專利名稱：通過(guò)粘膜給藥的配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)藥物的非腸內(nèi)的、通過(guò)粘膜的途徑給藥的領(lǐng)域。具體地本發(fā)明是有關(guān)適于口粘膜、直腸或鼻腔給藥的新的藥物制劑及此種制劑的制備方法。
盡管藥物的非侵入性的給藥方法，如口服、口粘膜或直腸的藥物給藥方法對(duì)病人來(lái)說(shuō)無(wú)疑地是非常便利的，而腸胃外的藥物輸送通常認(rèn)為是最有效的。特別是當(dāng)藥物不活潑或很難為胃腸消化道所吸收時(shí)，和藥物在口服給藥之后立即受到肝臟的代謝作用，在這些情況下通常使用胃腸外給藥。
很明顯，胃腸外的給藥方法很不方便的，如需要消毒輸送器械、痛苦、刺激和由于反復(fù)的注射引起的，最終導(dǎo)致可能的組織損傷和潛在的傳染的危險(xiǎn)。因此，另外的類似于胃腸外的可以避免立即肝臟代謝給藥方法曾經(jīng)探索過(guò)。這類潛在的可允許的替換方法的例子，是通過(guò)口粘膜、直腸或鼻腔給藥的方法。而這類非侵入性的給藥方式按一般的經(jīng)驗(yàn)來(lái)說(shuō)藥物的生物有效性是極難預(yù)期的，它極大程度上取決于如下的一些因素，如輸送途徑的實(shí)際選擇、藥物的化學(xué)性質(zhì)和合適的吸收促進(jìn)劑或載體的選擇。
各種藥物的直腸給藥如栓劑已長(zhǎng)期存在于醫(yī)學(xué)實(shí)踐中。通過(guò)直腸途徑的給藥方式，容許藥物直接進(jìn)入循環(huán)，而不需首先通過(guò)肝臟。這已為A.G.deBoer及其合作者關(guān)于Propranolol的工作所表明(J.Pharm.Pharmacol.33，(1981)50)。Propranolol也可從鼻腔吸收。其所達(dá)到的血液中的水平大約相等于靜脈給藥的方法，也同樣相當(dāng)于黃體酮的鼻腔給藥的情況。
分子量高達(dá)大約1KD(千道爾頓)的醫(yī)藥活性劑的鼻腔給藥配方的其他例子也已為人們所知。例如含有麥角肽生物堿的組合物溶于乙醇水溶液以氣霧劑形式給藥(瑞士專利636011號(hào))醫(yī)藥活性胺與脂肪酸形成的鹽(加拿大專利988852號(hào))和兒茶酚胺懸浮于脂肪酸(或酯)，以聚氧乙烯乳化(歐洲專利公開0160501A號(hào))。
最近十多年來(lái)一批多肽藥物(主要為合成的)已經(jīng)得到發(fā)展。一般地說(shuō)，多肽由于它的在消化道的不完全吸收和對(duì)消化的不穩(wěn)定性，曾經(jīng)以非胃腸道方式給藥。這可能就是在近年來(lái)為什么多肽的透過(guò)粘膜和特別是鼻腔給藥的特別研究得到加強(qiáng)的原因。曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)盡管一些較小的多肽(大約最多10個(gè)氨基酸殘基)以簡(jiǎn)單的水溶液配方可以通過(guò)鼻腔合理地得到很好的吸收，但一般說(shuō)來(lái)大分子多肽的鼻腔生物有效性會(huì)變得既不完全又易于變化，且隨著其分子量的增加而更為嚴(yán)重。(見(jiàn)L.IllumArchivforPharmaciogchemi94(1987)，127-135)。
從克服通過(guò)粘膜輸送、特別是鼻腔輸送含有大分子多肽的組合物所遇到的不利的觀點(diǎn)，外加的一種具有生物可容性的吸收促進(jìn)劑已經(jīng)發(fā)明，特別是對(duì)液體配方的所謂增強(qiáng)劑和對(duì)固體配方的粉狀載體。
在這方面有參考價(jià)值的文獻(xiàn)是歐洲專利公開0111841A號(hào)，它披露了膽汁酸的吸收增強(qiáng)效應(yīng)和美國(guó)專利4476116號(hào)，它使用如EDTA的螯合劑。
適合于胰島素輸送的通過(guò)粘膜的配方，自然被胰島素缺乏糖尿病人非常樂(lè)意地選為現(xiàn)在可得到的非腸內(nèi)給藥的制劑，如果胰島素能從所選擇的體腔合理有效和恒定地被病人吸收的話。對(duì)于這種配方已經(jīng)發(fā)明了各種吸收增強(qiáng)劑，主要是表面活性劑。
在甘膽酸鈉存在下，胰島素的口粘膜給藥的有限度的吸收曾經(jīng)在狗身上觀察到(M.Ishidaetal.，Chem.Pharm.Bulletin29(1981)，810-816).類似的結(jié)果也曾經(jīng)從直腸給藥得到過(guò)，不論是有表面活性劑存在或是無(wú)表面活性劑存在(T.Nishitateetal.Journ.Pharm.Sciences69(1980)，744-745)。
離子型或非離子型表面增強(qiáng)劑，諸如膽汁酸鹽和聚氧乙烯高級(jí)醇醚類，引入鼻腔給藥的配方中已在英國(guó)專利1527605號(hào)被公開，同時(shí)一種特定的聚氧乙烯高級(jí)醇醚-聚氧乙烯-9-月桂醚的使用也已在下述文章中被描述;R.Salzmanetal.NewEnglandJ.ofMed，312(1985)，1078-1084。其他的增強(qiáng)劑例如?；?雙氫梭鏈孢酸的鹽曾在美國(guó)專利4548922號(hào)中被公開。
上述這些現(xiàn)有技術(shù)的增強(qiáng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，明顯地不同于細(xì)膜的已知組份的結(jié)構(gòu)，包括鼻腔的細(xì)胞膜組份的結(jié)構(gòu)。這種特點(diǎn)就可以解釋為什么它們總的傾向是引起鼻腔刺激甚或?qū)Ρ悄さ某志玫膿p傷，特別是當(dāng)長(zhǎng)期給藥時(shí)。而根據(jù)丹麥專利申請(qǐng)3700/87號(hào)，增強(qiáng)劑則要更緊密地與粘膜的組份相關(guān)，如中等鏈長(zhǎng)的磷脂，顯然是更有效的和更好相容的。似乎可接受的鼻腔粉狀配方的載體應(yīng)是這樣的一些水不溶性的堿，如纖維素、淀粉及其化學(xué)衍生物其他一些聚合物;或其他一些大分子的載體已被T.Nagai及其合作者所揭示，如見(jiàn)美國(guó)專利4613500號(hào)。
本發(fā)明是基于如下的觀察某些水溶性的糖類表現(xiàn)出令人驚訝的作為吸收增強(qiáng)劑的高效性，而且看來(lái)對(duì)粘膜表面的長(zhǎng)期給藥也有好的耐受性。
這樣，本發(fā)明的第一方面是提供了一種通過(guò)粘膜給藥的制劑，這種制劑包含有一種醫(yī)藥活性劑和一種增強(qiáng)吸收載體。此增強(qiáng)吸收載體包含至少一種糖類或其代謝物，它們選自含有3-8個(gè)碳原子的單糖和含有6-16個(gè)單糖組成的寡糖，以葡萄糖基為最好。
本發(fā)明的第二方面是提供了一種通過(guò)粘膜給藥的制劑的制備方法，這個(gè)方法包括將醫(yī)藥活性劑分散在載體中，如用機(jī)械的方法或凍干一個(gè)水溶液，再或用懸浮法。此載體包含至少一種糖類或其代謝物，所述糖類選自含有3-8個(gè)碳原子的單糖和含有6-16個(gè)單糖的寡糖，最好是葡萄糖基的寡糖，而且也可含有一種或多種輔助組份，如粉狀、蠟狀或液狀的稀釋劑、pH緩沖劑、防腐劑和滲透壓控制劑等。
優(yōu)先選用的單糖是選自一組四碳糖、五碳糖、六碳糖和七碳糖。特別優(yōu)先選用D-赤蘚糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-來(lái)蘇糖、L-阿刺伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖和D-景天庚酮糖，所有這些均為自然界存在的。而這些單糖的相應(yīng)的對(duì)映體，可以予期也包括在這發(fā)明的范圍之內(nèi)。最為優(yōu)選的單糖是D-來(lái)蘇糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露糖和L-山梨糖。單糖代謝物的例子是單糖磷酸酯，特別是磷酸化發(fā)生在單糖的末端羥基上。
一組優(yōu)選的寡糖包括α-、β-、γ-環(huán)糊精及其O-取代衍生物，優(yōu)選取代以?；?、羧烷基或烷基的，更為優(yōu)選的是甲基和相應(yīng)的支鏈環(huán)糊精，其支鏈上含有一個(gè)糖基，特別是麥芽糖基和葡萄糖基。
最為優(yōu)選的寡糖是α-、β-、和γ-環(huán)糊精及其帶有一個(gè)或幾個(gè)麥芽糖基的支鏈的衍生物。支鏈環(huán)糊精為已知技術(shù)，如見(jiàn)于美國(guó)專利4668626號(hào)。
本發(fā)明的另一實(shí)施內(nèi)容為醫(yī)藥活性劑是一個(gè)多肽。一組優(yōu)選的多肽是胰島素和胰島素衍生物，例如以化學(xué)或酶學(xué)方法改造的或以DNA技術(shù)重組的胰島素，或這樣的胰島素、胰島素原和胰高血糖素的混合物。其他優(yōu)選的多肽是甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素拮抗物、降鈣素、后葉加壓素、腎素、催乳激素、生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素，促腎上腺皮質(zhì)素、促皮質(zhì)釋放因子、促卵泡激素、促黃體激素、絨毛膜促性腺激素、前房肽、干擾素、組織纖維蛋白溶酶原活化質(zhì)、γ-球蛋白、第七因了、第八因子、生長(zhǎng)激素、釋放激素、促黃體激素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子和縮膽囊肽等。
本發(fā)明的制劑可以是一種固體，如直腸給藥的栓劑或可接受的粉狀鼻吸藥再或可以是液體如溶液或懸浮液以便于噴射給藥。
為了鼻腔使用的粉狀配方，可以含有醫(yī)藥活性劑和本發(fā)明的吸收增強(qiáng)載體，并與一種鼻腔可接受的水不溶物、粉狀稀釋劑或其混合物進(jìn)行混合，如纖維素或其衍生物，例如纖維素醚類或羧甲基纖維素鈉、淀粉、一種長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鋁或鎂，一種有機(jī)聚合物，如丙烯酸或其衍生物或其鹽的聚合物;或無(wú)機(jī)稀釋劑，如滑石或硅藻土。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到(見(jiàn)美國(guó)專利4613500號(hào)，Supra)上述這些及其他類似的化合物它們本身也有載體的功能，如作為鼻孔內(nèi)的給藥。但本發(fā)明的內(nèi)容是針對(duì)著獲得更有效的載體，因而這些現(xiàn)有技術(shù)的載體則稱之為稀釋劑。
我們認(rèn)為與水可溶的載體相混合的稀釋劑的量可在0-80%(重量)的范圍內(nèi)，優(yōu)選的范圍是0-50%(重量)。而在本發(fā)明中最為優(yōu)選的條件是水溶性的載體不予稀釋。
粉狀的制劑可以分散固體的方法來(lái)制備，如將給晶形的、無(wú)定形的或凍干的醫(yī)藥活性劑分散于粉狀載體中，然后也可以與一種稀釋劑混合。這種分散可以很有效地以機(jī)械方法達(dá)到，如在研缽中或用磨。另外，醫(yī)藥活性劑也可以與載體一起溶解或懸浮在水中，然后也可以混合水不溶性的稀釋劑，如需要可再調(diào)節(jié)其pH值至中性，就是將pH值調(diào)節(jié)為6.5-8左右。然后，這懸浮液可以使之變干，例如用凍干法。
由于蛋白酶和肽酶能與鼻粘膜締合(見(jiàn)R.E.StratfordandV.H.L.LeeIntJourn.Pharmacentics30(1986)，73-82)。因而這將是合乎需要的，即把生物相容的蛋白酶和肽酶的抑制劑加到含有多肽的配方中。
當(dāng)稀釋劑是水的液體制劑常常包含輔劑，如pH緩沖體系，例如一種磷酸鹽、檸檬酸鹽或醋酸鹽緩沖液，防腐劑和滲透壓控制劑，例如甘油或氯化鈉。
液體制劑也將把本發(fā)明的構(gòu)思和丹麥專利申請(qǐng)3700/87號(hào)Supra的構(gòu)思結(jié)合起來(lái)，其目的是針對(duì)如中等鏈長(zhǎng)的磷脂酰膽堿和脂肪油這樣的吸收增強(qiáng)劑。這樣的液體制劑能含有醫(yī)藥活性劑和水溶性的糖，這種糖是溶解于和/或分散于磷脂酰膽堿在脂肪油的溶液中或前者以水相與后者形成的乳化液中。
本發(fā)明中醫(yī)藥活性劑在制劑中的濃度，當(dāng)然是依賴于所選的具體的活性劑、其效能、其通過(guò)粘膜給藥和其他途徑給藥例如胃腸外注射的生物有效性的比較和依賴于所需給藥的頻率，并結(jié)合該配方所需的單次劑量。這樣的藥理學(xué)數(shù)據(jù)技術(shù)人員是能常規(guī)地從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到，例如以指數(shù)的數(shù)值來(lái)表示，關(guān)于胰島素制劑的這些測(cè)定的例子將在下文提供。
以胰島素作為一個(gè)例子，本發(fā)明中在制劑中它的濃度可以是每克大約5到10000國(guó)際單位(IU)，優(yōu)選每克從50至5000IU。
以胰高血糖素作為一個(gè)例子，本發(fā)明中在制劑中它的濃度可以是每克大約0.1至800毫克，優(yōu)選每克從1至600毫克。
本發(fā)明的胰島素制劑優(yōu)選的是包含牛的、豬的或人的胰島素。
本發(fā)明中制取胰島素制劑的一個(gè)典型的例子是包括將胰島素，如結(jié)晶的胰島素鋅，或高純度的胰島素(英國(guó)專利1285023號(hào)中所公開的)溶解于含酸(如鹽酸)的水中。防腐劑水溶液如苯酚，或烷基苯酶，像甲苯酚、或?qū)?羥基苯甲酸甲酯，分開配制，還可以含有一種使其成為等滲溶液的物質(zhì)，如氯化鈉或甘油。此外，防腐劑可含有緩沖劑如磷酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸酸鈉或三-羥甲基-氨基甲烷和一種蛋白酶抑制劑。所得到的防腐劑溶液然后與酸性胰島素溶液混和，再加入一種堿，如氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)pH值至中性。糖載體可以水溶液或懸浮液形式加入胰島素溶液中。另外，此糖溶液或懸浮液如果需要可含有緩沖劑和防腐劑。在混和后，此胰島素制劑的pH值可再調(diào)節(jié)至中性。最后，將所得到的混合物脫水，如用凍干法。
本發(fā)明的粉狀配方可以用于任何劑量的適合于通過(guò)粘膜給藥的裝置。作為一個(gè)例子，鼻腔內(nèi)的給藥可以通過(guò)一個(gè)含有所需劑量的粉狀配方的膠囊來(lái)完成。插入一個(gè)裝有接頭的鼻腔吹入器，膠囊用針穿透使其兩端各產(chǎn)生一個(gè)孔洞。然后將接頭與鼻孔連接，并使用空氣氣流(如來(lái)自一個(gè)機(jī)械泵設(shè)備)或一種噴射氣流使膠囊中藥物出空。
液狀制劑可以用于任何劑量的適合于鼻腔內(nèi)的給藥裝置。這裝置的構(gòu)造能查明最適宜的計(jì)量的準(zhǔn)確性和它的結(jié)構(gòu)組成部份的一致性，例如容器、閥門和鼻腔配方的促動(dòng)器，因而可以基于一個(gè)機(jī)械泵系統(tǒng)，例如一個(gè)可測(cè)量劑量的噴霧器，或基于一個(gè)加壓的氣溶膠系統(tǒng)。這氣溶膠系統(tǒng)要求噴射氣流對(duì)于配方是惰性的。合宜的噴射氣流可自下述的氣體中選擇，如氟碳化合物、碳?xì)浠衔?、氮?dú)夂投趸锘蚧旌衔铩?br> 更為詳細(xì)的實(shí)施本發(fā)明將通過(guò)如下實(shí)施例來(lái)敘述，但無(wú)論如何，這些都不能視為是對(duì)本發(fā)明范圍的任何限定。
在實(shí)施例中使用的胰島素原料含有每毫克氮大約20-30微克鋅。
單糖和α-，β-及γ-環(huán)糊精是市售產(chǎn)品。支鏈笱刻腔泛且悅攔ɡ 668626號(hào)Supra描述的方法制備的。
實(shí)施例1-12下述例子中的制劑是以指定劑量的人的胰島素和所選擇的糖或稀釋的糖(20毫克)進(jìn)行混合制備的。
制劑是以兔模型試驗(yàn)的，4至8支兔子以鼻腔胰島素制劑(20毫克/動(dòng)物)處理。在處理后的0、15、30、60和120分鐘分別抽出血樣，并測(cè)定血中葡萄櫥的濃度。每一血糖濃度均表達(dá)為起始葡萄糖濃度的百分?jǐn)?shù)。平均的血糖對(duì)時(shí)間曲線與t(時(shí)間)＝100的曲線之間的面積，可通過(guò)三角方法來(lái)計(jì)算。然后鼻腔制劑的低血糖的效應(yīng)和一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的皮下注射的快速作用胰島素制劑進(jìn)行比較的指數(shù)可按如下公式來(lái)計(jì)算指數(shù)＝0.053×A/D其中，A是所試驗(yàn)制劑曲線的面積，D是所試驗(yàn)制劑以IU/動(dòng)物表示的劑量，因子0.053是一個(gè)從快速作用的胰島素制劑皮下應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)出的因子。
實(shí)施例號(hào)糖胰島素劑量，IU指數(shù)1D-甘露糖8202L-山梨糖8213D-來(lái)蘇糖8264D-木糖8265D-核糖8296D-核糖-5-磷酸酯6307α-環(huán)糊精6428β-環(huán)糊精6449γ-環(huán)糊精62610麥芽糖基環(huán)糊精62011β-環(huán)糊精(80%)+硬脂酸鎂(20%)63812β-環(huán)糊精(40%)+硬脂酸鎂(60%)635實(shí)施例134.53毫克的人胰島素和395.47毫克的α-環(huán)糊精在一個(gè)乳缽中一起研磨，以得到一個(gè)含有0.3IU/毫克胰島素的制劑。
當(dāng)按實(shí)施例1-12的方法以兔子模型試驗(yàn)時(shí)，這個(gè)制劑所得指數(shù)為42。
實(shí)施例142.91毫克的人胰島素和717.09毫克的α-環(huán)糊精一起在乳缽中研磨。
此磨碎的粉用80毫克的二-癸?；字Ｄ扄|在適量體積的含有大約30%(體積/體積)的水的稀乙醇溶液噴灑，然后使干。
此干燥的粉通過(guò)一個(gè)0.7毫米篩孔的篩子，并最后通過(guò)一個(gè)0.2毫米篩孔的篩子，以得到一個(gè)含有0.1IU/毫克胰島素的制劑。
當(dāng)按實(shí)施例1-12的方法以兔子模型試驗(yàn)時(shí)，這個(gè)制劑所得指數(shù)為88。
實(shí)施例15按實(shí)施例14描述的步驟以9.06毫克的人胰島素750.94毫克的核糖和40毫克的二-癸?；字Ｄ扄|得到一個(gè)含有0.3IU/毫克胰島素的制劑。
當(dāng)按實(shí)施例1-12的方法以兔子模型試驗(yàn)時(shí)，這個(gè)制劑所得的指數(shù)為22。
實(shí)施例16按實(shí)施例14描述的步驟以2.3毫克人胰島素537.7毫克的α-環(huán)糊精和60毫克的二-癸?；字Ｄ扄|溶于含有大約4%(體積/體積)水的乙醇中，以得到一個(gè)含有0.1IU/毫克的胰島素的制劑。
當(dāng)按實(shí)施例1-12的方法以兔子模型試驗(yàn)時(shí)，這個(gè)制劑所得的指數(shù)為95。
實(shí)施例174毫克的人胰高血糖素和796毫克的α-環(huán)糊精一起在一個(gè)乳缽中研磨，以得到一個(gè)含有5毫克/克胰高血糖素的制劑。
這個(gè)制劑以兔子模型試驗(yàn)，用4至8個(gè)兔子以此鼻腔胰高血糖素制劑20毫克/動(dòng)物處理。在處置后的0、15、30、60和120分鐘，分別抽出血樣并測(cè)定血糖的濃度。每一血糖濃度均表達(dá)為起始葡萄糖濃度的百分?jǐn)?shù)。t(時(shí)間)＝100的曲線與平均的血糖對(duì)時(shí)間曲線之間的面積以三角方法來(lái)計(jì)算。以面積除以給藥劑量作為這種處置的低血糖效應(yīng)的量度。
此制劑在測(cè)試中給出數(shù)值為74，876(面積/劑量)實(shí)施例18按實(shí)施例14描述的步驟以4毫克人胰高血糖素、716毫克α-環(huán)糊精和80毫克二-癸?；字Ｄ扄|溶于含有大約4%(體積/體積)水的乙醇中，以得到一個(gè)含有5毫克/克胰高血糖素的制劑。
當(dāng)按實(shí)施例17所描述的方法測(cè)試時(shí)，此制劑給出數(shù)值為107.683(面積/劑量)
權(quán)利要求
1.一種非腸內(nèi)的通過(guò)粘膜給藥的制劑的制造方法，其特征在于此制劑包含醫(yī)藥活性劑和至少含有一種糖或其代謝物的增強(qiáng)吸收載體，所說(shuō)的糖是選自含有3-8個(gè)碳原子的單糖和含有6-16個(gè)單糖的寡糖，最好是葡萄糖基的寡糖；所說(shuō)載體也可以含有一種或多種輔助組分，這些組分選自粉狀、蠟狀或液狀的稀釋劑、pH緩沖劑、防腐劑和滲透壓控制劑等；此方法包括把所說(shuō)醫(yī)藥活性分散于所說(shuō)的載體中。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說(shuō)的單糖是選自四碳糖、五碳糖、六碳糖和七碳糖。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于所說(shuō)的單糖是D-赤蘚糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-來(lái)蘇糖、L-阿拉伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖或D-景天庚酮糖。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于所說(shuō)的單糖是D-來(lái)蘇糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露糖或L-山梨糖。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說(shuō)的寡糖是選自α環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和支鏈的環(huán)糊精。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其特征在于所說(shuō)的寡糖是α-或β-環(huán)糊精。
7.按照權(quán)利要求1-6的方法，其特征在于所說(shuō)的醫(yī)藥活性劑為多肽。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于所說(shuō)的多肽是胰島素、胰島素衍生物、胰島素和至少一種胰島素衍生物的混合物或胰島素衍生物的混合物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其特征在于所說(shuō)的胰島素的含量范圍是每克制劑含有5至10000國(guó)際單位，優(yōu)選的范圍是每克制劑含有50至5000國(guó)際單位。
10.按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于所說(shuō)的多肽是胰高血糖素。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其特征在于所說(shuō)的胰高血糖素的含量范圍是每克制劑含有0.1至800毫克，優(yōu)選的范圍是每克制劑含有1至600毫克。
全文摘要
一定藥物，特別是藥理學(xué)活性多肽的非腸內(nèi)的通過(guò)粘膜給藥后的系統(tǒng)吸收，為含有單糖或寡糖，優(yōu)選地為環(huán)糊精配方所加強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K47/40GK1031940SQ8810676
公開日1989年3月29日 申請(qǐng)日期1988年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月14日
發(fā)明者安德斯·羅伯特·索倫森, 安妮·恩格斯加德, 菲利浦·埃德加·韓森 申請(qǐng)人:洛沃工業(yè)公司