專利名稱:三唑嘧啶衍生物的制造方法
本發(fā)明所涉及的是三唑嘧啶的衍生物及其生理可接受的鹽類，這些鹽類可用作抗敏劑。
眾所周知抗原-抗體反應中所釋放的一種化學介體(即組胺)在誘發(fā)過敏癥時起重要作用。能阻抑化學介體釋放的典型的藥劑包括英國專利B、P、144，906所發(fā)明的Cromoglycate鈉。但是這種化合物不能口服，只能以粉末吸入法施用或者以水溶液形式局部施用。顯然，以粉末吸入法施用這種化合物對嬰兒和兒童都是困難的，尤其不適于對粉末刺激敏感的病人，而水溶液的局部施用則僅限于鼻腔。因此長期以來一直希望能發(fā)展一種可口服的優(yōu)良的抗敏劑。
在對具有抗敏活性的化合物進行廣泛研究之后，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)以式(Ⅰ)表示的三唑嘧啶衍生物顯示了優(yōu)異的抗敏活性。
本發(fā)明中的化合物所包含的稠環(huán)，即噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶和〔1，3，4〕噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶，本發(fā)明者所首先合成的新的稠環(huán)，而具有不同的取代物的以式(Ⅰ)表示的化合物是新化合物。
本發(fā)明中以式(Ⅰ)表示的化合物具有下列特征(a)這些化合物顯示了對抗原-抗體反應所誘發(fā)的化學介體的釋放具阻抑的活性，不僅可阻抑熟知的化學介體組胺的釋放，而且可阻抑所謂“過敏性反應的緩慢反應物質(zhì)”(SRS-A)的釋放，后者是最近發(fā)現(xiàn)的在誘發(fā)哮喘中起重要作用的化學介體。
(b)這些化合物在口服后顯示了阻抑活性。
本發(fā)明的目的是提供具抗敏活性的新型的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供可處理和預防下列過敏病癥的新型化合物，這些病癥是支氣管哮喘、過敏性胃腸紊亂、過敏性鼻炎、枯草熱、以及蕁麻疹等。
根據(jù)本發(fā)明三唑嘧啶化合物以式(Ⅰ)表示，
(Ⅰ)其中，A代表CH或N;R表示一個芳香基團或一個雜環(huán)基團，兩者都可包含一個或多個取代基，這些取代基可以是碳原子數(shù)為1～6的烷基、碳原子數(shù)為1～10的烯基、碳原子數(shù)為3～10的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、或碳原子數(shù)為1～8囟原子數(shù)為1的烯二氧基;X代表一個單鍵、一個碳原子數(shù)為1～10的亞烷基、或一個碳原子數(shù)為2～10的亞烯基，這些基團可與取代基R相連、或通過氧原子或硫原子與稠環(huán)相連，可被一個或多個取代基所取代，這些取代基可以是一個碳原子數(shù)為1～6的烷基、一個芳基、或一個雜環(huán)基。本發(fā)明還包括上述各種化合物的生理可接受的鹽類。
烷基的例子甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
芳基的例子苯基、取苯基、萘基等。
雜環(huán)基的例子呋喃基、噻吩基、吡啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、苯并二惡烷基、噻唑基、嘧啶基、嗎啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、四唑基、噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、亞萘基、喹唑啉基、puteridinyl、異苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、咕噸基、吩噁嗪基、
啶基等。
“烯基”在本發(fā)明中用來表示亞甲基或多亞甲基，這些基團可能被一個或多個烷基所取代。例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、七亞甲基、十亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。
環(huán)烷基的例子環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，這些基團可包含一個或多個烷基等的取代基。
