專利名稱:用于制備稠合雜環(huán)激酶抑制劑的方法和中間體的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)根據(jù)Title 35 119(e)，本申請(qǐng)要求享有提交于2004年6月28日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.0/583,459和提交于2004年9月23日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/612,563的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容在此引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于制備吡咯并三嗪的中間體和用于制備該中間體的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，吡咯并三嗪可以通過抑制蛋白酪氨酸激酶活性而用于癌癥的治療中。包含這些化合物的藥物組合物還可以用于治療與通過生長(zhǎng)因子和抗血管形成受體(比如c-Met)運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的非癌癥的疾病。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，由于其具有體外破壞群體形成的能力因此也稱為分散因子(SF)，是一種已知可以在正常和新塑細(xì)胞中誘發(fā)多重多向性反應(yīng)的間充質(zhì)來源的細(xì)胞因子(Sonnenberg等人，J.Cell Biol.123223-235，1993；Matsumato等人，Crit.Rev.Oncog.327-54，1992；和Stoker等人，Nature 327239-242，1987)。熟知上述這些反應(yīng)包括上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、上皮細(xì)胞集落分解成單個(gè)細(xì)胞、刺激上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性(motogenesis)、細(xì)胞存活、誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生(Montesano等人，Cell 67901-908，1991)和促進(jìn)侵入(Stella等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.121357-62，1999和Stuart等人，Int.J.Exp.Path.8117-30，2000)，所有都是構(gòu)成轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。另外，據(jù)報(bào)道，HGF可以促進(jìn)血管形成(Bussolino等人，J.Cell Biol.119629-641，1992)。此外，HGF在組織再生、傷口愈合和正常胚胎進(jìn)程中都起著決定性的作用，所有這些都有賴于細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞增殖。
HGF通過與其相關(guān)受體(Met蛋白酪氨酸激酶受體，一種確定的原癌基因)的高親合性結(jié)合引發(fā)這些生理學(xué)過程(Park等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 846379-83，1987和Bottaro等人，Science 251802-4，1991)。Met的成熟形式由具有大胞外域的高度糖基化外部α-亞單位以及β-亞單位、跨膜部分和胞質(zhì)酪氨酸激酶域組成。配體的占據(jù)誘發(fā)Met發(fā)生二聚作用，從而導(dǎo)致活化受體進(jìn)行自磷酸化。Met的活化促進(jìn)了對(duì)募集多種效應(yīng)蛋白負(fù)責(zé)的關(guān)鍵胞質(zhì)酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸作用所定義的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)(Furge等人，Oncogene 195582-9，2000)。其中包括PI3-激酶的p85亞單位、磷脂酶Cγ(Gaul等人，Oncogene 191509-18，2000)、Grb2和Shc銜接蛋白、蛋白質(zhì)磷酸酶SHP2和Gab1。后述銜接蛋白呈現(xiàn)為響應(yīng)配體占用而進(jìn)行磷酸化從而形成酪氨酸的主要下游對(duì)接分子(Schaeper等人，J.Cell Biol.1491419-32，2000；Bardelli等人，Oncogene181139-46，1999和Sachs等人，J.Cell Biol.1501375-84，2000)。在HGF刺激細(xì)胞中已經(jīng)報(bào)道了其它信號(hào)分子的活化，其中最顯著的為Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、ERK-2和FAK(Tanimura等人，Oncogene1757-65，1998；Lai等人，J.Biol.Chem.2757474-80 2000和Furge等人，Oncogene 195582-9，2000)。許多上述信號(hào)分子的作用都已經(jīng)在細(xì)胞增殖中得到了充分證實(shí)。
Met，還稱為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)，顯著表達(dá)于上皮細(xì)胞中，不過在內(nèi)皮細(xì)胞、成肌細(xì)胞、造血細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中也得到了鑒定。在許多種不同類型的腫瘤以及轉(zhuǎn)移性疾病的加重中，HGF的過量表達(dá)和Met活化都與起病和進(jìn)展有關(guān)。通過鑒定激酶域錯(cuò)義突變，將Met與癌癥聯(lián)系起來的初步證據(jù)已經(jīng)得到了支持，其使個(gè)體易患乳頭狀腎癌(PRC)和肝細(xì)胞癌(HCC)(Lubensky等人，Amer.J.Pathology，155517-26，1999)。Met的突變形式還在卵巢癌、兒童HCC、胃癌、頭部和頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移中得到了鑒定(Christensen等人，Cancer Res.，637345-55，2003；Lee等人，Oncogene，194947-53，2000和Direnzo等人，Clin.Cancer Res.，1147-54，1995)。此外，其它支持Met在癌癥中作用的證據(jù)基于多種腫瘤(包括甲狀腺癌、卵巢癌和胰腺癌)中HGF和Met受體的過量表達(dá)。此外，還已經(jīng)表明其在結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移中得到了擴(kuò)增(Rong等人，Cancer Res.551963-1970，1995；Rong等人，Cancer Res.535355-5360，1993；Kenworthy等人，Br.J.Cancer 66243-247，1992和Scarpino等人J.Pathology 189570-575，1999)。TPR-Met(一種與CML中BCR/Abl相似的活化形式)已經(jīng)被公開并且在人類胃癌中得到了鑒定(PNAS 884892-6，1991)。在患有侵入性乳癌的患者中和非小細(xì)胞肺癌患者的近期研究中，受體或者配體的表達(dá)為降低存活的預(yù)示因素，進(jìn)一步將Met與腫瘤進(jìn)展聯(lián)系起來(Camp等人，Cancer 862259-65 1999和Masuya等人，Br.J.Cancer，901555-62，2004)。通常，大多數(shù)間質(zhì)源的人類腫瘤和腫瘤細(xì)胞系都不恰當(dāng)?shù)乇磉_(dá)HGFR和/或HGF。
許多試驗(yàn)數(shù)據(jù)都支持HGF和Met在腫瘤侵入、生長(zhǎng)、存活和進(jìn)展并且最終引起轉(zhuǎn)移中的作用。在潛伏期，HGF的轉(zhuǎn)基因表達(dá)引起轉(zhuǎn)移表型(Takayama等人，PNAS，94701-6，1997)并且擴(kuò)增/過量表達(dá)的Met自發(fā)轉(zhuǎn)化NIH-3T3細(xì)胞(Cooper等人，EMBO J.，52623-8，1986)。
已經(jīng)表明，靶定HGF或者M(jìn)et的比如核糖酶、抗體和反義RNA的生物制劑可以抑制腫瘤發(fā)生(Stabile等人，Gene Therapy，11325-35，2004；Jiang等人，Clin.Cancer Res，94274-81，2003和Genentech US6,214,344，2001)。由此，預(yù)期靶定Met的小分子激酶調(diào)節(jié)劑對(duì)于Met受體活化在原發(fā)腫瘤和繼發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進(jìn)展中起著決定性作用的癌癥的治療具有治療學(xué)可能性。此外，熟知HGF調(diào)節(jié)血管形成，血管形成在腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散中是一個(gè)至關(guān)重要的過程。因此，這類調(diào)節(jié)劑可以影響血管形成依賴疾病以及其它疾病，其中尤其可以包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、肥胖和炎性疾病(比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備用于癌癥治療的吡咯并三嗪化合物的方法。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，提供了制備式V化合物的方法 其中Ra和Rb為烷基，該方法包括以下步驟使下式化合物
其中Rc為C(O)2Re，其中Re為烷基或者取代烷基，比如甲基、乙基、丁基、叔丁基或者芐基，與烷基有機(jī)金屬試劑(比如格氏試劑或者有機(jī)鋰試劑)在足以產(chǎn)生化合物V的條件下接觸一段時(shí)間。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述有機(jī)金屬試劑為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、甲基碘化鎂、乙基碘化鎂、甲基鋰或者乙基鋰。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了制備式VI化合物的方法 該方法包括使式V化合物 其中Ra和Rb為烷基，與酸(比如，有機(jī)酸、無機(jī)酸、路易斯酸或者酸性離子交換樹脂)在過氧化物存在下和足以產(chǎn)生化合物VI的條件下接觸一段時(shí)間，并且可以進(jìn)一步包括通過加入還原劑猝滅反應(yīng)的步驟，所述還原劑比如偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述酸選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、BF3-OEt、三氟乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、酸性沸石和酸性離子交換樹脂。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，提供了制備式VII化合物的方法
其中P為保護(hù)基團(tuán)，該方法包括以下步驟使式VI化合物 與酰化試劑(比如甲酸、乙酰氯、乙酸酐、新戊酰氯、新戊酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯)或者烷基化試劑(比如碘代甲烷、溴代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯代甲基甲基醚、3，4-二氫-2H-吡喃、芐基氯、芐基溴、4-甲氧基芐基氯或者4-甲氧基芐基溴)在足以實(shí)現(xiàn)?；蛘咄榛磻?yīng)以形成化合物VII的條件下接觸一段時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供了制備式X化合物的方法 其中L為離去基團(tuán)并且P為保護(hù)基團(tuán)，該方法包括以下步驟使式VII化合物
與比如苯基膦酰二氯、亞硫酰氯、三溴氧化磷、三氟甲磺酸酐、三氯氧化磷、五氯化磷或者三氯氧化磷與五氯化磷混合物的試劑在足以形成化合物X的條件下接觸一段時(shí)間。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，提供了制備式IX化合物的方法 其中R2為H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；并且R5、R6和R7為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或者雜芳基，該方法包括以下步驟使式VII化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)并且L為離去基團(tuán)，與取代苯酚在足以形成化合物IX的條件下接觸一段時(shí)間。
說明本發(fā)明涉及用于制備吡咯并三嗪化合物的方法和中間體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吡咯并三嗪化合物可以用于治療癌癥。參見，例如，提交于2004年9月23日的美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/573829和美國(guó)專利申請(qǐng)No.60/612,563，它們的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
以下多種術(shù)語的定義用于描述本發(fā)明化合物。這些定義適用于單獨(dú)或者作為較大基團(tuán)的一部分使用的整個(gè)說明書中的術(shù)語(除非在具體情形中對(duì)它們進(jìn)行另外限定)。
除非另有限定，在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基”是指含有1～12個(gè)碳原子的一價(jià)烷烴(碳?xì)浠衔?衍生的基團(tuán)。優(yōu)選烷基具有1～6個(gè)碳原子。所述烷基為任選取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和烴基。所述烷基可以在任何可利用的連接點(diǎn)上被取代。被其它烷基取代的烷基還稱為“支鏈烷基”。例證性的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等等。例證性的取代基包括但不限于以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、鹵素(比如F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(比如CCl3或者CF3)、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或者-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或者硫醇(-SH)。在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基被以下取代基取代，例如，氨基、雜環(huán)烷基(比如，嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷)、羥基、甲氧基或者雜芳基(比如，吡咯烷)。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烯基”是指含有2～10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。所述烯基也可以在任何可利用的連接點(diǎn)上被取代。對(duì)于烯基，例證性的取代基包括關(guān)于烷基所列舉的那些取代基，并且特別包括C3～C7環(huán)烷基，比如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，這些基團(tuán)還可以進(jìn)一步被例如氨基、氧、羥基等等取代。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“炔基”是指含有2～10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。所述炔基也可以在任何可利用的連接點(diǎn)上被取代。對(duì)于炔基，例證性的取代基包括以上關(guān)于烷基所列舉的那些取代基，比如氨基、烷基氨基等等。
符號(hào)“C”之后的下標(biāo)數(shù)字的定義為具體基團(tuán)可以含有的碳原子數(shù)目。例如，“C1～C6烷基”是指含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈飽和碳鏈；其實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基和正己基。取決于上下文，“C1～C6烷基”還可以指橋接兩個(gè)基團(tuán)的C1～C6亞烷基；其實(shí)例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基等等。“C2～C6烯基”是指含有至少一個(gè)碳碳雙鍵和具有2～6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈碳鏈；其實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基。取決于上下文，“C2～C6烯基”還可以指橋接兩個(gè)基團(tuán)的C2～C6亞烯基；其實(shí)例包括乙烯-1，3-二基(亞乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-已烯-1，6-二基等等?！癈2～C6炔基”是指含有至少一個(gè)碳碳三鍵和2～6個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈碳鏈；其實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷氧基”或者“烷硫基”分別表示通過氧連接鍵(-O-)或者硫連接鍵(-S-)鍵接的如上所述的烷基。
在此單獨(dú)使用或者作為基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷氧基羰基”表示經(jīng)羰基鍵接的烷氧基。烷氧基羰基基團(tuán)由式-C(O)OR表示，其中R基團(tuán)為直鏈或者支鏈C1-6烷基、環(huán)烷基、芳基或者雜芳基。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基或者-C(O)R鍵接的烷基。
在此單獨(dú)使用或者作為基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基羰基氧基”表示通過氧連接鍵鍵接的烷基羰基。
在此單獨(dú)使用或者作為基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳烷基”表示通過如上所述的烷基(比如芐基)鍵接的芳環(huán)。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或者二環(huán)芳環(huán)(例如苯基和取代苯基等等)以及稠合基團(tuán)，例如萘基和菲基等等。由此，芳基含有至少一個(gè)具有至少6個(gè)碳原子的環(huán)，其中可以存在最多達(dá)五個(gè)所述環(huán)，含有最多達(dá)22個(gè)原子，并且在相鄰的碳原子或者適宜的雜原子之間具有交替(共振)雙鍵。所述芳基可以任選被一個(gè)或者多個(gè)基團(tuán)取代，包括但不限于鹵素(比如Br、F或者Cl)、烷基(比如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(比如甲氧基或者乙氧基)、羥基、羧基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、硝基、烯氧基、三氟甲基、氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或者硫醇。
在此單獨(dú)使用或者作為基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“氨基”是指-NH2?！鞍被笨梢匀芜x被一個(gè)或者兩個(gè)可以相同或者不同的取代基取代，比如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或者羧基。這些取代基可以進(jìn)一步被羧酸、本文所提出的任何烷基或者芳基取代基取代。在一些實(shí)施方案中，所述氨基被羧基或者羰基取代，從而形成N-?；蛘逳-氨基甲?；苌铩?br> 在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指完全飽和或者部分不飽和的3～9個(gè)碳原子，優(yōu)選3～7個(gè)碳原子的烴環(huán)。此外，所述環(huán)烷基可以被取代。取代環(huán)烷基是指具有一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)取代基的上述環(huán)，所述取代基選自鹵素、烷基、取代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羥基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2、-烷基、-C(＝O)烷基、酮、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、五元或者六元縮酮(即1，3-二氧戊環(huán)或者1，3-二氧六環(huán))、-NR′R″、C(＝O)NR′R″、CO2NR′R″、C(＝O)NR′R″、NR′CO2R″、NR′C(＝O)R″、SO2NR′R″和NR′SO2R″，其中每個(gè)R′和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基和環(huán)烷基，或者R′和R″合起來形成雜環(huán)或者雜芳基環(huán)。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(O、S或者N)的取代和未取代芳香5元或者6元單環(huán)基團(tuán)、9元或者10元二環(huán)基團(tuán)和11元～14元三環(huán)基團(tuán)。每個(gè)含有雜原子的雜芳基環(huán)可以含有1或2個(gè)氧或者硫原子和/或1～4氮原子，條件是在各個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)為四或者更少并且各個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。構(gòu)成二環(huán)或者三環(huán)基團(tuán)的稠環(huán)可以僅僅含有碳原子并且可以為飽和、部分飽和或者不飽和稠環(huán)。所述氮原子和硫原子可以任選被氧化，并且氮原子任選可以被季銨化。為二環(huán)或者三環(huán)的雜芳基必須含有至少一個(gè)完全芳環(huán)，但是其它稠合環(huán)可以為芳香或者非芳香環(huán)。所述雜芳基可以連接在任何環(huán)上的任何可利用的氮原子或者碳原子上。所述雜芳基環(huán)系統(tǒng)可以含有零個(gè)、一個(gè)、二個(gè)或者三個(gè)選自以下的取代基鹵素、烷基、取代烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、芐基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO2NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’C(＝O)R”、-SO2NR’R”和-NR’SO2R”，其中各個(gè)R’和R”獨(dú)立地選自氫、烷基、取代烷基和環(huán)烷基，或者R’和R”合起來形成雜環(huán)或者雜芳基環(huán)。
例證性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、二唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基等等。
例證性的二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二基(benzodioxolyl)、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、氮茚基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基和四氫喹啉基等等。
例證性的三環(huán)雜芳基包括咔唑基、benzidolyl、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基和呫噸基等等。
在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指環(huán)中一個(gè)碳原子被選自O(shè)、S或者N的雜原子取代并且其中最多達(dá)三個(gè)其它碳原子可以被所述雜原子替換的環(huán)烷基(非芳香)。在此單獨(dú)使用或者作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有碳原子和其它選自氮、硫和/或氧原子的原子的5～7元環(huán)的穩(wěn)定、飽和或者部分不飽和單環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)可以為5、6或者7元單環(huán)并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子。所述雜環(huán)可以任選被取代是指所述雜環(huán)可以在一個(gè)或者多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷酰基、甲氨羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。所述雜環(huán)烷基的實(shí)例包括哌嗪、哌啶、嗎啉、高嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷。
雜芳基或者雜環(huán)烷基還可以為由碳原子組成并且含有一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)選自氮、氧和/或硫原子的雜原子的8-11元雙環(huán)。一些優(yōu)選的雙環(huán)包括苯并二茂、喹喔啉、吲哚基和喹啉基。在此涉及“雜芳基”或者“雜環(huán)烷基”的術(shù)語“任選取代”表示所述雜環(huán)基可以在一個(gè)或者多個(gè)可取代的環(huán)位置上被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、鹵素、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、烷?；?、氨羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基取代。
術(shù)語“雜原子”是指獨(dú)立選擇的O、S或者N。應(yīng)當(dāng)指出，認(rèn)為任何具有不飽和化合價(jià)的雜原子具有飽和其化合價(jià)的氫原子。
術(shù)語“鹵素”是指獨(dú)立選擇的氯、溴、氟或者碘。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了制備式I和II化合物的方法和中間體 包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基、取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基烷基、取代雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；各個(gè)R2獨(dú)立地為H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；B為O、NR8、S、SO、SO2、CR9R10；V為NR11或者(CR47R48)p-；W或者X獨(dú)立地為C或者N；Y為O、S或者NR12；Z為-CR13R14-、-(CR13R14)mNR15-；l為0～4；m為0～2；n為0～4；p為0～4，條件是如果p為0，那么R1不是苯基；A為 R3、R5、R6、R7、R8、R11和R15各自獨(dú)立地為H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；R4為芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；R9和R10獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；R12為H、烷基、取代烷基、CN、NO2或者SO2NH2；R13、R14、R15、R47和R48獨(dú)立地為H、鹵素、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或者合起來形成3～8個(gè)原子的碳環(huán)或者雜環(huán)；R16、R17、R18和R60獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、氰基、OR26、NR27R28、CO2R29、C(O)NR30R31、SO2R32、SO2NR33R34、NR35SO2R36、NR37C(O)R38、NR39CO2R40、-CO(CH2)1R41、-CONH(CH2)1R42、烷基氨基烷基、烷基氨基炔基、C1～C6烷基、取代C1～C6烷基、C3～C7環(huán)烷基、取代C3～C7環(huán)烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、羥烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42獨(dú)立地為H、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基。
某些式I和式II化合物通?？梢愿鶕?jù)以下方案進(jìn)行制備。這些化合物可以利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的合成方法輕易得到合成。式I和式II化合物的互變異構(gòu)體和溶劑化物(例如，水合物)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域內(nèi)普遍已知的方法。據(jù)此，本發(fā)明化合物可以為游離形式或者水合物形式，并且可以通過以下方案例證說明的方法獲得。
通常，期望的稠合雜環(huán)可以通過利用方案1～3中所示的合成路線進(jìn)行制備。雜環(huán)(A，其未占用位置任選可以被取代)的離去基團(tuán)(Lg)(比如鹵素(或者三氟甲基磺?；?可以用取代苯酚2進(jìn)行替換，從而得到醚3(方案1)。基團(tuán)A-Lg可以根據(jù)以下文獻(xiàn)中所列出的一般方法進(jìn)行制備，例如，Hunt，J.T.等人WO 00/071129；Hunt，J.T.等人J.Med.Chem.2004，47，4054 4059；Leftheris，K.等人WO 02/040486；Mastalerz H.等人WO 03/042172；Dyckman，A.等人WO 03/091229；Vite，G.D.等人WO04/054514；Salvati，M.E.等人WO 03/082208；Thibault，C.等人Org.Lett.2003，5，5023-5025；Zhang，Z.等人J.Org.Chem.2002，67，2345-2347；Itoh，T.等人J.Heterocyclic Chem.1982，19，513-517；Tedder，M.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3165-3168；Dorn，H.等人J.Prakt.Chem.1982，324，557；Sanghvi，Y.S.等人J.Med.Chem.1989，32，945-951；Temple，C.Jr.等人J.Org.Chem.1972，37，3601-3604；Hurst，J.等人EP119774；Hurst，J.等人EP151962；Ward，R.W.等人EP152910；Luzzio，M.J.等人WO 01/094353；Marx，M.A.等人WO 03/000194；Boschelli，D.H.等人WO 04/048386；He，M.等人WO 05/021554；Barker，J.M.等人J.Chem.Res.，Synopses 1986，4，122-123，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。在催化氫化條件下，用例如鋅粉和氯化銨或者Adam’s催化劑(氧化鉑(IV))還原中間體3的硝基，可以得到苯胺4。分別用異氰酸酯5(X＝O)或者異硫氰酸酯5(X＝S)處理苯胺4，可以得到期望的?；寤蛘啧；螂?。
方案1 Lg＝離去基團(tuán)，比如鹵素X＝O或者SG為O、S或者NR21D為CR20或者NV＝如上所定義另外，可以用異氰酸酯5(X＝O)或者異硫氰酸酯5(X＝S)對(duì)適當(dāng)取代的苯胺7進(jìn)行處理，從而得到苯酚8(方案2)。使中間體8與雜環(huán)(A-Lg)1反應(yīng)，從而可以得到期望的化合物6。
方案2 Lg＝離去基團(tuán)，比如鹵素X＝O或者SG為O、S或者NR21D為CR20或者NV＝如上所定義通常，本發(fā)明中所述酰胺衍生物可以利用方案3中所示化學(xué)過程進(jìn)行制備。例如，可以用化合物10對(duì)苯胺9(源自于方案1)進(jìn)行酰基化，從而得到酰胺11。用例如氫氧化鈉對(duì)酯11進(jìn)行水解，可以得到羧酸12。然后，利用已知的酰胺鍵形成條件，可以由中間體12獲得期望的化合物13。另外，利用羧酸14和偶聯(lián)劑(比如苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)六氟磷酸鹽、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或者溴代三吡咯烷基磷六氟酸鹽)可以將苯胺9直接轉(zhuǎn)換為化合物13。用酰氯15(X＝Cl)或者羧酸15(X＝OH)和偶聯(lián)劑對(duì)苯胺9進(jìn)行處理，可以得到類型16的酰胺。
方案3 G為O、S或者NR21D為CR20或者NV＝如上所定義取代的雜環(huán)衍生物，例如吡咯并三嗪化合物26a/b(方案5)可以利用方案4和5所示合成路線進(jìn)行制備。可以使其中R可以為烷基或者芳基(比如苯基)的羧酸酯17與不超過2當(dāng)量的烷基或者芳基有機(jī)金屬試劑接觸，比如格氏試劑、有機(jī)鋰、有機(jī)鋅等等，從而產(chǎn)生叔醇18(方案4)。該反應(yīng)通常在醚溶劑(比如四氫呋喃、二丁醚或者二乙醚)或者任何其它非反應(yīng)性溶劑(比如苯、甲苯或者己烷)中進(jìn)行。在過氧化氫或者有機(jī)過氧化物(比如，叔丁基過氧化氫、枯烯基過氧化氫)存在下，可以用酸混合物對(duì)叔醇18進(jìn)行處理，從而使其重排形成羥基吡咯并三嗪19。幾乎可以將任何酸用作氧化重排的催化劑，已經(jīng)用有機(jī)酸、無機(jī)酸和路易斯酸對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了證實(shí)。已經(jīng)用于該類反應(yīng)的一些酸包括對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、硫酸、硝酸、BF3-OEt2、三氟乙酸、酸性沸石和酸性離子交換樹脂。所述酸的濃度可以改變，酸的濃度和強(qiáng)度用來控制反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。過氧化物的濃度可以為30～50％。任何進(jìn)行反應(yīng)以分解過氧化氫的還原劑都可以用來猝滅該反應(yīng)，包括但不限于偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、連二亞硫酸鈉。在猝滅反應(yīng)的同時(shí)可以使用多種堿以控制pH值。可以使羥基吡咯并三嗪19與多種?；噭┓磻?yīng)，從而得到20(其中，例如P可以為新戊酸酯)。可以使化合物20與適當(dāng)?shù)柠u化試劑(例如，氯氧化磷，POCl3)接觸，從而提供化合物21(L＝Cl)。除了POCl3之外，其它可以用于實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的試劑包括PCl5、PCl5/POCl3混合物、PhP(O)Cl2、SOCl2。通常使用胺來催化該反應(yīng)，所述胺包括Et3N、PhNMe2、DABCO等等。另外，甲酰胺(比如，例如為N，N-二甲基甲酰胺)和烷基酰胺(比如N-甲基吡咯烷酮)也可以用來催化該反應(yīng)。該反應(yīng)可以在任何對(duì)鹵化試劑惰性的試劑中進(jìn)行，包括苯、甲苯、THF等等。
方案4 可以用任選取代的苯酚2對(duì)適當(dāng)保護(hù)的亞胺酯21(方案5)進(jìn)行處理，從而得到中間體22。由化合物22通過去保護(hù)(在P＝新戊酸酯的情形中使用氫氧化鈉)衍生得到的苯酚23可以通過與醇發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醚24。利用與上述方案1中所述相同的條件對(duì)化合物24的硝基取代基進(jìn)行還原，從而可以得到苯胺25。通過利用以上方案1和3中所述的化學(xué)過程，可以將苯胺25轉(zhuǎn)化為期望的酰基脲、?；螂寤蛘啧０?6a/b。
方案5 利用方案6中所述的化學(xué)過程，胺化合物30可以得到制備。用例如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)對(duì)酯27進(jìn)行還原，從而可以得到醇28。用例如Dess-Martin過碘烷(1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯碘?；?3-(1H)-酮)對(duì)化合物28進(jìn)行氧化，從而可以得到醛29。在還原劑(比如，三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，用適當(dāng)取代的胺對(duì)醛29進(jìn)行還原氨基化，由此可以得到期望的胺30。
方案6 利用方案7中所示化學(xué)過程，可以將多種取代基，比如任選取代的芳基、雜芳基或者乙烯基團(tuán)引入到吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪環(huán)的5位上。在甲酰胺存在下，可以使氨基吡咯化合物31進(jìn)行環(huán)化，從而產(chǎn)生5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(32)。在堿(比如Hunig’s堿)存在下，在高溫下用POCl3對(duì)中間體32進(jìn)行處理，可以得到4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(33)。在堿(比如碳酸鉀)存在下，適當(dāng)?shù)娜〈椒?與化合物33進(jìn)行偶聯(lián)，可以得到中間體34。化合物34的硝基可以使用鋅粉和氯化銨進(jìn)行還原，從而產(chǎn)生苯胺35。使其與多種硼酸進(jìn)行鈀介導(dǎo)偶聯(lián)反應(yīng)，可以提供中間體35，該中間體可以利用如上所述的化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為期望的化合物37或者38。
方案7 吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪環(huán)5位的取代還可以通過以下方式完成，用適當(dāng)?shù)娜〈椒?偶聯(lián)三乙基銨鹽39，隨后在堿(比如Hunig’s堿)存在下用胺(HNR′R″)進(jìn)行處理，從而得到苯胺40(方案8)。可以如先前所述對(duì)苯胺40進(jìn)行進(jìn)一步處理，從而得到期望的化合物41或者42。
方案8 另外，在高溫下，在四氯化碳中，5-甲基-4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(43)可以用例如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和2，2’-偶氮二異丁腈(偶氮異丁腈)進(jìn)行溴化。在堿(比如Hunig’s堿)存在下，用胺(HNR’R”)對(duì)上述溴化中間體進(jìn)行處理，可以得到中間體44。利用例如3-氯過苯甲酸(m-CPBA)，可以實(shí)現(xiàn)化合物44的硫代甲基的氧化。用由化合物7產(chǎn)生的酚鹽和二(三甲基甲硅烷基)酰胺化鈉(NaHMDS)對(duì)砜中間體進(jìn)行處理，可以提供苯胺中間體45。
方案9
吡咯并[2，3-b]吡啶中間體50可以利用方案10中所示化學(xué)過程進(jìn)行制備。利用方案10中所圖解說明的Thibault C.及其合作者(Org.Lett.2003，5，5023-5025)所述的合成順序，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49)可以由市售1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46)制備得到。在高溫下用苯酚2對(duì)中間體49進(jìn)行處理，可以得到關(guān)鍵中間體50，該關(guān)鍵中間體利用方案1和3中所述的化學(xué)過程可以轉(zhuǎn)化為期望化合物。
以下實(shí)施例和制備描述了制備和利用本發(fā)明的方式和方法，它們都是例證性說明，并非對(duì)本發(fā)明的限制。應(yīng)當(dāng)理解，還存在其它屬于如附加權(quán)利要求
所限定的本發(fā)明精神和范圍的實(shí)施方案。
實(shí)施例所有反應(yīng)都在干燥氮?dú)饣蛘邭鍤鈿夥障?，在持續(xù)磁力攪拌下進(jìn)行。所有的蒸發(fā)和濃縮都在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行。市售試劑按照得到的純度進(jìn)行應(yīng)用，沒有進(jìn)行進(jìn)一步純化。溶劑為市售無水等級(jí)并且在不進(jìn)行進(jìn)一步干燥或者純化下進(jìn)行應(yīng)用?？焖偕V法使用硅膠進(jìn)行(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)。
分析反相(RP)HPLC使用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mm×50mm柱或者YMC S5 ODS 4.6×50mm柱進(jìn)行。在各種情形中，4分鐘的線性梯度(從100％A∶％0B至0％A∶100％B)與以下流動(dòng)相系統(tǒng)在流速＝4mL/min下一起應(yīng)用A＝90％H2O/MeOH+0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4，并且在220nm下進(jìn)行檢測(cè)。
制備反相(RP)HPLC按照以下方式進(jìn)行，使用用0.1％三氟乙酸緩沖的H2O/MeOH混合物進(jìn)行線性梯度洗脫，并且在220nm處在以下一種柱上進(jìn)行檢測(cè)Shimadzu S5 ODS-VP 20×100mm(流速＝9mL/min)，或者YMC S10 ODS 50×500mm(流速＝50mL/min)或者YMC S10 ODS30×500mm(流速＝20mL/min)。
所有的最終產(chǎn)品都通過1H NMR、RP HPLC、電噴射離子化(ESIMS)或者氣壓流離子化(API MS)質(zhì)譜進(jìn)行表征。1H NMR光譜得自于500MHz JEOL或者400MHz Bruker儀器。13C NMR光譜在100或者125MHz下進(jìn)行記錄。相對(duì)于溶劑峰的信號(hào)強(qiáng)度以單位d(百萬分之一，ppm)表示，并且峰重疊定義如下s，單峰；d，雙重峰；dd，雙二重峰；dm，雙多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，寬單峰；m，多重峰。
對(duì)于普遍使用的試劑，應(yīng)用以下縮略語Boc或者BOC氨基甲酸叔丁酯；Fmoc氨基甲酸9H-芴基甲酯；NMMN-甲基嗎啉；Ms甲磺?；?；DIEA或者DIPEA二異丙基乙胺或者Hunig’s堿；NMPN-甲基吡咯烷酮；BOP試劑苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)六氟磷酸鹽；DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺；EDCI1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；RT室溫；tR保留時(shí)間；h小時(shí)；min分鐘；PyBrOP溴代三吡咯烷基磷六氟磷酸鹽；TBTUO-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟化碳；DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶；HOBt羥基苯并三唑；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽；DIBAL-H二異丁基氫化鋁；Na(OAc)3BH三乙酰氧基硼氫化鈉；HOAc乙酸；TFA三氟乙酸；LiHMDS雙(三甲基甲硅烷)氨基鋰；m-CPBAm-氯3-氯過苯甲酸；AIBN2，2’-偶氮二異丁腈；DMSO二甲亞砜；MeCN乙腈；MeOH甲醇；EtOAc乙酸乙酯；DMF二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DCE1，2-二氯乙烷；Et2O乙醚。
實(shí)施例1 1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙?；?硫脲 A)6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮在惰性氣氛下，制備1.9kg 5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(一般根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)No.09/573829中所述方法進(jìn)行制備)和17.9kg THF的混合物，并且將其冷卻至-10℃。以保持反應(yīng)溫度＜35℃的速度向上述混合物中加入14.2kg為3M THF溶液的甲基氯化鎂。將上述反應(yīng)混合物保持在25～45℃，直至反應(yīng)完全，然后將其冷卻至0℃。制備在36.7kg水中溶有9.9kg氯化銨的溶液并且將其冷卻至5℃。以保持內(nèi)部溫度＜15℃的速度將上述有機(jī)反應(yīng)混合物加入到氯化銨溶液中。使各相穩(wěn)定，將下層水相排出并且另外用9.5kg THF對(duì)其進(jìn)行再萃取。向合并的有機(jī)相中加入8.6kg EtOAc，并且用7.6kg飽和氯化鈉水溶液對(duì)混合物進(jìn)行洗滌。將反應(yīng)混合物過濾，然后在真空中(溫度＜40℃)將溶劑除去至初始體積的約1/3。再將EtOAc加入其中，并且繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行蒸餾，直至THF的濃度＜7％為止。將所得漿液冷卻至0～5℃，然后通過過濾對(duì)固體進(jìn)行收集。用冷(-10℃)EtOAc對(duì)所得濕濾餅進(jìn)行洗滌，然后在40℃下在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到1.5kg 6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，純度為96～99％。
B)6-羥基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮向1升3口圓底燒瓶配備機(jī)械攪拌器和冰/丙酮冷卻浴。向此燒瓶中加入20g 6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、235mL THF和47mL 50％過氧化氫水溶液。觀察到其溫度從-7℃上升至7.3℃并且上述混合物成為溶液。在40分鐘時(shí)間內(nèi)向上述混合物中加入預(yù)冷卻的28.5mL水和63mL甲磺酸的溶液，保持溫度在-5℃和-0.7℃之間。在-2℃下將上述溶液攪拌95分鐘，直至HPLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成為止；通過在15℃～25℃下，在40分鐘時(shí)間內(nèi)將其分份加入到28.5mL水、89g NaHSO3和128mL 28％氨水的冷卻溶液中，將反應(yīng)混合物猝滅，同時(shí)將其保持在-2℃。在室溫下將上述混合物攪拌20分鐘；其pH值為6.80并且過氧化值測(cè)定為負(fù)值。將各層分離并且用100mL THF對(duì)水層進(jìn)行萃取。將兩個(gè)有機(jī)層合并和濃縮，除去280mL溶劑。向上述所得濃漿中加入250mL水并且繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行濃縮，直至除去88mL溶劑為止。將所得漿液過濾并且用25mL水將所得濾餅洗滌兩次，然后用25mL乙腈洗滌。通過在過濾器上抽吸將其干燥至恒重，從而得到12.51g 6-羥基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，產(chǎn)率75.9％，純度96.5％。
C)2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯將2.9kg 6-羥基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、4.6kg二異丙基乙胺和17.0kg THF的混合物冷卻至0～10℃，然后以保持溫度＜20℃的速度用2.6kg新戊酰氯對(duì)其進(jìn)行處理。對(duì)上述混合物進(jìn)行攪拌，直至通過HPLC測(cè)定反應(yīng)進(jìn)行完全為止，然后將17.8kg甲苯加入其中，隨后將20.6kg 15％的磷酸二氫鉀水溶液加入其中。將各相分離并且用10.2kg水洗滌有機(jī)相。將所得有機(jī)相過濾，然后在最高溫度為65℃下對(duì)其進(jìn)行真空蒸餾?？梢詫⒀a(bǔ)充的甲苯加入其中并且繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行蒸餾，直至THF的濃度＜8％并且總反應(yīng)物體積降低至31L為止。將所得漿液冷卻至20～25℃并且用20.3kg庚烷將其處理1.5小時(shí)。將所得漿液冷卻至0～5℃并且將其保持1小時(shí)，然后通過過濾對(duì)固體進(jìn)行收集和對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到4.0kg 2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯，純度為95～99％。
D)4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向5-甲基-4-氧代-3，4-二氫吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(300mg，1.20mmol)、三氨氧化磷(368mg mL，2.4mmol)和DIEA(0.5mL，2.80mmol)的混合物重加入乙腈(10mL)。在85～90℃下將該反應(yīng)加熱4小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)對(duì)所得混合物進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥、在真空中濃縮并且通過硅膠快速色譜法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脫)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(250mg，78％)。
E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(250mg，0.94mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(176mg，1.12mmol，Aldrich)和K2CO3(154mg，1.12mmol)的混合物中加入DMF(5mL)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)。用水(5mL)和CH2Cl2(10mL)將反應(yīng)猝滅。將有機(jī)層分離，用硫酸鈉干燥、在真空中濃縮并且通過硅膠快速色譜法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脫)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(160mg，44％)。
F)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(80mg，0.2mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaOH的MeOH/H2O溶液(0.2mL，1M)。上述溶液立即變?yōu)榧t色。5分鐘之后，用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)將反應(yīng)猝滅。將有機(jī)層分離、用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(52mg，85％)。
G)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-G][1，2，4]三嗪向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(52mg，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(65mg，0.2mmol)，并且在室溫下將上述所得混合物攪拌10分鐘。將碘代甲烷的DMF溶液(0.2mL，0.2mmol，1M)加入其中并且在室溫下將所得反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)。用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)將反應(yīng)猝滅。將有機(jī)層分離、用硫酸鈉干燥并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(35mg，65％)。
H)3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.11mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(1.0mL)，隨后向其中加入Zn(100mg，1.5mmol)和NH4Cl(43mg，0.80mmol)。在60℃下將上述反應(yīng)加熱3小時(shí)。將上述溶液濾過Celite并且在真空下對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過SCX萃取柱柱體(用氨水的甲醇溶液(2M)洗脫)對(duì)上述產(chǎn)品混合物進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(15mg，50％)。
I)2-苯基-1-氰硫基乙酮(thiocyanatoethanone)向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入苯乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)，從而得到2-苯基-1-氰硫基乙酮的0.25M溶液。10分鐘之后，通過使等分的反應(yīng)混合物與4-(苯氧基)苯胺反應(yīng)從而形成通過LCMS(ESI+)m/z 363(M+H)+檢測(cè)的相應(yīng)硫氰酸酯，對(duì)反應(yīng)是否完成進(jìn)行測(cè)定。所得的2-苯基-1-氰硫基乙酮可以直接使用，不需要進(jìn)行分離或者進(jìn)一步純化。
J)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲向3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(7.5mg，0.026mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮(0.133mL，0.033mmol，0.25M的乙酸乙酯溶液)溶液。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌20分鐘，在真空中濃縮并且通過硅膠快速色譜法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脫)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(6.1mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.87(m，1H)，7.83(s，1H)，7.47(m，5H)，7.31(m，4H)，3.89(s，3H)，3.74(d，2H，J＝10.5Hz)，2.44(s，3H)；MS(ESI+)m/z 466(M+H)+.
實(shí)施例2 1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲 A)2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮向NaSCN(49mg，0.60mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入4-氟苯基乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌1小時(shí)，從而得到濃度為0.25M的2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的EtOAc溶液，不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可使用。
B)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲按照與實(shí)施例1化合物H和J所述相似的方式，由3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺和2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行制備。1H NMR(CDCl3)δ.8.49(s，1H)，7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+.
實(shí)施例3 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯 A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(25mg，0.082mmol，實(shí)施例1的化合物F)、DIEA(0.017mL，0.1mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物中加入異氰酸乙酯(0.078mL，0.1mL)，并且在室溫下將其攪拌2小時(shí)。用水(5mL)將上述反應(yīng)猝滅。將有機(jī)層分離、干燥和在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(1～5％甲醇/CH2Cl2)對(duì)上述混合物進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(12.5mg，32％)。
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(12.5mg，0.033mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入Zn(20mg，0.3mmol)和NH4Cl(20mg，0.37mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌1小時(shí)、濾過Celite并且在真空下對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(8mg，70％)。
C)2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨ハ?-氟苯基乙酰氨基(fluorophenylacetamide)(77mg，0.50mmol，一般參見，J.Med.Chem.2003，46，4333-4341，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)的二氯乙烷(2mL)溶液/懸浮液中加入草酰氯(0.175mL，2.00mmol)。將上述反應(yīng)在80℃下加熱24小時(shí)，然后在70℃下將其加熱兩天。此時(shí)，大部分固體已經(jīng)得到了溶解并且該反應(yīng)溶液成為黃色。LC/MS分析發(fā)現(xiàn)了與通過用甲醇猝滅異氰酸酯得到的2-(4-氟苯基)乙?；被姿峒柞ハ鄳?yīng)的分子量為211的峰。在真空中對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行濃縮，從而得到黃色漿液。將所得漿液再溶解于二氯乙烷(2mL)中并且在真空中再次對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物再溶解于二氯乙烷(2mL)中，從而得到濃度為0.25M的2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨サ亩纫彝槿芤海淇梢栽陔S后的反應(yīng)中直接進(jìn)行應(yīng)用。
D)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(10mg，0.029mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙?；惽杷狨ト芤?2mL，0.25M的二氯乙烷溶液)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，通過LC/MS分析顯示初始氨基甲酸酯的消耗。在真空中對(duì)上述混合物進(jìn)行濃縮，將所得殘余物懸浮在甲醇中并且對(duì)其進(jìn)行過濾，從而得到標(biāo)題化合物。通過快速色譜法對(duì)濾液進(jìn)行純化，從而得到更多為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(合并產(chǎn)量為5.9mg，40％)。1HNMR(CDCl3)δ.10.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.1，2.2Hz)，7.28(m，4H)，7.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.36(m，2H)，2.48(s，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+.
實(shí)施例4 4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(8mg，0.023mmol，實(shí)施例4的制備化合物B)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(0.120mL，0.025mmol，在乙酸乙酯中為0.25M，實(shí)施例2的化合物A)。在室溫下將上述反應(yīng)攪拌1小時(shí)，在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮并且通過硅膠快速色譜法(用1～25％EtOAc/CH2Cl2洗脫)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(5.4mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(m，3H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，3.37(m，2H)，2.46(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI+)m/z 541(M+H)+.
實(shí)施例5
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯 A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(24mg，0.10mmol，制備參見美國(guó)專利No.6,670,357，特別是實(shí)施例61，其公開內(nèi)容在此引入作為參考)、2-氟-4-硝基苯酚(20mg，0.125mmol)和K2CO3(28mg，0.20mmol)的混合物中加入DMF(0.5mL)。在70℃下將上述反應(yīng)加熱20分鐘，將其冷卻至室溫并且將2mL水加入其中。將所得混合物過濾，用水洗滌所得固體并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(36mg，100％)。
B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基羧酸乙酯向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(36mg，0.1mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入MeOH(0.7mL)，隨后向其中加入Zn(130mg，2.0mmol)和NH4Cl(53mg，1.0mmol)。在70℃下將上述反應(yīng)加熱過夜。LC/MS分析表明主要原料。對(duì)溶液進(jìn)行劇烈振蕩，然后將其加熱至75℃。4小時(shí)之后，LC/MS分析顯示了期望產(chǎn)品和許多其它峰。將上述反應(yīng)混合物濾過粗濾器并且對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到55mg褐色殘余物。將所得殘余物懸浮在THF中并且使其通過HPLC過濾器，從而形成澄清濾液。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到54mg為粗混合物的標(biāo)題化合物，其不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一步驟中。
C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(54mg)的CH2Cl2(0.6mL)懸浮液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.12mmol，在乙酸乙酯中為0.25M，實(shí)施例2的化合物A)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌15分鐘，LC/MS分析顯示主要原料。將上述反應(yīng)升溫至45℃，30分鐘之后大部分懸浮液都得到了溶解，從而形成了渾濁溶液。LC/MS分析顯示了主要期望產(chǎn)品。在室溫下再將該反應(yīng)另外振蕩2小時(shí)、將其蒸干并且通過柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，用1～7％乙酸乙酯/二氯甲烷進(jìn)行洗脫，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(9mg，3個(gè)步驟的總收率為17％)。1H NMR(CDCl3)δ12.45(s，1H)，8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.4，2.4Hz)，7.90(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+.
實(shí)施例6 4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯
A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羥苯基)硫脲向4-氨基苯酚(11mg，0.1mmol，Aldrich)的CH2Cl2(0.55mL)溶液中加入2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮溶液(0.5mL，0.125mmol，在乙酸乙酯中為0.25M，實(shí)施例2的化合物A)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌10分鐘，LC/MS分析顯示標(biāo)題化合物的形成。在下一反應(yīng)中直接應(yīng)用該粗反應(yīng)混合物。
B)4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(7.2mg，0.03mmol)(關(guān)于制備，參見美國(guó)專利6,670,357，其公開內(nèi)容在此引入作為參考)和DABCO(7mg，0.06mmol)的乙腈(0.5mL)室溫溶液中加入1-(2-(4-氟苯基)乙?；?-3-(4-羥苯基)硫脲(0.5mL，0.05mmol)。在室溫下對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行振蕩。30分鐘之后，LC/MS分析表明大部分是產(chǎn)品。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將所得混合物蒸干。通過硅膠色譜法(用1％甲醇/二氯甲烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，得到含有雜質(zhì)的期望產(chǎn)品。再次通過硅膠色譜法(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)對(duì)上述產(chǎn)品進(jìn)行第二次純化，不能除去全部雜質(zhì)。用甲醇洗滌所得固體混合物并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(6mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ12.32(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(m，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+.
實(shí)施例7
4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向1-(3-氟-4-羥苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙?；?硫脲(60mg，0.19mmol，實(shí)施例3的化合物A)、4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(50mg，0.19mmol，實(shí)施例1的化合物D)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO，21.3mg，0.19mmol)的混合物中加入MeCN(5mL)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法(用1～15％MeOH/CH2Cl2洗脫)對(duì)上述所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(91mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.40(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，3H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI+)m/z 554(M+H)+.
實(shí)施例8 4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙?；?硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯 A)1-(3-氟-4-羥苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲向4-氨基-3-氟苯酚(50mg，0.3mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2-苯基-1-氰硫基乙酮溶液(2mL，0.4mmol，在乙酸乙酯中為0.2M，實(shí)施例1的化合物I)。在室溫下將該反應(yīng)攪拌20分鐘，LC/MS分析顯示標(biāo)題化合物的形成。對(duì)上述混合物進(jìn)行濃縮，從而得到殘余物，不需要進(jìn)行進(jìn)一步純化即可使用。
B)4-(2-氟-4-(3-(2-苯乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯向管形瓶中加入4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(13.3mg，0.19mmol，實(shí)施例1的化合物D)、1-(3-氟-4-羥苯基)-3-(2-苯乙?；?硫脲(16mg，0.05mmol)、碳酸銫(一刮鏟尖)和DMF(2mL)，并且將其升溫至100℃加熱26小時(shí)。在真空下對(duì)上述混合物進(jìn)行濃縮。通過快速色譜法對(duì)所得上述所得殘余物進(jìn)行濃縮，從而得到為白色固體的標(biāo)題化合物(6.2mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ.12.46(s，1H)，8.50(s，1H)，7.88(m，3H)，7.40(m，4H)，7.31(m，2H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI+)m/z 536(M+H)+.
權(quán)利要求
1.式V化合物 其中Ra和Rb各自為甲基、乙基或者丙基。
2.式VI或者VII化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的化合物，其中P為甲基醚、甲氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、芐基醚、取代芐基醚、碳酸叔丁酯、甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯或者苯甲酸酯。
4.式VIII化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)并且L為離去基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的化合物，其中P為甲基醚、甲氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、芐基醚、取代芐基醚、碳酸叔丁酯、甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯或者苯甲酸酯，并且L為Cl、Br或者-OSO2CF3。
6.制備式V化合物的方法 其中Ra和Rb為烷基，該方法包括以下步驟使下式化合物 其中Rc為CO2Re，其中Re為烷基或者取代烷基，與烷基有機(jī)金屬試劑在足以產(chǎn)生化合物V的條件下反應(yīng)一段時(shí)間。
7.權(quán)利要求
6的方法，其中Rc為甲基、乙基、丁基、叔丁基或者芐基，并且有機(jī)金屬試劑為格氏試劑或者有機(jī)鋰試劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中所述有機(jī)金屬試劑為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、甲基碘化鎂、乙基碘化鎂、甲基鋰或者乙基鋰。
9.制備式VI化合物的方法 其中包括使式V化合物 其中Ra和Rb為烷基，與酸在過氧化物存在和足以產(chǎn)生化合物VI的條件下接觸一段時(shí)間。
10.權(quán)利要求
9的方法，其中所述酸為有機(jī)酸、無機(jī)酸、路易斯酸或者酸性離子交換樹脂。
11.權(quán)利要求
9的方法，其中所述酸選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、BF3-OEt、三氟乙酸、甲酸、硫酸、硝酸、酸性沸石和酸性離子交換樹脂。
12.權(quán)利要求
9的方法，其中所述過氧化物的濃度為約30％～約90％。
13.權(quán)利要求
9的方法，其中所述過氧化物的濃度為約30％～約50％。
14.權(quán)利要求
9的方法，進(jìn)一步包括通過加入還原劑猝滅反應(yīng)的步驟。
15.權(quán)利要求
14的方法，其中所述還原劑為偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉。
16.制備式VII化合物的方法 其中P為保護(hù)基團(tuán)，該方法包括以下步驟使式VI化合物 與酰化試劑或者烷基化試劑在實(shí)現(xiàn)?；蛘咄榛磻?yīng)以得到化合物VII的條件下接觸一段時(shí)間。
17.權(quán)利要求
16的方法，其中所述酰基化試劑為甲酸、乙酰氯、乙酸酐、新戊酰氯、新戊酸酐、苯甲酰氯、二碳酸二叔丁酯，并且所述烷基化試劑選自碘代甲烷、溴代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯代甲基甲基醚、3，4-二氫-2H-吡喃、芐基氯、芐基溴、4-甲氧基芐基氯或者4-甲氧基芐基溴。
18.制備下式化合物的方法 其中L為離去基團(tuán)并且P為保護(hù)基團(tuán)，該方法包括以下步驟使下式化合物 與一種試劑在足以提供化合物X的條件下接觸一段時(shí)間。
19.權(quán)利要求
18的方法，其中所述試劑為苯基膦酰二氯、亞硫酰氯、三溴氧化磷、三氟甲磺酸酐、三氯氧化磷、五氯化磷或者三氯氧化磷和五氯化磷的混合物。
20.制備式IX化合物的方法 其中R2為H、鹵素、氰基、NO2、OR5、NR6R7、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳烷基、取代芳烷基、雜環(huán)烷基或者取代雜環(huán)烷基；并且R5、R6和R7為H、烷基、環(huán)烷基、芳基或者雜芳基，該方法包括以下步驟使式VII化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)并且L為離去基團(tuán)，與取代苯酚在足以形成化合物IX的條件下接觸一段時(shí)間。
專利摘要
本發(fā)明涉及用于制備吡咯并三嗪的中間體和制備所述中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D487/00GK1993130SQ200580025519
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年6月28日
發(fā)明者G·克里斯皮諾, S·巴博薩, 范俊英, 蔡振偉 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan