專利名稱:抗組織胺熱熔融液配方的制備方法
特非那定(Terfenadine)的化學(xué)名為α-(對-叔丁基苯基)-4-(α-羥基-α-苯基芐基)-1-哌啶丁醇。是已知的抗組織胺藥和抗過敏藥。該化合物及其性質(zhì)在美國專利(U.S.Patent)3，878，217中已有詳細(xì)敘述，市場上可以購到該化合物的片劑。
人們非常希望能得到一個既能用于硬明膠膠囊又能用于軟明膠膠囊的特非那定配方。不僅一些病人喜歡服用膠囊劑，而且膠囊劑通常還可使服用藥物的濃度較高，加入的賦形劑較少。此外，膠囊劑無味、服用方便，膠囊劑配方?jīng)]有片劑配方中通常需用的各種附加劑(如潤滑劑、粘結(jié)劑、分散劑、包衣和調(diào)味劑)。
硬明膠膠囊和軟明膠膠囊可用液體、半液體、糊狀物或固體配方裝填。大約50年前研究旋轉(zhuǎn)壓模工藝制備軟明膠膠囊，基本上液體或半液體配方選擇軟明膠膠囊，而干燥或顆粒狀固體配方選用硬明膠膠囊。
但是，硬明膠膠囊裝填液體易滲漏。在硬明膠膠囊的蓋和底之間總會有小的空隙，該空隙使粘滯度低的或表面張力小的藥物通過毛細(xì)作用而滲漏。為了避免滲漏和保護(hù)膠囊的內(nèi)容物，可以用濕潤膠囊蓋和底搭接部分的方法使硬膠囊蓋和底牢牢封閉。另一方面，為了防止?jié)B漏，還可以用鑲邊或通過加熱熔融邊緣的方法使膠囊封死。
近來，在熱熔融液或糊狀物配方的使用方面又重新引起了注意。在加熱的同時，將配方裝填在膠囊底內(nèi)。冷卻時，配方固化，成為穩(wěn)定的，不會滲漏的固體裝填物。另外，還可應(yīng)用在室溫條件下具有觸變性質(zhì)的配方。在切力條件下(Shear conditions)具有觸變性質(zhì)的配方，性能就象液體一樣具有流動性。在該狀態(tài)下，液體可以方便地裝填膠囊，然而，在靜置狀態(tài)下這些配方在膠囊內(nèi)很快變成半固體或象膠一樣的物質(zhì)，從而避免了滲漏。
現(xiàn)在，我已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的特非那定熱熔融液的配方，該配方既適用于硬明膠膠囊又適用于軟明膠膠囊。當(dāng)加熱時，這些配方具有流動性，因此容易以液體形式裝填入膠囊。然而，在冷卻時，膠囊內(nèi)這些配方又成為十分穩(wěn)定并且不會滲漏的固體。此外，這些配方容易制備，能以大量的方式儲存，并且這些配方為特非那定提供了獨特的，到目前為止還沒有的緩釋特點。
本發(fā)明是關(guān)于特非那定熱熔融液配方的制備方法，以及將特非那定用于制造適用于裝膠囊的藥物熱熔融液配方的方法。該配方可用于熱熔融液裝填硬膠囊和軟膠囊。特別是本發(fā)明的配方由8～28份重量的特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽、0～5份重量的石蠟和68～92份重量的聚乙二醇所組成。尤其是本發(fā)明的配方還關(guān)于特非那定的單位劑量，每單位劑量含特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽60～180毫克、石蠟0～33毫克和聚乙二醇450～610毫克。
按照本發(fā)明，發(fā)明人提供了一些適用于裝填硬膠囊(由蓋和底兩個部分組成)或裝填軟膠囊的特非那定熱熔融液的配方。術(shù)語“熱熔融液”是指具有熱軟化性質(zhì)的配方，該性質(zhì)使配方在提高溫度的情況下熔融，具有液體流動性，而特非那定不會發(fā)生熱降解或分解。在溫度低于60℃冷卻時，本發(fā)明的配方又能迅速凝結(jié)為固體，除非再次重新加熱到60℃以上，否則配方仍保持為固體狀態(tài)。
通常，本發(fā)明配方包括三個不同的成分特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽，疏水性物質(zhì)(如石蠟)和親水性物質(zhì)(如聚乙二醇)。為了使本發(fā)明熱熔融液的配方具有合適的熱軟化和熱固性質(zhì)，同時還能使特非那定具有所希望的緩釋特點，所應(yīng)用的疏水性和親水性成分的選擇，用量以及比例是非常關(guān)鍵的。
術(shù)語“藥學(xué)上可以接受的鹽”包括特非那定及其旋光異構(gòu)體與適當(dāng)?shù)臒o機酸、有機酸形成的鹽，它們都無毒，并且在藥理學(xué)上對人類是可以接受的。例如，適當(dāng)?shù)臒o機酸鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸羧酸類，如醋酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸;芳香酸類，如苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸;磺酸類，如甲磺酸、乙磺酸和β-羥乙磺酸。應(yīng)用于本發(fā)明配方中特非那定堿基量的范圍，按重量計約為配方總量的8～28份，或者每單位劑量約為60～180毫克。最好特非那定按重量計為15～20份，或者每單位劑量為100～140毫克。顯然，如果應(yīng)用鹽，那么必須考慮各個鹽部分的分子量。
疏水性物質(zhì)必須基本上滿足兩個特定的要求。第一，它必須能抑制或延緩配方中特非那定的釋放速度，以便在相當(dāng)?shù)囊欢螘r間內(nèi)使病人的過敏癥狀減輕。第二，它必須與特非那定和應(yīng)用的親水性成分相容，同時不明顯地改變組成的配方所要求的加熱熔融的特性。
可以利用各種不同的疏水性物質(zhì)。但是熔點為52～56℃的藥用石蠟在本發(fā)明的實踐中特別實用。根據(jù)所用親水性成分的不同，石蠟的用量范圍按總成分重量計為0～5份，或者每單位劑量為0～33毫克。石蠟的用量按重量計最好為1份，或者每單位劑量為5～10毫克。
親水性成分主要提供一個固體基質(zhì)，一旦明膠膠囊破裂，特非那定就從該基質(zhì)中溶出。發(fā)明人認(rèn)為賦形劑的選擇是非常關(guān)鍵的。如果親水性成分熔點太低和(或)水溶性太大，那么特非那定就會很快地釋放到血液中，其結(jié)果是單位劑量的作用時間短。為了達(dá)到癥狀明顯減輕的合理周期，病人就要服用多次劑量。
另一方面，如果親水性物質(zhì)的熔點太高和(或)水溶性太小，那么病人對特非那定的吸收將會不適當(dāng)?shù)匮泳彛∪税Y狀的減輕即使有，也是非常微弱的。此外，親水性物質(zhì)的熱軟化性質(zhì)必須在升高溫度下能使配方成分熔融和流動，而升高的溫度又不會引起特非那定的熱降解或分解。最后，該親水性物質(zhì)還必須具有能使配方在低于60℃情況下，重新凝固并保持為固體的熱固性質(zhì)。
在這方面，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)聚乙二醇非常適用，它能滿足對親水性成分的所有這些要求。尤其是平均分子量的范圍約為2000～6000的聚乙二醇，在本發(fā)明的實踐中特別實用。特別是平均分子量約為3350的聚乙二醇是本發(fā)明的實踐中優(yōu)先選用的親水性成分。
根據(jù)用于熱熔融液裝填膠囊的特殊裝置，希望應(yīng)用具有觸變性的配方。這里應(yīng)用的術(shù)語“觸變性”是指配方的一個性質(zhì)，該性質(zhì)能使配方在切力條件下(如攪拌或泵送)具有自由流動的液體特性。然后在靜置時，該配方很快凝固為半固體或象膠一樣的物質(zhì)。應(yīng)用試劑如精細(xì)分散的二氧化硅(商品名為Aerosil-一種高度分散的硅膠)、蜂蠟或少量高分子量聚乙二醇，可以賦予本發(fā)明配方的觸變性質(zhì)。
本發(fā)明的主要優(yōu)點之一是提供了方便的、每天僅需服用一次特非那定的劑量單位形式。目前，為了使病人的癥狀明顯的減輕，病人每天必須服特非那定片劑二次或三次。能為病人提供每24小時僅需服一次，而服用又很方便的特非那定膠囊劑型是非常合乎需要的。
所述熱熔融液的配方對于達(dá)到該目的是十分實用的，因為熱熔融液的配方在延長了的時間周期內(nèi)，維持了特非那定穩(wěn)定和延緩的溶解作用。因此，為了使病人的癥狀得到迅速的、明顯的和持久的減輕，病人每天僅需服用一次含有這些成分的膠囊，這樣的效果以前是不能達(dá)到的。
本發(fā)明的另一優(yōu)點是所述熱熔融液的配方可容易而迅速制得。這些配方的制備方法通常是首先在約60～80℃，將親水性物質(zhì)-聚乙二醇熔融，所用的溫度最好為70℃。然后將有效成分特非那定和疏水性物質(zhì)(在本例中為石蠟)加到不斷攪拌的聚乙二醇熔融液中。此時，配方可以直接加到膠囊裝填設(shè)備中，不經(jīng)進(jìn)一步調(diào)配而使用，或者該配方于70℃均化約30分鐘，以便得到更均勻分散的熱熔融液的配方。如果熱熔融液的配方不立即使用，那么可將它注入盤中冷卻備用。冷卻了的產(chǎn)品就可以儲存?zhèn)溆?，或者?jīng)粉碎、過篩后備用。應(yīng)用時將它們放在帶有加熱漏斗的膠囊裝填機內(nèi)作為液體填料使用。
本發(fā)明的另一優(yōu)點是裝填商業(yè)上出售的膠囊坯料不需要任何特殊的或?qū)ｉT的設(shè)備。任何商業(yè)上可購到的，帶有裝填熱熔融液設(shè)備的膠囊裝填機都可以使用。該類型設(shè)備通常都裝有恒溫控制的加熱漏斗、計量泵和噴嘴，以保持配方裝入膠囊之前能流動。一旦裝填完畢，為了盡快使裝填物固化，應(yīng)當(dāng)使膠囊迅速冷卻。
因此可以看出，本發(fā)明的配方制備簡單、容易。它們不需要諸如潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑或流動性助劑等附加的配合劑。在裝填膠囊中不產(chǎn)生粉塵。此外，利用當(dāng)今自動裝填液體的膠囊裝填機代替普通的顆粒膠囊裝填設(shè)備，可以使裝填的劑量更精確。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明，提供下列實例，但無論如何不應(yīng)把它解釋為對本發(fā)明的限制。
實例1成分特非那定 0.60公斤聚乙二醇 3350美國藥典 2.72公斤石蠟(熔點52～56℃) 0.034公斤將聚乙二醇在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)熔融并保持在70℃，在不斷攪拌下，將特非那定和石蠟加到熱的熔融液中，得到的混合物在70℃均化30分鐘，然后傾入盤中，讓其冷卻。冷卻的產(chǎn)品弄碎，并通過振蕩成粒機上所用的1.6毫米篩子。得到的配方可用于任何規(guī)格的熱熔融液、硬膠囊或軟膠囊裝填設(shè)備，如Hofliger和Karg.GKF120L。
實例2用實例1的配方，注入670毫克裝填物到零號膠囊內(nèi)，得到約5000個膠囊，每個膠囊含有特非那定120毫克。需要時病人每天服用一粒這樣的膠囊，可以減輕由組織胺引起的過敏和其他有關(guān)的癥狀。
顯然，每劑量單位中純特非那定的量可以通過在一定制度內(nèi)增加或減少熱熔融液配方中特非那定的量而調(diào)整，或者也可以通過增加或減少每粒膠囊裝填物的總重量來調(diào)整。但是，發(fā)明人認(rèn)為這樣明顯的調(diào)整是完全相同的，它們并未超出本發(fā)明權(quán)利要求
的范圍。
權(quán)利要求
1.一種適用于裝填膠囊的藥物熱熔融液配方的制備方法，其特征在于它是由8～28份按重量計的特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽，0～5份按重量計的石蠟和68～92份按重量計的聚乙二醇組成。
2.一種適用于裝填膠囊的藥物熱熔融液配方的制備方法，其特征在于在60～80℃將聚乙二醇熔融，然后在攪拌下將特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽及石蠟加到聚乙二醇熔融液中，其中特非那定或其藥學(xué)上可接受的鹽為8～28份(以重量計)，石蠟為0～5份(以重量計)，聚乙二醇為68～92份(以重量計)。
3.一種將特非那定用于制造適用于裝膠囊的藥物熱熔融液配方的方法，其特征在于該配方由8～28份按重量計的特非那定或其藥學(xué)上可接受的鹽，0～5份按重量計的石蠟和68～92份按重量計的聚乙二醇組成。
4.一種將特非那定用于制造適用于裝膠囊的藥物熱熔融液配方的方法，其特征在于在60～80℃將聚乙二醇熔融，然后在攪拌下將特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽及石蠟加到聚乙二醇熔融液中，其中特非那定或其藥學(xué)上可接受的鹽為8～28份(以重量計)，石蠟為0～5份(以重量計)，聚乙二醇為68～92份(以重量計)。
5.根據(jù)權(quán)項1、2、3、4的方法所述，其特征在于熱熔融液配方中聚乙二醇的平均分子量為3350。
6.根據(jù)權(quán)項1、2、3、4的方法所述，其特征在于熱熔融液配方中包括1份按重量計的石蠟，15～20份按重量計的特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及75～85份按重量計的，平均分子量為3350的聚乙二醇。
7.特非那定配方的硬膠囊和軟膠囊的制備方法，其特征在于其單位劑量中含有60～180毫克特非那定或其藥學(xué)上可接受的鹽，0～33毫克石蠟和450～610毫克聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)項7的方法所述，其特征在于特非那定配方的單位劑量中包括100～140毫克特非那定或其藥學(xué)上可以接受的鹽，5～10毫克石蠟和550～580毫克具有平均分子量為3350的聚乙二醇。
9.特非那定硬膠囊的制備方法，其特征在于它實質(zhì)上由120毫克特非那定或其藥學(xué)上可接受的鹽，6.7毫克石蠟和543毫克具有平均分子量為3350的聚乙二醇所組成。
專利摘要
本發(fā)明描述了抗組織胺熱熔融液配方的制備方法，它適用于液體裝填硬膠囊和軟膠囊，并且能使抗組織胺藥緩釋。
文檔編號A61K31/445GK85106652SQ85106652
公開日1987年3月25日 申請日期1985年9月4日
發(fā)明者懷丁頓·羅格 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan