專(zhuān)利名稱(chēng):咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于一種新的咪唑并〔1.5-a〕嘧啶衍生物的制備方法。此外，本發(fā)明也涉及制備一種新的咪唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物的具有抗真菌性的鹽的方法。
本發(fā)明是關(guān)于咪唑并〔1，5-a〕嘧啶系列的新化合物的人造合成方法。還涉及這些化合物的鹽，諸如鹽酸化物、硫酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽的制備。
本發(fā)明的新化合物，其通式(Ⅰ)為
這里，R1是鹵素原子，R2是氫原子或鹵素原子，X是硫原子，亞硫?；鶊F(tuán)，硫?；鶊F(tuán)或氧原子，m和n各自任意為0或1，A是可以被取代的苯基團(tuán)，環(huán)烷基團(tuán)或可以被取代的芳族雜環(huán)團(tuán)(除非m是0和A是一個(gè)可以被取代的苯基團(tuán)或環(huán)烷基團(tuán)，R2不是氫原子)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有寶貴的藥物性能。例如，他們能產(chǎn)生抗真菌效果并可作為醫(yī)療性質(zhì)使用。
最近，由于經(jīng)常使用廣譜抗菌素、甾類(lèi)激素和免抑制劑等導(dǎo)致真菌疾病不斷增長(zhǎng)。目前，治療真菌疾病的藥物可以說(shuō)幾乎是多烯大環(huán)內(nèi)脂和咪唑衍生物。人們期望發(fā)展更有效的抗真菌來(lái)治療真菌疾病。所以我們?yōu)榱税l(fā)展含有實(shí)用放射性，尤其含特強(qiáng)抗真菌放射性的化合物進(jìn)行了認(rèn)真的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了新的咪唑并〔1，5-a〕吡啶衍生物，與已知的抗真菌劑相比，它具有不同的結(jié)構(gòu)和高效能的抵抗各種生物體。
本發(fā)明的化合物及其鹽是任何文獻(xiàn)都未曾說(shuō)明的新化合物。這化合物不僅可以作為藥物用于人體，也可以用于動(dòng)物、魚(yú)和果殼及各類(lèi)食品的防腐劑。
通式(Ⅰ)表示的與化合物相適應(yīng)的鹽可能衍生自鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)鹽或衍生自乙酸、酒石酸、甲黃酸等有機(jī)酸。
這些新化合物可以用下述方法制備。
通式(Ⅱ)表示的酰氨基甲基吡啶化合物用縮合劑轉(zhuǎn)化為通式(Ⅲ)的咪唑并〔1，5-a〕吡啶化合物。其中縮合劑為亞磷的鹵化物或磷?；u化物，例如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、磷酰氯和亞硫酰二氯，
通式(Ⅲ)里，A，X，m，n和R1的含義與上面相同而R是鹵素原子。
若需要，通式(Ⅲ)表示的化合物可用N-溴丁二酰亞胺、N-氯丁二酰亞胺等鹵化劑處理，使它轉(zhuǎn)化為式(Ⅳ)表示的化合物。式(Ⅲ)或(Ⅳ)含的硫代基團(tuán)可以慣用方法使之變?yōu)閬喠蝓；蛄蝓！?br>上面討論的屬通式(Ⅱ)的化合物N-酰氨基甲基吡啶，在反應(yīng)中其原材料也是新的化合物并可用下述方法制備。
制備這些化合物的方法包括(a)甘氨酸乙酯鹽酸化物與各種?；绕鸱磻?yīng)產(chǎn)生含N-酯酰的甘氨酸乙酯衍生物;(b)用二酰胺處理含N-酯酰衍生物產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物。這些反應(yīng)可以概括為下列系統(tǒng)
這里，A，X，m和n的定義與上面相同，而R3是較低級(jí)烷基團(tuán)。
中間化合物的制備參考例1 2-〔N-(2-噻吩甲酰)氨甲基〕-4，6-二羥基吡啶的制備(ⅰ)N-(2-噻吩甲酰)甘氨酸乙酯于22克甘氨酸乙酯鹽酸物和86克碳酸鉀溶于600毫升水形成的溶液中加入苯(600毫升)和乙醚(400毫升)的混合物，并于室溫下攪拌。
在30分鐘的攪拌期間加入2-噻吩甲酰(25克)的苯(100毫升)溶液，然后混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將有機(jī)相分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮至產(chǎn)生無(wú)色晶體，在乙醇中再結(jié)晶獲得熔點(diǎn)為82-83℃的目的產(chǎn)物23克。
(ⅱ)2-〔N-(2-噻吩甲酰)氨甲基〕4，6-二羥基吡啶于120毫升乙醇中含鈉1.4克的溶液中加入丙二酰胺3.8克，在攪拌下于60℃時(shí)加熱。并在加入8克N-(2-噻吩甲酰)甘氨酸乙酯后，將混合物回流加熱6小時(shí)。將混合物濃縮至渣產(chǎn)生，再用水稀釋。含水混合物以乙酸中和至晶狀物的降沉，以過(guò)濾法收集并在二甲基甲酰胺(DMF)中再結(jié)晶獲得熔點(diǎn)為270-275℃(分解的)的目的產(chǎn)物。
對(duì)C10H9N3O3S進(jìn)行分析計(jì)算，得出其中各元素所占百分率為47.80(47.83)%C，3.61(3.67)%H，16.72(16.96)%N如下列所示，用本例的方法可制備其他化合物。
例1 2，4-二氯-6-(2-丙二酰胺)咪唑并1，5-a〕吡啶將1.3克2-〔N-(2-丙二酰胺)氨甲基〕-4，6-二羥基吡啶和10毫升氯化磷酰基混合物回流加熱3小時(shí)。多余的氯化磷酰基在減壓下以蒸餾法除去。在形成的殘?jiān)屑尤胩妓徕c溶液并以氯仿萃取。氯仿層以水洗并以無(wú)水硫酸鈉干燥和濃縮。殘?jiān)匝趸X柱色譜法提純，用苯洗脫，然后以再結(jié)晶方法獲得0.56克熔點(diǎn)為152-153℃的黃色碟形粉末。
對(duì)C10H5N3SDl2進(jìn)行分析計(jì)算，得出其中各元素所占的百分率為44.46(44.32)%C，1.87(1.67)%H，15.56(15.56)%N。
如下所示用本例方法可制備其他的化合物。
例13 2，4，-三氯-6-苯咪唑并〔1，5-a〕吡啶將0.88克2，4-二氯-6-苯咪唑并〔1，5-a〕吡啶、0.5克N-氯丁二酰亞胺和0.04克過(guò)氧化苯甲?；旌嫌?0毫升四氯化碳中，然后回流加熱14小時(shí)?；旌衔镆匝趸X柱色譜法提純，以苯洗脫至產(chǎn)生目的產(chǎn)物，乙醇中再結(jié)晶為0.32克熔點(diǎn)為133-134℃的黃色碟形粉末。
對(duì)C12H6N3Cl3進(jìn)行分析計(jì)算得出其中各元素所占百分率為48.28(48.36)%C，2.03(1.81)%H，14.07(14.35)%N。
如下列所示，用本例的方法可以制備其他化合物。
實(shí)驗(yàn)1 抗真菌范圍本發(fā)明化合物的抗真菌活性是由標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋劃線法，以真菌作對(duì)照加以測(cè)定。結(jié)果示于表1。本發(fā)明化合物有代表性組分其最小抑菌濃度的研究說(shuō)明極有利于促進(jìn)抗腫瘤活性，所以這些化合物將是非常有用的醫(yī)療劑，動(dòng)物、魚(yú)和果殼的藥物以及食品的防腐劑。
實(shí)驗(yàn)2 以小鼠內(nèi)吸收感染(ICR)進(jìn)行抗真菌活性?xún)?nèi)化驗(yàn)用白色念珠菌使小鼠腹膜內(nèi)感染(菌株KYF-1385，攻擊劑量為2.6-7.2×106個(gè)細(xì)胞/每只小鼠，n＝5)。感染后，每公斤小鼠每天由口引入本發(fā)明化合物100毫克，持續(xù)四天。
本發(fā)明化合物和對(duì)照物(未處理)的效力一起示于圖中。
本發(fā)明的效力比對(duì)照物大得多。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅲ)化合物的制備方法是用磷酰基氯化物、亞硫酰氯化物等縮合劑轉(zhuǎn)化通式(Ⅱ)化合物。
通式(Ⅲ)中，R1是鹵素原子，X是硫原子，亞硫酰團(tuán)，硫酰團(tuán)或氧原子，m和n各自任意為0或1，A是可以被取代的苯基團(tuán)，環(huán)烷基團(tuán)或可以被取代的芳族雜環(huán)團(tuán)(除非m是0，A不是可以被取代的苯基團(tuán)或環(huán)烷基團(tuán))。
2.通式(Ⅳ)化合物的制備可用N-鹵化丁二酰胺等鹵化劑轉(zhuǎn)化通式(Ⅲ)化合物。
通式(Ⅳ)中，R1是鹵素原子，X是硫原子，亞硫?；鶊F(tuán)、硫?；鶊F(tuán)或氧原子，m和n各自任意為0或1，A是可以被取代的苯基團(tuán)、環(huán)烷基團(tuán)或可以被取代的芳族雜環(huán)團(tuán)，R是鹵素原子。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種新的咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制備方法。此外，本發(fā)明也涉及制備一種新的咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的具有抗真菌性的鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K31/505GK85106477SQ85106477
公開(kāi)日1987年3月18日 申請(qǐng)日期1985年8月29日
發(fā)明者入倉(cāng)勉, 鈴江清吾, 村山哲, 木下進(jìn) 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan