專利名稱：新的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟衍生物，含有它們的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有一般式(Ⅰ)的新的2，3-硫代嗎啉二酮--2-肟衍生物，以及含有這些化合物的藥用組合物，
式中R1代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羥基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7個(gè)碳原子的?；羞x擇取代的C1-7烷基;或者R2代表帶有選擇性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定義同上述R2，并且苯環(huán)上可以由鹵素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有選擇地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺?；?，在苯基烯丙基和苯磺?；谋江h(huán)上可以由鹵素或C1-4烷基有選擇地取代;或者R2代表在氮原子上有1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或苯基取代的氨基甲?；?。
式(Ⅰ)化合物具有顯著的細(xì)胞保護(hù)作用和抑制胃酸分泌的作用，因此它們對(duì)于胃潰瘍和十二指腸潰瘍是有效的。
按絕對(duì)數(shù)字和相對(duì)數(shù)字來(lái)看，由于患胃潰瘍或十二指腸潰瘍的病人不斷地增多，因此用上述新化合物進(jìn)行治療的重要性是很明顯的。雖然已知有許多藥物可以用于治療潰瘍，但是直到目前為止，關(guān)于2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟類未見(jiàn)有類似作用的報(bào)道。
按照文獻(xiàn)報(bào)道，有幾份專利(美國(guó)專利說(shuō)明書№.3，790，566，3，883，510，3，894，150，3，930，002，4，003，895和4，003，897)敘述了2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟類衍生物，它們可作為農(nóng)藥，上述專利權(quán)授予聯(lián)合碳化物公司(union Caibide)和杜邦公司(du Pont Companies);但是在上述專利化合物中，由R1取代的芐基未與硫代嗎啉環(huán)上的氮相連。
因此，本發(fā)明的目的是尋找適用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的、治療上有效的新化合物。
因此，本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)新化合物的方法，
式中R1代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;
R2代表由羥基或氧基;或由烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7個(gè)碳原子的酰基有選擇取代的C1-7烷基;或者R2代表帶有選擇性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定義同上述R2，并且苯環(huán)上可以由鹵素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有選擇地取代，或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺?；?，在苯基烯丙基和苯磺?；谋江h(huán)上可以由鹵素或C1-4烷基有選擇地取代;或者R2代表在氮原子上有1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或苯基取代的氨基甲酰基，該方法包括a)為了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物，于惰性有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式(Ⅱ)中，R1的定義同上，
式(Ⅲ)中，R3的定義同R2，但N-取代的氨基甲?；猓琗為鹵素，或者當(dāng)R3的定義不同于可以?；幕鶊F(tuán)時(shí)，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或者b)為了得到其中R2為N-取代的氨基甲?；氖?Ⅰ)化合物，于惰性有機(jī)溶劑中，在有機(jī)叔胺(最好為三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)化合物(其中R1的定義同上)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
式(Ⅳ)中，R4代表苯基或C1-4烷基。
用作為起始原料的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟類衍生物(式Ⅱ)的制備，在本專利申請(qǐng)中一并敘述。按照本專利申請(qǐng)，可以制得式(Ⅱ)化合物，例如在水和/或醇介質(zhì)中，使適當(dāng)取代的2-硝基亞甲基-3-(苯基甲基)噻唑烷與堿性試劑反應(yīng)。
按照下面所述的方法，由2，3-硫化嗎啉二酮-2-肟類衍生物(式Ⅱ)可以制得本發(fā)明化合物a)應(yīng)用式(Ⅲ)化合物進(jìn)行烷基取代或酰化，其中R3的定義同R2，但N-取代氨基甲?；?以及b)應(yīng)用式(Ⅳ)化合物進(jìn)行加成?；?在該情況下R2代表N-取代的氨基甲?；?。
在本發(fā)明的方法a)中，反應(yīng)通常是在有機(jī)溶劑，最好是在甲醇、乙醇、丙酮中，或在醚類型的溶劑，例如二噁烷中;或者在乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行。堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、醇鹽或有機(jī)堿(例如叔胺)可以用作酸結(jié)合劑。反應(yīng)通常在所用溶劑相應(yīng)的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。在過(guò)濾析出的鹽之后，通過(guò)蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離出產(chǎn)物，然后用本身已知的方法進(jìn)行純化。
當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明的方法b)時(shí)，在有機(jī)溶劑和催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)所應(yīng)用的反應(yīng)物的溶解度情況，可以優(yōu)先選用C3-6酮、C2-5醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、C5-10烴或氯代烴作為溶劑。合適的催化劑是有機(jī)叔胺，最好為三乙胺。反應(yīng)溫度可以在0℃～100℃之間變化。
根據(jù)藥理學(xué)研究，在式(Ⅰ)化合物中，4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟具有特別好的作用。該化合物具有抑制胃酸分泌的作用，在通常所說(shuō)的Shay大鼠試驗(yàn)中其口服ED50為20mg/kg，此外對(duì)緊張所致潰瘍和酸性乙醇引起的胃潰瘍也有效，其口服ED50分別為71mg/kg和7mg/kg。
通過(guò)下述非限制性的實(shí)例詳細(xì)敘述本發(fā)明。
實(shí)例1以下分別為烷基取代或酰化反應(yīng)的一般實(shí)例。
稱100mmol式(Ⅱ)化合物、20ml丙酮、10mmol式(Ⅲ)化合物、10mmol碳酸鉀和1mmol碘化鉀置于園底燒瓶?jī)?nèi)，將反應(yīng)混合物加熱回流，直至用薄層層析法檢測(cè)式(Ⅱ)化合物消失，然后濾去無(wú)機(jī)沉淀，蒸發(fā)濾液。殘余物中加入乙醚使其固化，并通過(guò)重結(jié)晶或柱層析純化。用該法制得的化合物的數(shù)據(jù)匯總于表Ⅰ中，表Ⅰ中化合物的化學(xué)名稱如下1、4-苯基甲基-0-苯基甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟2.4-苯基甲基-0-乙氧基羰基甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟3.4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟4.4-苯基甲基-0-乙基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟5.4-苯基甲基-0-正丙基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟6.4-苯基甲基-0-(3-苯基-1-丙基)-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟7.4-苯基甲基-0-氰基甲基-2，3-硫代嗎啉-2-肟8.4-(2-氯代苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟9.4-(4-甲氧基苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟10.4-(3-氯苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟11.4-(4-甲基苯基甲基)-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟12.4-苯基甲基-0-肉桂?；?2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟13.4-苯基甲基-0-甲苯磺?；?2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟
14.4-苯基甲基-0-苯磺酰基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟15.4-苯基甲基-0-(4-氟苯磺?；?-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟16.4-苯基甲基-0-二甲基氨基甲?；?2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟17.4-苯基甲基-0-(3-羥基-1-丙基)-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟實(shí)例2加成?；磻?yīng)的一般實(shí)例稱10mmol式(Ⅱ)化合物、20ml丙酮、15mmol三乙胺和11mmol式(Ⅳ)化合物置于園底燒瓶?jī)?nèi)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，然后濾去未反應(yīng)的式(Ⅱ)化合物，蒸發(fā)濾液。殘余物中加入乙醚使其固化，并通過(guò)重結(jié)晶或直接層析純化。用該法制得化合物的數(shù)據(jù)匯總于表Ⅱ中。
表Ⅱ中化合物的化學(xué)名稱如下1.4-苯基甲基-0-正丁基氨基甲?；?2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟2.4-苯基甲基-0-苯基氨基甲?；?2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟3.4-苯基甲基-0-乙基氨基甲酰基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟實(shí)例3制備4-苯基甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟將2.36g(0.01mol)3-苯基甲基-2-硝基亞甲基噻唑烷置于50ml1N氫氧化鈉溶液和25ml乙醇的混合液中，在沸騰下回流直至起始物質(zhì)消失(用薄層層析法檢測(cè)，在反當(dāng)混合物試樣中未檢出起始物質(zhì))。然后冷卻混合物，并用1∶1鹽酸水溶液酸化(PH值為1)，過(guò)濾析出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到2.15g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為91%)，m.p.225-227℃。
該產(chǎn)物在硝酸銀存在下用堿金屬氫氧化物的吡啶溶液滴定分析，其純度為99.7%。
權(quán)利要求
1.具有一般式(Ⅰ)的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟衍生物，
其中R1代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基；R2代表由羥基或氧基；或由烷氧基部分含1-4個(gè)碳原子的酯基；或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基；或由烷基部分含有1-7個(gè)碳原子的?；羞x擇取代的C1-7烷基；或者R2代表帶有選擇性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定義同上述R2，并且苯環(huán)上可以由鹵素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有選擇地取代；或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺?；?，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯環(huán)上可以由鹵素或C1-4烷基有選擇地取代；或者R2代表在氮原子上有1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或苯基取代的氨基甲?；?、4-苯基甲基-0-甲基-2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟。
3.制備具有一般式(Ⅰ)的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟衍生物的方法，
其中R1代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;R2代表由羥基或氧原子;或由烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的酯基;或由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含有1-7個(gè)碳原子的酰基有選擇取代的C1-7烷基;或者R2代表帶有選擇性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基的定義同上述R2，并且苯環(huán)上可以由鹵素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有選擇地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，在苯基烯丙基和苯磺酰基的苯環(huán)上可以由鹵素或C1-4烷基有選擇地取代;或者R2代表在氮原子上有1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或苯基取代的氨基甲?；摲椒ò╝)為了得到其中R2不同于N-取代的氨基甲?；氖?Ⅰ)化合物，于惰性有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式(Ⅱ)中，R1的定義同上，式(Ⅲ)中，R3的定義同R2，但N-取代的氨基甲?；?，X為鹵素，或者當(dāng)R3的定義不同于可以酰化的基團(tuán)時(shí)，X也可以是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或者b)為了得到其中R2為N-取代的氨基甲?；氖?Ⅰ)化合物，于惰性有機(jī)溶劑中，在有機(jī)叔胺(最好是三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)化合物(R1的定義同上)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，式(Ⅳ)中，R4代表苯基或C1-4烷基。
4.按照權(quán)利要求3中a)所述的方法，該方法包括約在所用溶劑沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
5.按照權(quán)利要求3a)所述的方法，該方法包括應(yīng)用堿金屬氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽或C1-4烷基胺(最好為叔胺)分別作為無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。
6.按照權(quán)利要求3b)所述的方法，該方法包括在0℃～100℃之間進(jìn)行反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求3a)所述的方法，該方法包括應(yīng)用C1-4醇、C3-6酮、C2-5醚或乙腈、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺作為惰性有機(jī)溶劑。
8.按照權(quán)利要求3b)所述的方法，該方法包括應(yīng)用C3-6酮、C2～5醚、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、C5-10烴或氯代烴作為惰性有機(jī)溶劑。
9.藥用組合物，該組合物含有一般式(Ⅰ)所示的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟衍生物作為有效成分，并與制藥工業(yè)常用的載體和/或添加劑混合成混合物，
式中R1代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基;R2代表由羥基或氧基;由烷氧基部分含1-4個(gè)碳原子的酯基;由C1-4烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷氨基或二烷氨基;或由烷基部分含1-7個(gè)碳原子的?；羞x擇取代的C1-7烷基;或者R2代表帶有選擇性取代基的芳基-C1-7烷基，烷基部分取代基同上述R2，并且苯環(huán)上可以由鹵素、硝基、C1-4烷基或烷氧基有選擇地取代;或者R2代表烯丙基、苯基烯丙基或苯磺酰基，苯基烯丙基或苯磺?；谋江h(huán)上可以由鹵素或C1-4烷基有選擇地取代;或者R2代表在氮原子上有1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基或苯基取代的氨基甲?；?。
10.制備藥用組合物的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求3所述方法制得的、作為有效成分的2，3-硫代嗎啉二酮-2-肟衍生物(式Ⅰ，其中R1和R2的定義同權(quán)利要求3)與制藥工業(yè)常用的載體和/或添加劑混合，得到藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的具有一般式(I)的化合物，
文檔編號(hào)A61K31/54GK1034927SQ88108569
公開(kāi)日1989年8月23日 申請(qǐng)日期1988年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月14日
發(fā)明者艾斯特安·薩博愛(ài), 卡爾曼·哈森英, 艾格尼絲·蘭珀特, 吉奧根·多曼, 貝拉·赫德斯, 埃琳默·伊爾, 朱迪特·馬茨, 卡特琳·薩海 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司