混合物攪拌4小時(shí)，然后在回流溫度下攪拌20小時(shí)，真空除去溶劑，用FCC提純殘留物，使用體系A(chǔ)(75∶10∶1)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(85mg)，t.l.c(體系A(chǔ)，200∶10∶1)Rf0.27。
中間體306-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(4-甲基噁唑-5-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮把氫化鈉(在油中73%的分散體，167mg)加到在干燥的DMF(150ml)中攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(500mg)的懸浮液中。在氮?dú)夥障掳言搼腋∫涸?0℃攪拌6小時(shí)。然后加5-氯甲基-4-甲基噁唑(440mg)并且把該混合物在60℃攪拌過夜。再另加一定量的氫化鈉(在油中73%的分散體，84mg)并把該混合物攪拌3小時(shí)，然后冷卻(℃)，加水(200ml)，用二氯甲烷(3×200ml)提取該混合物。把合并的有機(jī)提取液真空濃縮，用FCC提純該殘留物，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得到固體的該標(biāo)題化合物(550mg)m.p.158-161°。
中間體314-〔(6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸苯甲酯在氮?dú)庀?，把在二氯甲?1ml)中的氯甲酸芐酯(0.47ml)的溶液在20℃加到在干燥的二氯甲烷(50ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(496mg)溶液中。把該混合物攪拌過夜。把冷卻的反應(yīng)混合物加到2N氫氧化鈉中(100ml)，并用二氯甲烷(2×100ml)提取。把合并的，干燥過的有機(jī)提取液在硅石上吸收，并用FCC提純，使用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物(442mg)。把樣品從熱乙酸乙酯中重結(jié)晶，生成的固體用乙醚研制，得晶狀固體，m.p.126-128°。
實(shí)施例16-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽在氮?dú)夥障掳褮浠c(在油中60%的分散體，25mg)加到在干燥的DMF(7.5ml)中攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(115mg)的懸浮液中。在50℃把該混合物加熱6小時(shí)，然后用4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(236mg)處理，于50℃繼續(xù)攪拌18小時(shí)，加水(1.25ml)和乙酸(1.25ml)并在回流溫度下把該溶液加熱6小時(shí)。把該混合物倒在8%碳酸氫鈉溶液里(40ml)，并用二氯甲烷(3×20ml)提取。蒸發(fā)合并的，干燥過的有機(jī)提取物，得到固體(375mg)。該固體用FCC提純，使用體系A(chǔ)(200∶10∶1)洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物的游離堿(147mg)。把這個固體溶解在二氯甲烷里(3ml)，并使用在無水乙醇(0.5ml)中的馬來酸(55mg)溶液處理。真空除去溶劑并用干燥的乙醚研制殘留物(3×5ml)給出該標(biāo)題化合物(185mg)，m.p.178-180°。
分析測定值 C，59.0;H，5.0;N，12.85C17H17FN4O·C4H4O4計(jì)算值C，58.9;H，4.9;N，13.1%以類似實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例2-9的化合物，即在氫化鈉存在下，在DME中通過適宜的內(nèi)酰胺與4-(氯甲基)-5-甲基-1-(三苯基甲基)1H-咪唑(以下稱為化合物x)反應(yīng)來制備。用乙酸和水完成脫保護(hù)作用，用2N氫氧化鈉溶液代替8%碳酸氫鈉溶液隨后將該溶液堿化。用二氯甲烷(或在實(shí)施例4和8中用乙酸乙酯)提取該堿性溶液。真空蒸發(fā)合并的，干燥過的有機(jī)提取液。用FCC提純該殘留物，使用體系A(chǔ)洗脫，〔實(shí)施例2，4，5，8，9(150∶8∶1)，實(shí)施例3，6，7(100∶8∶1)〕，給出標(biāo)題化合物的游離堿。除了使用甲醇作為重結(jié)晶溶劑(代替乙醇)及在蒸氣浴上把該混合物加熱10分鐘以外，馬來酸鹽的生成如同在實(shí)施例1中描述的一樣?？梢酝ㄟ^真空蒸發(fā)至干，隨后將生成的殘留物用乙醚研制(實(shí)施例3，6)或者從甲醇和乙醚的混合物中將殘留物重結(jié)晶(實(shí)施例7)，或者通過乙醚從甲醇溶液中沉淀出產(chǎn)物
(實(shí)施例2，4，5，8，9)。
實(shí)施例22，3，4，5-四氫-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽2，3，4，5-四氫-5，6-二甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(150mg)與化合物x(260mg)反應(yīng)，給出標(biāo)題化合物的游離堿(120mg)，馬來酸鹽的生成給出標(biāo)題化合物(110mg)。t.l.c.(體系A(chǔ)，150∶8∶1)Rf0.31H-N.M.Rδ2.35(3H，S)，2.75(3H，S)，3.08(2H，t)3.64(2H，t)，3.93(3H，S)，4.62(2H，S)6.07(2H，S)，6.90(1H，brd)，7.01(1H，t)7.88(1H，brd)，8.73(1H，brd)實(shí)施例36-溴-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽6-溴-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(140mg)與化合物x(280mg)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(130mg)，馬來酸鹽的生成給出標(biāo)題化合物(170mg)。m.p.155°。
水分析測定值2.86% W/W≡0.79mol.H2O分析測定值C，50.1;H，44;N，10.7C17H17BrN4O·C4H4O4·0.79H2O，計(jì)算值C，50.1;H，45N，11.1%實(shí)施例46，9-二氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽6，9-二氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(1.0g)與化合物x(1.7g)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(846mg)，馬來酸鹽的生成給出標(biāo)題化合物(920mg)。m.p.206-208°。
分析測定值C，56.1;H，4.6;N，12.6;
C17H16N4O·C4H4O4計(jì)算值C，56.1;H，4.5;N，12.6%實(shí)施例57-氟-3，4，5，6-四氫-6-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮馬來酸鹽7-氟-3，4，5，6-四氫-6-甲基吖庚因并〔4，3-b〕吲哚-1(2H)-酮(850mg)與化合物x(1.64g)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(358mg)，馬來酸鹽的生成給出該標(biāo)題化合物(383mg)，mp143-145°水分析測定值1.19% W/W≡0.296mol.H2O分析測定值C，59.2;H，5.6;N，12.5C18H19N4OF·C4H4O4·0.296H2O，計(jì)算值C，59.0;H，5.3;N，12.5%
實(shí)施例62，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(900mg)與化合物x(1.6g)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(800mg)，用馬來酸處理部分游離堿(90mg)給出標(biāo)題化合物(90mg)。mp158-160°t.l.c.(體系A(chǔ)，100∶8∶1)Rf0.2實(shí)施例72，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈馬來酸鹽2，3，4，5-四氫-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈(550mg)與化合物x(1.3g)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(410mg)。用馬來酸處理部分該游離堿(100mg)給出標(biāo)題化合物(50mg)，t.l.c.(體系A(chǔ)，100∶8∶1)Rf0.2分析測定值C，60.4;H，4.8;N，15.6C18H17N5O·C4H4O4，計(jì)算值C，60.7;H，4.9;N，16.0%實(shí)施例86-氟-2，3，4，5-四氫-5-(1-甲基乙基)-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽
6-氟-2，3，4，5-四氫-5-(1-甲基乙基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(130mg)與化合物x(295mg)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(69mg)，用馬來酸處理部分該游離堿(66mg)給出標(biāo)題化合物(79mg)m.p.185-187°分析測定值C，60.2;H，5.6;N，12.0C19H21FN4O·C4H4O4，計(jì)算值C，60.5;H，5.5;N，12.3%實(shí)施例95-(環(huán)戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽5-(環(huán)戊基甲基)-6-氟-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(222mg)與化合物x(317mg)反應(yīng)給出標(biāo)題化合物的游離堿(100mg)，馬來酸鹽的生成給出標(biāo)題化合物(85mg)m.p.164-166°分析 測定值C，62.5;H，5.9;N，11.0C22H25FN4O·C4H4O4計(jì)算值C，62.9;H，5.9;N，11.3%實(shí)施例106-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽在干燥丙酮(40ml)中的攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔〔5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(228mg)的溶液和無水碳酸鉀(116mg)用炔丙基溴(10%，V/V，在干丙酮中的溶液，1ml)處理并在回流下加熱過夜。冷卻后真空除去過量的丙酮，把殘留物在水(100ml)和乙酸(100ml)中分配。用水(2×50ml)洗滌該有機(jī)層并用乙酸乙酯(50ml)洗滌合并的水提取液，真空濃縮合并的有機(jī)層，把殘留物溶解在水(10ml)，冰醋酸(10ml)和THF(15ml)的混合物中，并加熱回流2小時(shí)，用2N氫氧化鈉(約100ml)把冷卻過的溶液堿化并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。在硅石上吸收合并的，干燥過的有機(jī)提取液，并用FCC提純，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，給出標(biāo)題化合物的游離堿(95mg)，把該堿溶解在最小量的干燥的甲醇中，加馬來酸(32mg)，把溶液加熱后放冷。加乙醚沉淀出標(biāo)題化合物(80mg)，m.p.123-124°分析 測定值C，60.9;H，4.7;N，12.0C19H17FN4O·C4H4O4，計(jì)算值C，61.1;H，4.7;N，12.4%實(shí)施例116-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽在室溫和大氣壓條件下，把在無水乙醇(10ml)和乙酸(2.5ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(苯基甲氧基甲基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(175mg)的溶液，在附著在碳上的10%鈀催化劑(50%含水漿膏，45mg)的無水乙醇(2ml)中氫化20小時(shí)，再加45mg催化劑，并繼續(xù)攪拌20小時(shí)。把該混合物過濾并把該溶液蒸發(fā)至干。殘留物用8%碳酸氫鈉溶液(50ml)處理并用二氯甲烷(3×25ml)提取。把合并的，干燥過的有機(jī)提取液蒸發(fā)，給出油狀物(約130mg)。用FCC提純，使用體系A(chǔ)(150∶10∶1)洗脫，給出標(biāo)題化合物的游離堿(102mg)。把該堿溶解在乙醇里(約2ml)并用在乙醇(0.5ml)中的馬來酸(42mg)處理。真空除去溶劑，殘留物用干乙醚(5×5ml)研制，給出標(biāo)題化合物(120mg)。m.p.186-188°分析測定值C，57.8;H，4.7;N，13.2C16H15FN4O·C4H4O4，計(jì)算值C，58.0;H，4.6;N，13.5%實(shí)施例122，3，4，5-四氫-6-羥基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮馬來酸鹽在室溫及大氣壓條件下，把在無水乙醇(80ml)和冰醋酸(4ml)中的2，3，4，5-四氫-2〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-6-(苯基甲氧基)-5〔(苯基甲氧基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(600mg)的溶液在碳上附著10%鈀催化劑(50%含水漿膏，100mg)的存在下氫在24小時(shí)。把該混合物過濾并把濾液真空濃縮。把殘留物用8%碳酸氫鈉(約150ml)處理并過濾。把濾過的固體用水(約100ml)洗滌，然后溶解在乙醇里(200ml)并真空濃縮，給出固體(320mg)，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，給出標(biāo)題化合物的游離堿(100mg)，把在甲醇(20ml)中的該游離堿(100mg)溶液用馬來酸(39mg)處理，在蒸氣浴上把該溶液加熱10分鐘并真空濃縮。用乙醚(約80ml)處理在甲醇(2ml)中的殘留物溶液，給出標(biāo)題化合物(100mg)，m.p.130°。t.l.c(體系A(chǔ)，100∶8∶1)(2×洗脫液)Rf0.3實(shí)施例136-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮鹽酸鹽用醚的鹽酸鹽處理在甲醇(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(260mg)溶液，并把該混合物真空濃縮。把該殘留物用乙醚(15ml)研制，得到固體的標(biāo)題化合物(230mg)，m.p.275-278°。
水分析測定值 3.73%W/W≡0.75mol.H2O分析測定值C，55.8;H，5.3;N，15.2C17H17FN4O·Hcl·0.75H2O計(jì)算值C，56.3;H，5.4;N，15.4%實(shí)施例146-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮苯甲酸鹽用苯甲酸(66mg)處理在甲醇(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(170mg)的溶液。加入乙醚(約20ml)沉淀出固體，過濾得標(biāo)題化合物(220mg)，m.p.169-171°。
分析測定值C，66.3;H，5.4;N，12.8C17H17FN4O·C7H6O2計(jì)算值C，66.3;H，5.3;N，12.9%實(shí)施例156-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用4-甲苯磺酸-水合物(17mg)和4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽(37mg)處理在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(100mg)的溶液。把混合物加熱到125°維持18小時(shí)。在此期間，分別在1小時(shí)，2小時(shí)和3小時(shí)加三份的4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽(37mg)。然后把該溶液倒進(jìn)8%碳酸氫鈉溶液(100ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)提取，真空濃縮該合并的提取液并在100°蒸餾N-甲基吡咯烷酮。用FCC提純該殘留物，使用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(100mg)。t.l.c(體系A(chǔ)，100∶8∶1)，Rf0.3。
1H-N.M.R δ2.36(3H，S)，3.12(2H，t)，3.67(2H，t)3.90(3H，s)，4.66(2H，S)，6.07(2H，S)，6.95-7.2(2H，m)，7.80(1H，d)，8.80(1H，S)。
實(shí)施例166-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用濃硫酸(0.5ml)處理4-〔2-(2-氟苯基)-2-甲肼基〕-5，6-二氫-1-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-2(1H)-吡啶酮(65mg)并放置5分鐘，再加8%碳酸氫鈉(30ml)中和該溶液，并用二氯甲烷∶乙醇(5∶1)(3×15ml)提取。蒸發(fā)該合并的，干燥過的有機(jī)提取液，得到油狀物(52mg)。用FCC提純，使用體系A(chǔ)(200∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(3mg)，t.l.c.(體系A(chǔ)200∶10∶1)，Rf0.28。該物質(zhì)的H1-N.M.R.數(shù)據(jù)與實(shí)施例15的產(chǎn)物數(shù)據(jù)相符。
實(shí)施例176-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在180℃把6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(4-甲基噁唑-5-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(180mg)和甲酰胺(20ml)的混合物加熱18小時(shí)，然后把溶液冷卻(0℃)，用水(100ml)稀釋并用二氯甲烷(3×100ml)提取，真空濃縮該合并的提取液，用FCC提純，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，給出標(biāo)題化合物(110mg)，m.p.230-233°。
該物質(zhì)的1H-N.M.R.數(shù)據(jù)與實(shí)施例15的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相符。
實(shí)施例186-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮用氫化鈉(在油中73.2%的分散體，10.5mg)處理在干燥的DMF(15ml)中攪拌著的6-氟-2，3，4，5-四氫-2-〔(5-甲基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮(100mg)的溶液，并在室溫下攪拌20分鐘，加入甲基碘(2.3%V/V在干燥的DMF中的溶液;1ml)，并把該溶液再攪拌20分鐘，然后把該反應(yīng)混合物加到水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用水(2×100ml)洗滌合并的有機(jī)提取液，干燥并在真空中濃縮，得到固體，把該固體溶解在THF(10ml)，水(10ml)，和冰醋酸(10ml)中并在回流下加熱3小時(shí)，真空除去THF，把剩下的溶液加到2N氫氧化鈉中(PH→14)，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取，在硅石上吸收合并的，干燥過的有機(jī)提取液，并用FCC提純，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg)，m.p.234-235°該物質(zhì)的1H-N.M.R.數(shù)據(jù)與實(shí)施例15的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相符。
實(shí)施例196-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮在蒸汽浴上把在乙醇(20ml)中的4-〔(6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸苯甲基酯(100mg)和2N鹽酸(10ml)的溶液加熱10分鐘，然后把冷卻過的反應(yīng)混合物加到水(5ml)和2N氫氧化鈉(20ml)中，用乙酸乙酯(2×75ml)提取。在硅石上吸收合并的干燥過的有機(jī)提取液，并用FCC提純，使用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫，得到固體，用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(50mg)，m.p.232-233°。
該物質(zhì)的1H-N.M.R.數(shù)據(jù)和實(shí)施例15的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相符。
下述的實(shí)施例闡明本發(fā)明的藥學(xué)制劑，該制劑含有6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮作為有效成份。這種化合物的生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，以及式(Ⅰ)的其它化合物和它們的生理上可接受的鹽和/或溶劑化物可以用類似的方法配制。
口服片劑通過常用的方法可以制備片劑，例如直接壓制或濕法成粒。
該片劑可用適宜的膜生成材料，例如羥丙基甲基纖維素，通過標(biāo)準(zhǔn)的工藝包敷。此外，該片劑也可用糖包敷。
直接壓制片劑 mg/片有效成份 1.00無水乳糖USNF 79.00
微晶纖維素USNF 19.55硬脂酸鎂BP 0.45壓縮重量 90.00＊適于直接壓制的等級。
把有效成份通過60目篩，與無水乳糖，微晶纖維素和硬脂酸鎂摻和，用一個帶有直徑為5.5mm沖孔的適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)把生成的混合物壓制成片劑。
改變有效成份和乳糖的比例，或改變壓縮的重量并使用適當(dāng)?shù)臎_孔可制備其它強(qiáng)度的片劑。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)化合物及生理上可接受的鹽和溶劑化物的方法
其中Im表示咪唑基
并且R1表示氫原子一個選自C1-6烷基，-CH2C2-5炔基及C3-7環(huán)烷基C1-4烷基中的基團(tuán)；n表示2或3；Q表示鹵原子，或者是一個選自羥基，苯基C1-3烷氧基，C1-6烷基和氰基中的基團(tuán)；Q1表示氫原子或氟原子。該方法包括(A)用式(Ⅲ)的化合物或一種它的被保護(hù)的衍生物烷基化式(Ⅱ)的化合物
其中X表示-CH2L基團(tuán)，并且L表示一個離去的原子或基團(tuán)，并且該反應(yīng)在一種堿存在下完成；或者X表示-CH2OH基團(tuán)，并且該反應(yīng)于高溫下在一種酸存在下完成。隨后如果有必要可以除去任意存在的保護(hù)基；或者(B)把式(Ⅳ)的化合物
或其鹽或它們被保護(hù)的衍生物進(jìn)行環(huán)化，隨后如果有必要的話除去任何存在的保護(hù)基；或者(C)、使用式(Ⅴ)的化合物或其鹽或它們被保護(hù)的衍生物與甲酰胺反應(yīng)，隨后如有必要的話除去任意存在的保護(hù)基；或者
(D)使用常規(guī)的技術(shù)，把通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成另一種式(Ⅰ)的化合物或者(E)從式(Ⅰ)化合物的保護(hù)形式中除去保護(hù)基；并且當(dāng)以幾個對映體的混合物形式得到式(Ⅰ)的化合物時(shí)，可任意地拆分該混合物得到所需的對映體；和/或當(dāng)式(1)化合物以游離堿形式存在時(shí)，可任意把該游離堿轉(zhuǎn)變成鹽。
2.一種制備權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物的方法，其中R1表示氫原子或甲基，異丙基，丙炔-2-基或環(huán)戊基甲基;Q表示氟或溴原子或者羥基，苯甲氧基，甲基或氰基;Q1表示氫原子并且n表示2。
3.一種制備如權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物的方法，該化合物是6-氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和其生理上可接受的鹽及其溶劑化物。
4.一種制備如權(quán)利要求1中要求保護(hù)的化合物的方法，這些化合物選自2，3，4，5-四氫-5，6-二甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;6，9-二氟-2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;6-氟-2，3，4，5-四氟-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-5-(2-丙炔基)-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-6-腈;6-氟-2，3，4，5-四氫-5-(1-甲基乙基)-2-〔(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮;及它們的生理上可接受的鹽及溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的三環(huán)內(nèi)酰胺及其生理上可接受的鹽和溶劑化物其中In表示2或3；Q表示鹵原子或一個選自羥基，苯基CQ該化合物是5-HT
文檔編號A61K31/44GK1053791SQ9010099
公開日1991年8月14日 申請日期1990年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月1日
發(fā)明者伊安·哈羅德·科茨, 阿歷山大·威廉·奧克斯福德, 彼得·查爾斯·諾思, 巴里·約翰·普賴斯 申請人:格拉克索公司