專利名稱:7-d-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽的制備方法及用途的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一種新的頭孢菌素化合物7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽及其水合物和溶劑合物的制備方法。該化合物的結(jié)構(gòu)如下
化學(xué)式Ⅰ化學(xué)式Ⅰ化合物也就是眾所周知的SKdF75073-2，Cefonicid單鈉鹽及′Monocid′單鈉鹽。新藥Cefonicid雙鈉鹽(在4-位的-COONa)最近正在處于美國食品藥品管理局(FDA)管理前的等待。
化學(xué)式Ⅰ化合物包括在美國專利4，048，311號(hào)中發(fā)表和申請(qǐng)專利的一大類化合物中。詳見化學(xué)式Ⅰ(欄目1，21～58行)R′為-H，n為l，R2為-OH，R3為
為C6H5-，A為-OH。文中介紹這些化合物或者以游離酸的形式或作為一種′無毒的適合藥用的鹽′(58行)的形式存在。在欄目2中，66～67行，化合物7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸驗(yàn)證為本發(fā)明之一例。實(shí)例1(欄目11，25行至欄目126行)是關(guān)于7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備，作為其雙鈉鹽來分離和分析的。此外，7-D-扁桃酰胺基-3-(1磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸以游離酸或是一種普通的‘適合制藥’的鹽在申請(qǐng)1，2，4，6，8，9，10及12中申請(qǐng)專利的。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸雙鈉鹽在申請(qǐng)29中申請(qǐng)專利的。7-D扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸在申請(qǐng)30中申請(qǐng)權(quán)利的。
7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸的抗菌活性在美國專利№4，048311(見欄目6，19行至欄目9，41行及表1及2的化合物1數(shù)據(jù))中有完正的介紹。尤其值得注意的是其異常的和明顯高的血漿濃及半衰期，這一點(diǎn)可使它成為一種每日用一次劑量的抗菌藥?，F(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)了這種新制備的7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽是一種在保持抗菌活性時(shí)具有高度穩(wěn)定性的抗菌素。與其雙鈉鹽相比，其單鈉鹽在溫度升高時(shí)有明顯高的及時(shí)間長的穩(wěn)定性。因此，這種抗菌素的單鈉鹽可以無需冷凍或特殊保管而保存較長時(shí)期。從商業(yè)觀點(diǎn)看，這種高穩(wěn)定性化學(xué)式Ⅰ化合物是很優(yōu)越的。
7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸雙鈉鹽及其單鈉鹽的物理及化學(xué)穩(wěn)定性的對(duì)比可見下列附表1。7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽在各種溫度及時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可見下列附表2。使用凍干的Cephalosporin0.5克裝在10毫升小瓶中的成品用2毫升滅菌的水配制，以此來用于穩(wěn)定性考察。
表17-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽及雙鈉鹽在50℃時(shí)的對(duì)比穩(wěn)定性。
表27-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑-5-)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽在各種溫度和時(shí)間的穩(wěn)定性。
＊(四氮唑及其它頭孢菌素物質(zhì))從表1所展示的數(shù)據(jù)可以見到7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5-)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽抗分解及凝聚混濁明顯地大于其雙鈉鹽。例如，在50℃10周以后其單鈉鹽的純度與僅僅幾天之后(少于一周)的雙鈉鹽差不多相等。再有，如表2所示，7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽可在室溫保持穩(wěn)定六個(gè)月。
化學(xué)式Ⅰ化合物的制備是將7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸雙鈉鹽的水溶液用一種酸性陽離子樹脂或者用一種比起始原料的4-羧酸作用更強(qiáng)的酸來處理。當(dāng)使用酸性陽離子樹脂時(shí)，如果是一種強(qiáng)酸型樹脂，采用混懸法較為適宜，而如果是一種弱酸酸型樹脂則采用柱子法較適宜。使用磺聚苯乙烯樹脂，例如Amberlite IR-120(H)，更為適合。當(dāng)使用一種酸來反應(yīng)時(shí)，最好采用鹽酸、硫酸或三氟乙酸。