“亞烯基”在這里用來表示烯烴脫去二個氫原子后形成的基團。例如，亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯-1-基、亞戊基-2-基、2-甲基亞丁烯-1-基、2-甲基亞丁烯-2-基、亞己烯-1-基、2、3-二甲基亞丁烯-2-基等。
本發(fā)明的化合物中，以式(Ⅰ)表示的化合物其式中的X表示亞烯基、R表示苯基，這些基團可包含一個或多個下列的取代基烷基、醇基和囟原子，這樣構成的化合物從抗過敏的觀點來看是較可取的。最可取的化合物是以式(Ⅰ)表示而式中的X為乙烯基，R為苯基，鹵代苯基或烷基苯基。
盡管式(Ⅰ)的化合物為方便起見表示為1氫-9-氧的化合物，應理解這些化合物具有互變異構體(Ⅰ′)、(Ⅰ″)和(Ⅰ″′)，這些異構體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)的化合物可按以下的反應式制備
式中的A、R、和X都已在前文中定義。
式(Ⅰ)的化合物可通過式(Ⅱ)的化合物或其鹽在酸中與亞硝酸鹽一起進行重氮化而制備得到。所用的酸可為無機酸，例如鹽酸、氫溴酸等，也可以是有機酸，例如乙酸、丙酸等，或者是它們的混合物。亞硝酸鹽可以亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等為例。在重氮化反應中，亞硝酸鹽的用量至少與式(Ⅱ)化合物等克分子，所用的酸與式(Ⅱ)化合物相比一般大量過剩。反應溫度可在室溫(約1～30℃)或用冰冷法控制溫度，反應周期在30分鐘左右與10小時左右之間。
重氮化反應的另一種方法是使式(Ⅱ)的化合物與亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯之類的亞硝酸酯在二甲基甲酰胺之類的溶劑中進行重氮化。
式(Ⅰ)化合物的制備亦可按下式進行
其中A、R、和X的定義如前所述。在這一制法中，式(Ⅰ)的化合物的制備是通過將式(Ⅲ)的化合物或式(Ⅳ)所示的它的互變異構體或它們的混合物與氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯之類的氰基乙酸酯在甲醇或乙醇之類的溶劑中反應，反應時有與所用溶劑相對應的醇鈉存在，如甲醇鈉或乙醇鈉。反應的溫度范圍在室溫與溶劑的沸點之間，反應周期在30分鐘左右至10小時左右之間。
上述制法中的起始物質(zhì)式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)是新的化合物，其制法如下
其中A、R、和X的定義如前所述。
式(Ⅴ)所代表的某些化合物同樣是新化合物，可按已知的噻二唑的衍生物的制法制備，如日本專利申請(OPI)NO.177997/83所述(“OPI”在此表示未審查發(fā)表的專利申請);亦可按Ya、G.Balon、M.D.Shul′man，N、V、Kuznetsov;Zh、Org、Khim、，Vol、15，NO.11，p2351，1979中報導的噻唑衍生物的制法制備。
現(xiàn)將上述制備起始物的方法詳述如下。
式(Ⅵ)的化合物可通過使式(Ⅴ)的化合物與丙二酸酯、最好是2，4，6-三氯苯基丙二酸酯反應而制得。反應可在道氏熱載體(Dowthevm A′)之類的惰性溶劑存在或不存在時進行。反應溫度在100℃到250℃之間，反應周期在30分鐘左右與10小時左右之間。
式(Ⅶ)的化合物可通過使式(Ⅵ)的化合物與發(fā)煙硝酸反應而制得。反應可在乙酸、二乙醚之類的惰性溶劑存在或不存在時進行。反應溫度在冰冷的溫度與80℃之間，反應周期在30分鐘左右與15小時左右之間。
式(Ⅷ)的化合物的制備可通過式(Ⅶ)的化合物與氧氯化磷在酸受體存在時的反應。反應可有溶劑或無溶劑。較好的酸受體是二甲基苯胺、二乙基苯胺、三丙胺之類的有機堿。反應溫度在室溫與100℃之間，反應周期在30分鐘左右與5小時左右之間。
式(Ⅸ)的化合物可通過式(Ⅷ)的化合物與氨在有溶劑或無溶劑存在時反應制得。所用的溶劑可以是醇、二甲基甲酰胺、二噁烷等。反應溫度可在冰冷溫度與80℃之間，反應周期在30分鐘左右與5小時左右之間。
式(Ⅱ)的起始化合物可通過使式(Ⅸ)的化合物經(jīng)受一般的還原反應而制得。還原反應可以是用鈀作催化劑的催化還原或用金屬和酸還原，如用錫和鹽酸。
式(Ⅲ)的和式(Ⅳ)的化合物以互變異構體存在，它們的起始物質(zhì)可通過使式(Ⅴ)的化合物與堿和P-甲苯磺酰疊氮化合物反應制得。反應可有溶劑存在或無溶劑存在。所用的溶劑可以是二氯甲烷。
式(Ⅰ)化合物的鹽的例子鈉鹽、鉀鹽之類的堿金屬鹽，以鈣鹽為代表的堿土金屬鹽、銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷和N-甲基葡糖胺鹽之類的胺鹽。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)越的抗敏活性是通過評價其對組胺和SRS-A的釋放的阻抑活性而證實的，組胺和SRS-A的釋放是在蛋白朊中用含有反應素類抗體的老鼠血清使相應的被動敏化的老鼠中發(fā)生被動腹膜過敏反應(PPA)而誘發(fā)的;這些化合物的優(yōu)越的抗敏活性也是通過評價對被動過敏老鼠中的被動皮膚過敏反應(PCA)的阻抑活性而證實的。這些試驗的結果證實了本發(fā)明的化合物在口服后不僅阻抑組胺的釋放，同時明顯地阻抑PPA反應中SRS-A的釋放，還明顯阻抑PCA反應。因而本發(fā)明的化合物具有高度的抗敏活性，可用作為口服抗敏劑。
相反，已知的抗敏劑色
酸鈉雖具有對化學介體釋放的阻抑活性，卻不能阻抑PPA反應中SRS-A的釋放，在口服時也不能阻抑PCA反應。
這些抗敏活性在下文的試驗例中還將詳述。
式(Ⅰ)的化合物及其鹽類成人一般口服的劑量為150mg到600mg每天2～3次。藥物制品的形式可為片劑、膠囊、糖漿等。
式(Ⅰ)的化合物相對來說毒性較低，口服時對老鼠所測的LD50值對于例1、9、17、18、20、21、23、42、47、48、49、50、53、54、55中的化合物來說均高于2g/Kg。
本發(fā)明通過下文中的例、參考例、及試驗例進一步詳述，但本發(fā)明并不只限于此。
例16-(4-叔丁苯基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-11.0g6，7-二胺-2-(4-叔丁苯基)-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1懸浮于20ml濃鹽酸和20ml水的混合液中，冷卻到5℃以下，邊攪拌邊逐滴加入2ml含0.7g亞硝酸鈉的水溶液。在此溫度下將混合物攪拌1.5小時然后用水稀釋。
濾出產(chǎn)生的沉淀，在氯仿-乙醇溶液中重結晶，得到淡黃色稜柱狀的標題所述的化合物0.88 g。
熔點293-296℃(分解)。
按例1的方法可制備例2至例8的各種以式(Ⅰ)表示的化合物。
2 N 269-2713 N 285-2874 N ＞3005 CH 305-3076 CH ＞3007 CH ＞3008 CH ＞300
例96-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-110.7g 7 胺基-6-硝基-2-(2-苯乙基)-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1懸浮于130ml二噁烷中，再加入18g錫粉。然后，在緩和回流的懸浮液中逐滴加入22ml濃鹽酸。繼續(xù)緩和的回流，當起始物已肯定消失后，過濾除去任何不溶物。濃縮濾液，過濾分離沉淀并使之懸浮于300ml濃鹽酸-水(1∶1)溶液中。在低于5℃的溫度下逐滴加入含6.2g亞硝酸鈉的20ml水溶液，在5℃攪拌混合物3小時，過濾分離沉淀。水洗干燥后沉淀在氯仿-乙醇中重結晶得到5.3g標題所述的化合物。
熔點295-296℃。
按例9所述的方法，可制備例10到例79的各種以式(Ⅰ)表示的化合物。
例號 A R-X- 熔奌(℃)10 N ＞30011 N 276-27812 N ＞3005 13 N 296-29814 N 290-29215 N 296-29916 N ＞30017 N ＞300
例號 A R-X- 熔奌(℃)18 N ＞30019 N ＞30020 N ＞3005 21 N ＞30022 N ＞30023 N ＞30024 N ＞30025 N 280-283
例號 A R-X- 熔奌(℃)26 N 295-29727 N ＞30028 N 253-2565 29 N 225-23030 N ＞30031 N 270-27332 N ＞30033 N ＞300
例號 A R-X- 熔奌(℃)34 N ＞30035 N ＞30036 N 298-3035 37 N 297-30038 N ＞30039 N ＞30040 N 260-280(not clear)(不清)41 N ＞300
例號 A R-X- 熔奌(℃)50 N 284-28551 N 285-28752 N 270-27253 N 284-28654 N 277-27955 N 290-29256 N 295-297
例號 A R-X- 熔奌(℃)57 N 265-26758 N 276-27859 N 297-30260 N 265-26761 N 279-28162 N ＞30063 N ＞300
例號 A R-X- 熔奌(℃)64 N ＞30065 N ＞30066 N 283-28567 N ＞30068 N ＞30069 N 245-248(decomposition)(分解)70 N 249-25171 N 288-290
例號 A R-X- 熔奌(℃)72 N 228-23073 CH 270-27574 CH ＞30075 CH ＞30076 CH 250-253(decomposition)(分解)77 CH 232-233(decomposition)(分解)78 N 273-27679 N 212-214
例806-(4-甲苯基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮單水合物。
3.12g氰基乙酸乙酯加入到含1.88g乙醇鈉的15ml乙醇溶液中，攪拌后在溶液中再加入3.0g2-疊氮基-5-(4-甲苯基)-1，3，4-噻二唑。在室溫下將混合物攪拌20分鐘然后緩和回流2小時。冷卻后過濾分離沉淀并用乙醇洗滌然后加入到稀鹽酸中。產(chǎn)生的沉淀再過濾分離并水洗，得到無色粉狀的標題所述的化合物2.54g。熔點高于300℃。
按例80所述的同樣方法，可制備例81到例84的各種以式(Ⅰ)表示的化合物。
例號 A R-X- 熔點(℃)81 N ＞30082 N 250-25383 N 284-28784 C ＞300
例856-(4-叔丁苯基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮三-(羥甲基)-氨基甲烷鹽。
0.8g例1的產(chǎn)物與0.296g三-(羥甲基)氨基甲烷混合并在乙醇中加熱。冷卻后過濾分離沉淀得到0.861g標題所述的化合物。熔點160-165℃(不分明)。
例866-(4-甲氧基苯基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮-三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
以例85所述的同樣方法，從例3的產(chǎn)品和三-(羥甲基)氨基甲烷制備標題所述化合物。熔點160-165℃(不分明)。
例876-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮鈉鹽的單水合物。
22.35g例9的產(chǎn)物懸浮于300ml水中，在懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液79ml，攪拌1小時。過濾除去任何不溶物，濾液減壓濃縮至體積約為100ml。加入500ml異丙醇，混合物冰冷靜置，然后過濾分離沉淀物并用異丙醇洗滌。在80℃減壓干燥4小時，得到淡黃色的標題所述化合物19.4g。熔點高于300℃(約150℃時損失結晶水)。
NMR(D2O中的δ)2.6-3.3(4H，m)，6.90(5H，s)。
例886-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮鉀鹽的一倍半水合物按例87所述同樣方法從例9的產(chǎn)品和1N氫氧化鉀水溶液制備標題所述化合物，只是產(chǎn)品的空氣干燥需用3天。熔點高于300℃(在約90℃時損失結晶水)。
NMR(D2O中的δ)2.6-3.3(4H，m)，6.90(5H，s)。
例896-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-酮鋰鹽的二水合物。
按例87所述的同樣方法，從例9的產(chǎn)品和1N氫氧化鋰水溶液制備標題所述化合物，只是產(chǎn)品的空氣干燥需用3天。熔點247-255℃(分解溫度，在約150℃時損失結晶水)。
NMR(DO中的δ)2.6-3.3(4H，m)，6.90(5H，s)。
上述各例中所用的以式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)及(Ⅸ)等表示的起始物的合成，將在下列參考例中詳述。在這些參考例中，起始物質(zhì)的取代基A、R、和X與相應編號各例中的式(Ⅰ)化合物的取代基相同。式(Ⅱ)起始化合物的合成參考例16，7-二氨基-2-(4-叔丁苯基)-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮。
(Ⅰ)9.3g2-氨基-5-(4-叔丁苯基)-1，3，4-噻二唑、20g2，4，6-三氯苯基丙二酸酯、和50ml道氏熱載體(DowthermA)的混合物在120-130℃之間加熱2小時。混合物冷卻后過濾分離沉淀，先后用異丙醇和二乙醚洗滌，得到無色結晶粉狀的2-(4-叔丁苯基)-7-羥基-5H-〔1，2，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮11.6g。熔點265-268℃(分解)。
元素分析C15H15N3O2S。
計算值-C59.78;H5.02;N13.94實測值-C60.19;H5.34;N13.62(Ⅱ) 10.0g2-(4-叔丁苯基)-7-羥基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-酮懸浮于100ml乙酸中，在80℃下逐滴加入15ml發(fā)煙硝酸。反應完全后使混合物冷卻，過濾分離沉淀，得到淡黃色棱柱晶體的2-(4-叔丁苯基)7-羥基-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕噻啶-5-酮7.1g。熔點245-246℃(分解)。
元素分析C15H14N4O4S計算值-C52.01;H4.07;N16.18實測值-C52.08;H4.43;N16.18(Ⅲ) 6.0g2-(4-叔丁苯基)-7-羥基-6-硝基-5H-〔1，2，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1加入到25ml氧氯化磷和4ml二乙基苯胺的混合物中，得到的混合物在70-80℃加熱2小時。冷卻后過濾分離形成的沉淀，先后用水、異丙醇和二乙醚洗滌，得到結晶的2-(4-叔丁苯基)-7-氯-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1。熔點245～248℃。
元素分析C15H13ClN4O3S。
計算值-C49.38;H3.32;N15.36實測值-C49.02;H3.27;N15.48(Ⅳ)1.9g2-(4-叔丁苯基)-7-氯-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1懸浮于20ml乙醇和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，在60-70℃下逐滴加入5ml濃氨水。維持此溫度加熱2小時，冷卻后過濾所形成的沉淀，得到淡黃色稜柱晶體的7-胺基-2-(4-叔丁苯基)-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1 1.3g。熔點高于300℃。
元素分析C15H15N5O3S。
計算值-C52.16;H4.38;N20.28實測值-C51.23;H4.62;N20.37(Ⅴ) 2.75g7-胺基-2-(4-叔丁苯基)-6-硝基-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1溶于200ml溫熱的二甲基甲酰胺中，溶液中再加入20ml乙酸和2.0g 5%的鈀-碳。在40-60℃下進行催化還原。當計算量的氫已被吸收后，趁熱過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。過濾分離形成的沉淀，得到黃色針狀結晶的6，7-二胺基-2-(4-叔丁苯基)-5H-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1 2.0g。
元素分析C15H17N5OS。
計算值-C57.12;H5.43;N22.21實測值-C57.06;H5.33;N22.21按參考例1所述的同樣方法，可制備參考例2～7的各種以式(Ⅱ)表示的化合物。在這些式(Ⅱ)的化合物中，取代基A、R、和X分別和例2～7中的各相應取代基相同。
參考例號 化合物熔點(℃)2 279-2823 ＞3004 293-296(分解)5 255-2586 270-2757 265-275
參考例86，7-二胺基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1(Ⅰ)與參考例1中的(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)等步驟所述的方法相同，得到7-胺基-6-硝基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1，其熔點為291-294℃。
(Ⅱ) 2.0g7-胺基-6-硝基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1懸浮于50ml90%的二噁烷中，加入3.0g錫粉和5ml濃鹽酸，將混合物在80-90℃下攪拌30分鐘。過濾除去任何不溶物，濃縮濾液。冷卻后過濾分離形成的沉淀，然后加入到濃氨水中。過濾分離沉淀并在二甲基甲酰胺中重結晶，得到黃色針狀的6，7-2胺基-2-苯基-5H-噻唑〔3，2-a〕嘧啶-5-1，熔點高于300℃。
元素分析C12H10N4OS。
計算值-C55.80;H3.90;N21.69實測值-C56.01;H4.09;N21.60按參考例1中的(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)等步驟，可制備參考例9-79中各種以式(Ⅸ)表示的化合物。在這些化合物中，取代基A、R和X分別和例9-79中的各相應取代基相同。
參考例號 化合物熔點(℃)9 268-27010 ＞300
11 279-28512 ＞30013 ＞30014 ＞30015 ＞29516 280-28617 ＞30018 ＞280(不分明)19 282-28420 ＞30021 ＞30022 ＞290(不分明)23 ＞30024 ＞30025 292-29626 ＞30027 ＞30028 272-27529 281-28430 ＞30031 ＞30032 ＞300
33 ＞30034 ＞30035 ＞30036 ＞30037 240-24838 ＞30039 ＞30040 ＞30041 ＞30042 286-28943 258-26144 298-30045 285-28746 286-28747 ＞30048 264-26849 262-26450 273-27451 264-26752 254-25753 260-26454 248-24955 248-25056 272-273
57 220-22258 252-260(分解)59 ＞30060 252-25561 249-25262 ＞30063 287-29064 267-26865 274(分解)66 249-25167 ＞30068 269-27169 243(分解)70 150-15571 200-20272 234-23773 ＞30074 280(分解)75 290-29776 218-22377 215-218
78 235-24379 180-187(不分明)參考例802-疊氮基-5-(4-甲苯基)-1，2，4-噻二唑在室溫下劇烈攪拌下列各物的混合物3.67g2-胺基-5-(4-甲苯基)-1，3，4-噻二唑，3.89g對-甲苯磺?；B氮化物，0.68g硫酸氫四丁銨鹽，40ml40%氫氧化鈉水溶液，60ml二氯甲烷。2小時后在混合物中加入冷水和二氯甲烷，過濾除去任何不溶物。用水洗滌二氯甲烷層，干燥后蒸法二氯甲烷，殘留物在甲醇中重結晶，得到無色結晶的標題所述的化合物3.02g。熔點129-130℃(分解)。
元素分析C9H7N5S。
計算值-C49.76;H3.25;N32.24實測值-C49.96;H3.33;N32.51參考例812-疊氮基-5-(3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑按參考例80所述的同樣的方法從2-胺基-5-(3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑制取標題所述的化合物。熔點121-123℃(分解)。
參考例82和83按參考例80所述的同樣的方法制備參考例82和83以式(Ⅳ)表示的化合物。
參考例號 化合物熔點(℃)82 129-13183 113-114參考例842-疊氮基-5-苯乙烯基噻唑按參考例80所述的同樣方法從2-胺基-5-苯乙烯基噻唑制取標題所述的化合物。熔點112-130℃(分解)。
某些以式(Ⅴ)表示的起始物是新的化合物，它們的熔點鑒定如下。下列化合物中的取代基A、R和X與對應編號例中以式(Ⅰ)表示的化合物的取代基相同。
式(Ⅴ)的起始化合物 熔點(℃)2 215-2175 175-1806 198-2007 -270(不分明，分解)10 220-22218 237-23919 195-199
20 273-27822 241-24325 221-22527 206-20928 203-20529 235-23930 237-23831 195-19732 207-20933 255-26034 251-25335 250-25336 265-27037 213-21538 263-26739 224-22640 172-17441 230-23343 22348 193-19449 173.5-174.550 -214(不分明)51 167-168
52 212-21354 170-17255 219-22156 199-20158 -230(不分明)59 192-19465 21967 220-22368 205-20769 22271 167-16973 198-20674 81-8275 153-15676 135-13777 110-11178 196-19879 164-16583 181-18884 -254(不分明)例中以式(Ⅰ)表示的各化合物的元素分析和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)列出如下
下面將詳細介紹本發(fā)明的化合物的藥理試驗例及其抗敏活性。
試驗例1(Ⅰ) 抗血清的制備對每一只重300到350g的Sprague-Dawley公鼠(Charles River Japan InC.)肌肉施用溶有1mg蛋白朊的0.2ml鹽水，然后在公鼠腹膜內(nèi)注入1ml消毒的Brodetella百日咳(2×1010細胞數(shù))的鹽水懸浮液。十四天后從公鼠體內(nèi)抽血以得到抗血清。用在鼠體內(nèi)48小時的PCA測量這一血清的PCA滴定率為1∶64至1∶128。
(Ⅱ) 被動腹膜過敏癥試驗(PPA)。
試驗按Orange等的方法進行〔Orange，R.P.，Stechschulte，D.J.，Austen，K.F.，J.Immunol.，105，pp1087-1095(1970)〕。用5ml五倍稀釋的抗血清(用鹽水將上述抗血清稀釋而得到)使重250-400g的Sprague-Dawley公鼠(五個一組)被動過敏化。2小時后，在公鼠腹膜內(nèi)注入5ml蛋白朊溶液，此溶液是將2mg蛋白朊溶于含0.9mM的氯化鈣的磷酸鹽的緩沖鹽水溶液中而制得的。五分鐘后，斷頭殺死老鼠取出腹膜液在300XG和4℃下離心10分鐘。然后測定上層液中SRS-A和組胺的量。
SRS-A的定量測定按Stechschulte等的方法進行〔Stechschulte，D.J.，Austen，K.F.，Bloch，K.J.，J.Exp.Med.，125，pp127-147(1967)〕，用幾內(nèi)亞豬的回腸(在美吡胺和阿托品存在時)作為樣品。SRS-A的量用單位表示，一單位的SRS-A活性的定義是造成幾內(nèi)亞豬回腸收縮的幅度與5ng組胺所產(chǎn)生的幅度相當時所需要的濃度。計算每一公鼠釋放出的SRS-A的總量(單位/鼠)。
組胺的定量測定是根據(jù)Shore等的方法〔Shore，P.A.，Bunkhalter，A.H.，Cohn，V.H.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，127，pp182-186(1959)〕，計算每一公鼠釋放出的組胺的總量(μg/鼠)。
在本試驗中，本發(fā)明的化合物的施用方法如下。2mg試驗化合物溶于含有0.9mM的氯化鈣、與試驗化合物等克分子的氫氧化鈉、以及2%的二甲亞砜和2%的乙醇的10ml磷酸鹽緩沖鹽水溶液，在注入蛋白朊之前將此溶液以1mg/Kg30秒的劑量注入公鼠的腹膜內(nèi)以引發(fā)PPA。對另一控制組的公鼠則注入不含試驗化合物和氫氧化鈉的相同溶液。
對處理組公鼠因PPA反應釋放組胺和SRS-A的阻抑活性可按下式計算釋放阻抑(%)＝ (a-b)/(a-c) ×100其中a 表示控制組釋放量的平均值。
b 表示處理組釋放量的平均值。
c 表示瞬時釋放量的平均值。
用上述試驗測定本發(fā)明的化合物的阻抑活性列于表1。
表1化合物例號 阻抑(%)組胺 SRS-A1 83 642 85 523 93 428 83 379 80 5011 89 6612 87 5217 82 5523 84 5127 81 6332 87 6333 82 7035 88 4536 83 4141 91 6242 99 5443 75 5944 81 7057 86 6162 94 5566 89 47
80 91 4282 82 52DSCG＊93 0＊DSCG色
酸鈉(用量1mg/公斤體重)。
試驗例2PCA試驗本試驗中，試驗例1所述的抗血清應在用鹽水稀釋后使用，以使下列控制組的鼠中給出一個直徑約10mm的斑點。
從重量約為180g的Sprague-Dowley公鼠(5個一組)的剃光背皮注入0.05ml稀釋的抗血清使之過敏化。48小時后，從公鼠的尾部血管注入含有5mg蛋白朊和5mgEvans藍染料的鹽水溶液1ml。30分鐘后斷頭處死公鼠。取下背皮并測量每一過敏塊的長軸與短軸。
本試驗中試驗化合物的施用方法如下。使20mg的試驗化合物懸浮于0.5%CMC水溶液中，在注入蛋白朊之前以20mg/Kg30分鐘的劑量將懸浮液注入每只公鼠。對于控制組的公鼠則只注入0.5%CMC溶液。
對處理組的PCA反應的阻抑活性可按下式計算PCA反應阻抑(%)＝ (a-b)/(a) ×100其中a 代表控制組的藍斑面積的平均值;
b 代表處理組的藍斑面積的平均值。
用上述試驗測定的本發(fā)明的化合物的PCA阻抑活性列于表2。
表2化合物例號 阻抑(%)1 466 367 409 5211 3212 3613 3417 5021 3523 3124 4528 3429 3931 3232 3533 4735 4536 4039 3842 4845 57
47 3864 3369 3473 4875 3280 3183 44DSCG＊8＊DSCG色酸鈉(用量為100mg/Kg體重)以下詳述本發(fā)明化合物的制備例。
制備例1每一片含有50mg本發(fā)明的化合物的片劑按下列配方制備本發(fā)明化合物＊50mg乳糖 35mg淀粉 24.5mg硬脂酸鎂 0.5mg每片總重 100mg制備例2每ml含有本發(fā)明化合物的糖漿的制備按下列配方進行本發(fā)明化合物＊1000mg多乙氧基醚 1000mg糖漿 足夠量總共 100ml
＊6-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕-三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1盡管本發(fā)明已參照了其特定的實體進行了詳述，對于專長于本領域的人來說顯然不難在不偏離本發(fā)明的原則和范圍的情況下作出各種改變和修正。
勘誤表
權利要求
1.制造以式(Ⅰ)表示的化合物的一種方法，
(I)其中，A代表CH或N；R表示芳香基團或雜環(huán)基團，兩者都可包含一個或多個取代基，這些取代基可以是碳原子數(shù)為1-6的烷基、碳原子數(shù)為1-10的烯基、碳原子數(shù)為3-10的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為1-6的醇基、或碳原子數(shù)為1-8鹵原子數(shù)為1的烯二氧基；X代表一個單鍵、一個碳原子數(shù)為1-10的烯基、或一個碳原子數(shù)為2-10的亞烯基，這些基團可與取代基R鍵合、可通過氧原子或硫原子與稠環(huán)相連、并可被一個或多個取代基所取代，這些取代基可以是一個碳原子數(shù)為1-6的烷基、一個芳基或一個雜環(huán)基；這種方法同時用來制造式(I)化合物的可以生理接受的鹽類，其中包括使以式(Ⅱ)表示的化合物重氮化
(Ⅱ)其中，R、X、和A的定義與前述相同，或者是式(Ⅱ)表示的化合物的的鹽在酸中和亞硝酸鹽在一起，或者是式(Ⅱ)表示的化合物的鹽和亞硝酸酯在一起。
2.根據(jù)權利要求
1所述的制備化合物及其鹽的方法，其中X表示一個烯基，R表示一個苯基，R可被一個或多個取代基取代，這些取代基可以是烷基、醇基、或一個鹵原子。
3.根據(jù)權利要求
所述的制備化合物及其鹽的方法，其中X代表乙烯基，R代表苯基、烷基苯基、或鹵代苯基。
4.根據(jù)權利要求
的制備方法，制得化合物6-(2-苯乙基)-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1或其鹽。
5.根據(jù)權利要求
1的制備方法，制得化合物6-〔2-(3-氯苯基)乙基〕-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1或其鹽。
6.根據(jù)權利要求
1的制備方法，制得的化合物6-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1或其鹽。
7.根據(jù)權利要求
1的制備方法，制得化合物6-〔2-(2-氯苯基)乙基〕-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1或其鹽。
8.根據(jù)權利要求
1的制備方法，制得化合物6-〔2-(2-甲苯基)乙基〕-〔1，3，4〕噻二唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶-9(1H)-1或其鹽。
專利摘要
所發(fā)明的是以式(I)表示的三唑嘧啶化合物及其可生理接受的鹽類。這些化合物在口服時具有優(yōu)異的抗過敏活性，并且可用于處理和預防過敏性疾病如支氣管哮喘、過敏性胃腸紊亂、過敏性鼻炎、枯草熱以及蕁麻疹等。
文檔編號C07D513/00GK85103200SQ85103200
公開日1986年12月24日 申請日期1985年4月25日
發(fā)明者磯田純郎 申請人:第一制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan