專利名稱：穩(wěn)定的抗壞血酸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的抗壞血酸組合物，該組合物不隨時(shí)間而發(fā)生諸如變色這樣的變化，還介紹了該粉末的生產(chǎn)方法。
目前采用的含有抗壞血酸或其鹽的配方，為防止變質(zhì)，含有各種穩(wěn)定劑。例如，為了含有抗壞血酸的片劑的穩(wěn)定性添加了山梨糖或乳糖(USP3，446，894)，為了抗壞血酸鈣的水溶液的穩(wěn)定性而添加了半脫氨酸或硫羥乳酸(USP2，442，461)。
研磨結(jié)晶抗壞血酸而獲得的抗壞血酸粉末，有一個(gè)穩(wěn)定性的問題，因?yàn)樵谕ǔ４髿庵兴S著時(shí)間發(fā)生變化，并且比原晶體更容易變黃。為解決這些問題，要在密封的惰性氣體下貯存這些粉末，還曾嘗試過在脫水劑存在下貯存。
作為發(fā)明人對(duì)抗壞血酸組合物穩(wěn)定性的研究結(jié)果，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在只要有微量堿金屬化合物或堿土金屬化合物存在時(shí)，制備很穩(wěn)定的抗壞血酸合成物就足夠了。
即本發(fā)明介紹了(1)含有其量約為100ppm或更少的堿金屬化合物或堿土金屬化合物的穩(wěn)定的抗壞血酸組合物。(2)生產(chǎn)穩(wěn)定的抗壞血酸粉末的方法，該方法包括在以其量約為100ppm或更少的堿金屬化合物或堿土金屬化合物的存在下，研磨抗壞血酸晶體。
可以用本發(fā)明的組合物制成各種類型制品。如粉末劑，顆粒劑，微粒劑，片劑等等。該組合物對(duì)制備抗壞血酸粉末是特別有用的。
用于本發(fā)明的堿金屬化合物和堿土金屬化合物包括有機(jī)酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽，無機(jī)酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽，及堿金屬和堿土金屬的氫氧化物。組成這些鹽和氫氧化物的堿金屬包括鉀和鈉，以及這樣的堿土金屬包括鈣和鎂。
有機(jī)酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽包括芳族碳酸鹽，例如苯甲酸鈉;飽和與不飽和的脂肪族碳酸鹽，例如乙酸鈉，琥珀酸鈉，山梨糖酸鉀，山梨糖酸鈉，富馬酸鈉，丙酸鈉及丙酸鈣，氧化碳酸鹽類，例如檸檬酸鈉，檸檬酸鈣，葡糖酸鈣，酒石酸氫鉀，酒石酸氫鈉，乳酸鈉，乳酸鈣、蘋果酸鈉，泛酸鈣及泛酸鈉，氨基酸鹽例如L-谷氨酸鈉，烯醇酸類例如異抗壞血酸鈉，L-抗壞血酸鈉及L-抗壞血酸鈣。
無機(jī)酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸鹽和磷酸鹽，例如氯化鈉，氯化鈣，氯化鎂，硝酸鈉，硝酸鉀，硫酸鈉，硫酸鈣，硫酸鎂，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鈣，碳酸鎂，硫代硫酸鈉，焦磷酸鉀，焦磷酸鈉，磷酸鉀，磷酸鈉及磷酸鈣。
堿金屬和堿土金屬的氫氧化合物包括氫氧化鈉和氫氧化鈣。
在堿金屬化合物和堿土金屬化合物(以下簡(jiǎn)稱為金屬化合物)中，可食用的有機(jī)酸堿金屬鹽和堿土金屬鹽，特別是烯醇酸的鹽類，及氫氧化鈉是可推薦的。
被組合到該組合物中的金屬混合物的量為100PPm或更少;甚至0.5～50ppm的該化合物對(duì)于其穩(wěn)定性就足夠了。這些化合物更可推薦的量約為1～10ppm。
上述的任一種金屬化合物與抗壞血酸粉末的混合，是通過例如在金屬化合物存在下通過研磨抗壞血酸晶體進(jìn)行的。該方法將產(chǎn)生一個(gè)很穩(wěn)定的抗壞血酸組合物。促使金屬化合物存在于抗壞血酸晶體中的方法包括(a)均勻地將金屬化合物添加到結(jié)晶中形成混合物，(b)用一些方法，例如用金屬化合物溶液(例如水溶液，在諸如甲醇這樣的醇中的溶液，在酮中如甲基乙基酮中的溶液)代替通常在結(jié)晶時(shí)用來洗滌結(jié)晶的甲醇，然后用抽濾或離心法除去溶劑，并干燥，得到已附加了金屬化合物的結(jié)晶。(c)在含有金屬化合物的溶液中結(jié)晶抗壞血酸，得到已和金屬化合物結(jié)合的晶體。在這些方法中，方法(b)是特別令人滿意的。要包括在抗壞血酸組合物中的金屬化合物的量在方法(a)中可由加入的量的量選擇來控制，在方法(b)中，通過溶液中的金屬化合物的濃度以及要除去的溶液的量來控制，在方法(c)中通過溶液的濃度來控制。方法(b)中的金屬化合物在溶液中適宜濃度為約0.01～5W/V%。
在下一步驟中，有金屬化合物存在的抗壞血酸結(jié)晶在減壓或在一空氣流中加熱干燥，并研磨。研磨抗壞血酸結(jié)晶用一個(gè)通常的粉磨機(jī)進(jìn)行，例如錘磨機(jī)和噴射型碾磨機(jī)。
穩(wěn)定的抗壞血酸粉末可通過用這種粉磨機(jī)研磨成100目(JISZ8801)或更小的細(xì)粉來獲得，這種細(xì)粉，可通過用本發(fā)明的方法穩(wěn)定。
在本發(fā)明中含有一微量的堿金屬化合物或堿土金屬化合物的抗壞血酸組合物，對(duì)變色是很穩(wěn)定的，甚至在長(zhǎng)時(shí)間貯存之后也不會(huì)變黃，用本發(fā)明的方法，通過加入微量的添加劑就可容易地獲得穩(wěn)定的抗壞血酸組合物;因此，本方法在工業(yè)上是很有用的。
本發(fā)明將用以下實(shí)例更具體地進(jìn)行說明。
實(shí)例1抗壞血酸水漿，其中抗壞血酸以結(jié)晶形式存在，通過吸濾得到200g濕的結(jié)晶。在室溫(20-25℃下，用200ml0.02W/V%的氫氧化鈉甲醇溶液噴灑吸濾瓶上的結(jié)晶。然后，用吸濾法除去該溶液。在其中已有氫氧化鈉存在的結(jié)晶在減壓下干燥，并用錘磨機(jī)(由FujiPowalCo.Ltd制造)研磨，得到190g200目的抗壞血酸粉末。該粉末含有約4ppm的鈉。
實(shí)例2除用200ml0。1W/V%的抗壞血酸鈉水-甲醇溶液(水/甲醇為1/100)代替實(shí)例1中的200ml氫氧化鈉甲醇溶液外，用類似于實(shí)例1的方法處理得到190g100目的抗壞血酸粉末。該粉末含有約30ppm的抗壞血酸鈉。
實(shí)例3除用200ml0.1W/V%苯甲酸鈉甲醇溶液代替實(shí)例1中的200ml氫氧化鈉甲醇溶液外，用類似于實(shí)例1的方法處理，得到185g100目的抗壞血酸粉末。該粉末約含35ppm的苯甲酸鈉。
實(shí)例4除用150ml0.02W/V%冷卻的氫氧化鈣水溶液代替實(shí)例1中的200ml氫氧化鈉甲醇溶液外，用類似于實(shí)例1的方法處理，得到180g100目抗壞血酸粉末。該粉末約含3ppm鈣。
實(shí)例5除用150ml0.01W/V%冷卻的抗壞鹽酸鈣水溶液代替實(shí)例1中的200ml氫氧化鈉甲醇溶液外，用同實(shí)例1的方法處理得到180g100目抗壞血酸粉末。該粉末約含35ppm抗壞血酸鈣。
實(shí)例實(shí)驗(yàn)把從實(shí)例1到5中獲得的一種抗壞血酸粉末制品10g溶解于純水中，得到50ml水溶液，在400nm測(cè)定其吸光度。用研磨機(jī)研磨抗壞血酸晶體，獲得的粉末用來作為對(duì)照物。用同樣的方法測(cè)定在密閉容器中貯存三年之后的六種粉末制品。測(cè)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)在下表中實(shí)例UU吸光度(400nm)5Cm槽剛制備的粉末貯存三年后的粉末10.0160.04320.0160.04430.0150.05440.0150.05950.0150.051對(duì)照物0.0150.261在400nm的吸光度是顯粉末黃色的特征，因此，它證明了本發(fā)明的抗壞血酸粉末制品是很穩(wěn)定的，難以變成黃色。
對(duì)實(shí)例1-5中得到的各種粉末的氯離子濃度進(jìn)行測(cè)量，氯離子是粉末的一種污染。用通常的電位滴定法未能檢測(cè)到。
各種粉末含氯離子的量至少不能多于2.0ppm。
權(quán)利要求
1.一種抗壞血酸組合物，該組合物含有其量約為100ppm或更少的堿金屬化合物或堿土金屬化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征為所說的堿金屬化合物或堿土金屬化合物是一種有機(jī)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利2的組合物，其特征為所說的有機(jī)酸鹽為烯醇式酸的鹽。
4.一種生產(chǎn)穩(wěn)定的抗壞血酸粉末的方法，它包括在其量約為100ppm或更少的堿金屬化合物或堿土金屬化合物存在下，研磨抗壞血酸結(jié)晶。
5.一種生產(chǎn)穩(wěn)定的抗壞血酸組合物的方法，它包括將抗壞血酸與一種堿金屬化合物或者一種堿土金屬化合物進(jìn)行混合，其中一種堿金屬化合物或一種堿土金屬化合物的量是大約100ppm或更少。
全文摘要
含有一種微量堿金屬化合物或堿土金屬化合物的抗壞血酸的組合物在變色方面是非常穩(wěn)定的，甚至在長(zhǎng)時(shí)間貯存后也不會(huì)變黃。
文檔編號(hào)A61K47/22GK1035241SQ8810852
公開日1989年9月6日 申請(qǐng)日期1988年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月19日
發(fā)明者花岡正, 地家貞雄, 巖本五政 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社