另一種制備化學(xué)式Ⅰ化合物的方法是用適當(dāng)?shù)膲A，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉來計(jì)算當(dāng)量地滴定7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸。
再另外的途徑是用一種稀酸，例如稀鹽酸，來處理在7-位側(cè)鏈上羥基受到保護(hù)7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽(-COOH在4-位)，例如7-D-α-甲酰氧苯乙酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽用稀酸如稀鹽酸來處理。
化學(xué)式Ⅰ化合物可以形成水合物或其溶劑合物，所有這類水合物及溶劑合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
含有有效但無毒劑量的化學(xué)式Ⅰ化合物的制藥載體所組成的具有抗菌活性的藥劑也是本發(fā)明的目標(biāo)?？梢晕改c道外給藥，皮下、肌肉或靜脈注射均可。含有有效無毒劑量的化學(xué)式Ⅰ化合物的滅菌溶液或混懸液的注射劑是給藥的選用途徑，水溶液的藥劑則更佳。
化學(xué)式Ⅰ化合物的處方和給藥可與其它可注射的頭孢菌素情況相同。經(jīng)選擇的有效但無毒的化學(xué)式Ⅰ化合物的劑量范圍，注射給藥，按日劑量范圍在400毫克至6克計(jì)單位劑量范圍為100至1000毫克。予測(cè)的成人日劑量范圍將是500毫克至2克左右，最好是1克。精確的劑量要依患者的年齡及體重和治療情況而定。
實(shí)例17-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽的制備。
將7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸雙鈉鹽(1.0克)溶解于20毫升滅菌的水中。在溶液中加入已用滅菌的水予先洗好的Amberlite IR-120(H)樹脂(少于1.0毫升)調(diào)PH至2.0，將樹脂濾除，濾液凍干過夜，得到標(biāo)題化合物。
C18H17N6O8S3·Na計(jì)算值 實(shí)測(cè)值38.27%C 37.33%C3.04%H 3.26%H14.89%N 14.84%N22.68%O 23.99%O17.04%S 16.79%S4.07%Na 3.97%Na實(shí)例27-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽藥劑的制備。
將滅菌的水或滅菌的生理鹽水(2毫升)加到1克的7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽中配制而成注射液藥劑。
勘誤表 CPCH856028
權(quán)利要求
1.7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽或其溶劑合物或水合物的制備工藝。它包括(1)用一種酸性陽離子樹脂處理7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽的水溶液；或者(2)用一種較起始反應(yīng)物4-位羧酸酸性更強(qiáng)的酸來處理7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸雙鈉鹽；或者(3)用一種適宜的含鈉的堿計(jì)算量地滴定7-D扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸；或者(4)用一種稀酸處理在7-位側(cè)鏈上羥基已被保護(hù)以及4-位羧酸是游離酸的7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸。
2.權(quán)利要求
1的制備工藝還進(jìn)一步包括7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽或由該單鈉鹽所形成的水合物或溶劑合物的冰凍干燥工藝。
3.由7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四氮唑基-5)硫甲基-3-頭孢-4-羧酸單鈉鹽，或其一種水合物或溶劑合物，與適合藥用的載體配合成藥劑的制備工藝。
4.根據(jù)申請(qǐng)專利要求3中藥劑的工藝是一種抗藥劑的工藝。
5.根據(jù)專利要求4或5工藝中的載體是水。
專利摘要
這里發(fā)表一種具有獨(dú)特抗菌活性及極高穩(wěn)定性的新頭孢菌素化合物7-D-扁桃酰胺基-3-(1-磺甲基四唑基-5)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸單鈉鹽。同時(shí)發(fā)表其藥劑組成。
文檔編號(hào)C07D501/36GK85101557SQ85101557
公開日1987年1月24日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者西奧多·約翰·波蘭斯基 申請(qǐng)人:史密斯克萊恩貝克曼公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan