專利名稱:用于預(yù)防和/或治療與靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶有關(guān)疾病的阿片樣受體拮抗劑化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿片樣受體拮抗劑以及它們藥學(xué)上可接受的鹽在治療受靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶影響的疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年中，醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展已經(jīng)產(chǎn)生了有效治療各種疾病的多種藥品。其中重要的一類是用于治療藥物成癮和治療阿片樣藥物所致便秘的阿片樣拮抗劑。該類藥品的研制已經(jīng)取得很大進展，如制成選擇性制劑和長效制劑，其副作用也呈逐漸降低趨勢。然而，其它領(lǐng)域仍然亟待改進，特別是慢性疾病和影響大部分人體健康的疾病。在這方面，新的一類具有選擇性治療疾病的活性化合物備受關(guān)注。
分子水平的病理機制的研究也極大地促進了人們對生物靶的認識，這些生物靶的了解給大部分與特定生物靶有關(guān)的疾病治療帶來很大希望。
靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種重要的靶，對于治療多種疾病提供了極大的可能性，包括炎性疾病、皮膚疾病、神經(jīng)變性疾病、缺血性疾病、過敏性疾病、神經(jīng)損傷、癌癥、腸道疾病、搔癢癥、心臟病、心血管疾病、中風、精神疾病、成癮和藥物濫用、超重和肥胖、腸梗阻及與阿片樣止痛劑有關(guān)的副作用。
發(fā)明目的因此本發(fā)明的一個目的是提供一組化合物，其能夠通過與靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶相互作用以治療上述的疾病。本發(fā)明的另一個目的是能夠預(yù)防和/或治療疾病，如炎性疾病、皮膚疾病、神經(jīng)變性疾病、缺血性疾病、過敏性疾病、心臟病、心血管疾病、中風、精神疾病、成癮和藥物濫用、超重和肥胖、腸梗阻及與阿片樣止痛劑有關(guān)的副作用。
發(fā)明概述因此本發(fā)明提供如下定義的式(I)化合物在權(quán)利要求
書中定義的目的的應(yīng)用。優(yōu)選實施方案如下給出并在從屬權(quán)利要求
中予以限定。
式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1代表C1-C10鏈烯基；C4-C10環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10環(huán)烯基烷基，其中環(huán)烯基是C3-C6環(huán)烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；R2代表H；羥基；C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷?；趸?；C7-C16芳基烷?；趸?，其中芳基是C6-C10芳基且烷?；趸荂1-C6烷?；趸籖3代表H；C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羥基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；R4代表H；羥基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷?；趸?；C7-C16芳基烷?；趸?，其中芳基是C6-C10芳基且烷?；趸荂1-C6烷?；趸籆2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；R5和R6各自獨立地代表H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羥基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；鹵素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6單烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6環(huán)烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C16芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)未取代或被鹵素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代；和X代表O；S；CH＝CH；或NR9，其中R9是H；C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基氧基，條件是除了當R4為H；OCH2OCH3；OCH2OC2H5或者OC(Ph)3以外，當R2為羥基時，R3不為H。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選實施方案如下 其中R1為C1-C10鏈烯基；C4-C10環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10環(huán)烯基烷基，其中環(huán)烯基是C3-C6環(huán)烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；R2為C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；R3為H；C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羥基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；R4為羥基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；R5和R6各自獨立地代表H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羥基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；鹵素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6單烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6環(huán)烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C20芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)未取代或被鹵素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代。
整個專利申請中，芳基意指下述定義芳基未取代或者分別被羥基、鹵素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CO2H、CO2(C1-C3烷基)、CONH2、CONH(C1-C3)烷基、CON(C1-C3烷基)2、CO(C1-C3烷基)、氨基、(C1-C3單烷基)氨基、(C1-C3二烷基)氨基、C5-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C3烷?；?氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C3烷基)、SO2(C1-C3烷基)、SO(C1-C3烷基)、C1-C3烷硫基、或C1-C3烷酰基硫基單取代、二取代或三取代。
在上述所有的取代基中，優(yōu)選當R1-R6和X選自如下定義，其中這些優(yōu)選的定義優(yōu)選單獨以及以任意可能的組合，即優(yōu)選R1單獨如下所定義，或者R1和R2如下所定義，或者R1和R3如下所定義等，即包括所有可能的組合。
R1鏈烯基、芳基烯基、環(huán)烷基烷基、如上所定義的所有；R2烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、芳基烯氧基、如上所定義的所有；R3烷基、芳烷基、鏈烯基、如上所定義的所有；R4烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、如上所定義的所有；
R5和R6各自獨立地選自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；XO、NH、NCH3、N-芐基、N-烯丙基。
在優(yōu)選的實施方案中R1選自烯丙基、肉桂基、環(huán)丙基甲基、或環(huán)丁基甲基；R2選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、芐氧基、在芳環(huán)上被F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3或OCH3取代的芐氧基、烯丙氧基、肉桂基氧基、或3-苯基丙氧基；R3選自H、甲基、乙基、芐基、或烯丙基；R4選自羥基、甲氧基、甲氧基甲氧基或乙酰氧基；R5和R6各自獨立地選自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；和X選自O(shè)、NH、NCH3、N-芐基、N-烯丙基。
在特別優(yōu)選的實施方案中，R1為烯丙基或環(huán)丙基甲基；R2選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、在芳環(huán)上被氯取代的芐氧基；R3選自H或甲基；R4為羥基；R5和R6各自獨立地選自H、CO2H、SO2NH2或SO2CH3；和X選自O(shè)或NH。
本發(fā)明最優(yōu)選的實施方式是使用實施例1、6、8、18、24、41和42的化合物。
本發(fā)明的新化合物用作治療和/或預(yù)防與靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶有關(guān)的疾病的制劑。這里定義的化合物特別適于制備藥物，該藥物用于治療和/或預(yù)防如炎性疾病、皮膚疾病，特別是神經(jīng)性皮炎和牛皮癬、神經(jīng)變性疾病、缺血性疾病、過敏性疾病、神經(jīng)損傷、癌癥、腸道疾病、搔癢癥、心臟病、心血管疾病、中風、精神疾病、成癮和藥物濫用、超重和肥胖、腸梗阻及與阿片樣止痛劑有關(guān)的副作用。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的藥物學(xué)和藥理學(xué)上可接受的鹽。合適的鹽是無機鹽如HCl鹽、HBr鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。盡管所述的鹽不限于此，但可以根據(jù)本發(fā)明使用有機酸鹽，如甲磺酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、乳清酸鹽。
本發(fā)明涉及已知的δ-阿片樣受體拮抗劑化合物的治療用途的新的可能性。
δ-阿片樣受體拮抗劑化合物的治療用途的新的可能性，部分地與令人吃驚地確認了第二靶-除了靶向δ-阿片樣受體-即鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的基礎(chǔ)有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制已經(jīng)由本文公開的幾種δ-阿片樣受體拮抗劑證實。
本發(fā)明涉及在此公開的δ-阿片樣受體拮抗劑和他們藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和/或治療如下各種臨床癥狀中的應(yīng)用。
1、使用阿片樣的副作用搔癢癥、腸梗阻、嘔吐、惡心、鎮(zhèn)靜、頭暈、精神錯亂、成癮、便秘、呼吸抑制。
2、成癮阿片成癮、酒精成癮、可卡因成癮、藥物成癮、藥物濫用。
3、炎性疾病腸道疾病，如結(jié)腸過敏、克羅恩氏病、大腸潰瘍；上皮病，如支氣管哮喘；葡萄膜炎；瞼炎；炎性肌??；紅斑痤瘡；紅斑；苔蘚病；炎性疾病；遺傳性過敏性皮炎；神經(jīng)性皮炎；變應(yīng)性接觸性皮炎；牛皮癬；缺血性疾病，如中風、心肌梗塞；搔癢癥；多發(fā)性硬化；靜脈炎；腹水；青光眼；硬皮??；系統(tǒng)性硬化癥。
4、與代謝和/或色氨酸水平有關(guān)的疾病貪食癥、厭食癥、抑郁癥、恐怖癥、恐慌癥、猝倒癥、幻覺、昏睡癥、發(fā)作性睡眠、精神分裂癥、焦慮癥、貪食癥、嗜食癥、貪食癥、阿爾茨海默氏癥、神經(jīng)變性疾病、亨廷頓病、帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、萊姆包柔疏(borelliosis)、Tourette綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)腸癌、焦慮癥、偏頭痛、增殖強痛(algaesthesia)、昏睡癥、昏睡病。
5、精神病多發(fā)性硬化癥、情緒變化(mood changes)、精神錯亂、失眠癥、耳鳴、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、超重、貪食、嗜食癥、貪食癥、鎮(zhèn)定、頭暈、精神錯亂、成癮、Tourette綜合征、焦慮癥、增殖強痛(algaesthesia)、幻覺、昏睡癥、昏睡病。
6、免疫性損傷脫發(fā)、糖尿病、神經(jīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎、苔蘚癥、白斑、自身免疫性疾病、變應(yīng)性接觸性皮炎、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、惡性貧血、慢性甲狀腺炎(橋本病)、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、肝炎、結(jié)腸潰瘍、青光眼、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的細胞活性。
7、腸道疾病結(jié)腸過敏、大腸潰瘍、克羅恩氏病、腸梗阻、術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、結(jié)腸癌。
8、心血管疾病心肌梗塞、心臟病、靜脈炎、中風、心臟增大、水腫、腹水。
9、病原體感染瞼炎、紅斑痤瘡、萊姆包柔疏(borelliosis)、壞疽性膿皮病、感染、病毒感染、細菌感染、原生動物感染、后生動物感染。
10、最小化經(jīng)典鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的副作用糖尿病、腎病、肝病、多毛癥、恐懼、疲勞、疲倦、頭痛、齒齦炎肥大、厭食癥、惡心、嘔吐、痢疾/腹瀉、胃炎、感覺異常、便秘、頭暈、消化不良、耳鳴、高血壓、心臟增大、高血糖癥、水腫、少尿癥、血小板減少癥、淋巴瘤病、癌癥、情緒變化、抑郁癥、精神錯亂、失眠癥、貧血癥、疼痛、背痛、背痛、肌肉抽筋、腹水。
11、皮膚病神經(jīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎、瞼炎、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡、苔蘚癥、紅斑、禿頭癥、魚鱗癬、白癲風、硬皮病、皮肌炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、搔癢癥、牛皮癬、感覺異常、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病、脂溢性(seborrheic)皮炎。
12、神經(jīng)病神經(jīng)變性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏癥、亨廷頓病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、神經(jīng)損傷、耳鳴、肌肉抽筋、Tourette綜合征、偏頭痛、增殖強痛(algaesthesia)、猝倒癥、昏睡癥、嗜睡癥。
13、飲食疾病貪食癥、厭食癥、肥胖、超重、貪食、嗜食癥。
14、惡性疾病惡性細胞、癌癥、結(jié)腸癌、惡性腫瘤、淋巴瘤。
無需任何特別的理論，就可以相信上述所示的各組癥狀可以用公開的和考慮到在后面的申請中公開并示出的特定活性的權(quán)利要求
中的化合物進行治療并與生化通道有關(guān)。關(guān)于組1和組10，很顯然可以獲得希望的效果，因為考慮到本發(fā)明使用的化合物所示出的活性，本文使用的公開化合物及其相關(guān)活性能夠減少阿片樣或者其它鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的用量。在此方面，給予強調(diào)的是，與組1相關(guān)，本發(fā)明允許預(yù)防、治療或抑制副作用，而不會犧牲希望的阿片樣止痛劑的止痛活性。
特別重要的是如權(quán)利要求
所限定的疾病。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，其它重要的可治療的疾病如下高血壓、阿爾茲海默氏癥、帕金森癥、過敏性疾病、癌癥、心臟疾病、耳鳴、頭痛、糖尿病、疼痛、胃炎、肥胖、心臟增大。
其它的如下皮膚病、seborrheic皮炎、壞疽性膿皮病、苔蘚癥、禿頭癥、魚鱗癬、白癲風、變應(yīng)性接觸性皮炎、搔癢癥、神經(jīng)變性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、神經(jīng)損傷、惡性腫瘤、腸道疾病、心血管疾病、靜脈炎、腎病、肝病、多毛癥、恐懼、疲勞、疲倦、齒齦炎肥大、感覺異常、便秘、消化不良、高血糖癥、水腫、少尿癥、血鉀過多、血小板減少癥、淋巴瘤病、情緒變化、精神錯亂、貧血癥、肌肉抽筋、腹水、背痛、背痛、青光眼、精神病、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、成癮、鴉片成癮、可卡因成癮、酒精成癮、藥物成癮、藥物濫用、超重、貪食、嗜食癥、腸梗阻、術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、萊姆包柔疏、Tourette綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性(advanced)結(jié)腸癌、焦慮癥、偏頭痛、增殖強痛(algaesthesia)、恐懼癥、厭食癥、貪食癥、猝倒癥、幻覺、昏睡癥、嗜睡癥、惡性貧血、慢性甲狀腺炎、皮肌炎、感染、病毒感染、細菌感染、原生動物感染、后生動物感染、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的細胞活性。
本發(fā)明優(yōu)選涉及本申請中公開的阿片樣受體拮抗劑和它們藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防炎性疾病(例如炎性腸道疾病如結(jié)腸感染、大腸潰瘍或克羅恩氏??；炎性肌病；炎性上皮病，如支氣管哮喘；葡萄膜炎)、皮膚病(例如神經(jīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性(seborrheic)皮炎、瞼炎、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡、牛皮癬、苔蘚癥、紅斑、禿頭癥、魚鱗癬、白癲風、變應(yīng)性接觸性皮炎、搔癢癥)、神經(jīng)變應(yīng)性疾病(例如阿爾茨海默氏病、亨廷頓病、帕金森病、多發(fā)性硬化病、肌萎縮性側(cè)索硬化)、CNS疾病(例如創(chuàng)傷性腦損傷、中風、脊髓損傷)、神經(jīng)損傷、癌癥、腸道疾病、心臟病、心血管疾病、缺血性疾病、過敏性疾病中的應(yīng)用。
就此而論，如下提出的實驗結(jié)果顯示本文定義的化合物的其它活性。根據(jù)測試結(jié)果，白介素-2產(chǎn)生的抑制能夠用本發(fā)明定義的化合物實現(xiàn)，使得能夠治療和/或預(yù)防需要此抑制的疾病。
本文定義的化合物的另一個可能的應(yīng)用是治療惡性腫瘤，因為令人吃驚地發(fā)現(xiàn)化合物的抗增殖活性。而且該活性顯示非常希望的選擇性，即抗增殖活性顯示對癌細胞而不是對健康細胞。其機理被推定為是發(fā)生了脫噬作用(apoptosis)。
本文定義的化合物也可以用于治療和/或預(yù)防術(shù)后腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻。而且它們可用于治療成癮，例如鴉片成癮、可卡因成癮、酒精成癮以及用于治療肥胖或精神病，如焦慮癥、抑郁癥或精神分裂癥。而且可預(yù)防、治療或抑制阿片樣止痛劑如嗎啡、芬太尼、氧可酮的副作用(例如嘔吐、惡心、鎮(zhèn)靜、頭暈、精神錯亂、成癮、便秘、呼吸抑制)，而不會犧牲這些制劑的止痛活性。
根據(jù)式(I)化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽，可以任何藥物制劑的形式如溶液、膠囊、片劑、噴霧劑、栓劑、藥膏、油膏、糊劑、膏藥、貼劑等經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、膜內(nèi)、腰內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、表皮、局部、透皮、直腸、腹部、結(jié)膜、口腔、舌或舌下給藥。
采用如下檢測方法，評價本發(fā)明所用化合物是否適當。
方法鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制評價鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制評價根據(jù)公開的步驟(R.Baumgrass等人，J.Biol.Chem.276，47914，2001)進行。
鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制在濃度范圍為測試化合物在最佳的Ca2+和鈣調(diào)節(jié)蛋白濃度為1-50μM條件下進行測量。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/化合物混合物在分析緩沖液(40mM Tris-HCl，pH7.5，100mM NaCl，6mM MgCl2，0.5mM二硫蘇糖醇(ditiothreitol)，1mM CaCl2，0.1mg/ml牛血清白蛋白)中在22℃平衡30min。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性參照無測試化合物的分析。數(shù)據(jù)用SigmaPlot程序計算。
結(jié)果δ-阿片樣受體拮抗劑的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制能力的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶直接抑制率
由δ-阿片樣受體拮抗劑在濃度為20μM時介導(dǎo)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的抑制率
環(huán)孢霉素和FK506(他克莫司)在抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶之前需要結(jié)合觸媒蛋白質(zhì)，而δ-阿片樣受體拮抗劑是直接抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的磷酸酯酶活性。
進行進一步的研究以證實δ-阿片樣受體拮抗劑的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制作用。已知鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的抑制導(dǎo)致白介素-2表達的抑制。
方法測量在伴刀豆球蛋白A受激的淋巴細胞中制備的白介素-2參照文獻(Kleinau et al.，Journal of Autoimmunity 4，871，1991)，給Dark-Agouti大鼠注射膠原質(zhì)接種10天后，取其淋巴腺制備單細胞懸浮液。
細胞用5μg/ml ConA(伴刀豆球蛋白A)進行孵化并增加δ-阿片樣受體拮抗或環(huán)孢霉素A(0.01-10μM)的濃度。
細胞在加入測試化合物后培養(yǎng)48小時，收集上清液并用ELISA(酶相關(guān)的免疫吸附分析技術(shù))計算白介素-2。測量405nm的吸收度。數(shù)據(jù)用GraphPad程序計算。結(jié)果以無測試化合物對照組的抑制百分比表示。
結(jié)果δ-阿片樣受體拮抗劑在ConA受激淋巴細胞上清液中制備的白介素-2中的效果。
測量在MLR(混和淋巴細胞反應(yīng))中制備的白介素-2采用文獻(Gaveriaux-Ruff et al.，J.Pharmacol.Exper.Ther.298，1193，2001)的方法檢測在MLR中制備的白介素-2的濃度。
大鼠脾細胞用異源刺激物(絲裂霉素處理的BALB/c脾細胞)培養(yǎng)?；旌偷牧馨图毎磻?yīng)在有或沒有δ-阿片樣受體拮抗劑和環(huán)孢霉素A的條件下進行。測量用ELISA培養(yǎng)48小時后的細胞上清液中白介素-2的濃度。
結(jié)果MLR中的脾細胞上制備的白介素-2(IL-2)中的阿片樣化合物的效果
環(huán)孢霉素A抑制白介素-2的產(chǎn)生。也發(fā)現(xiàn)δ-阿片樣受體拮抗劑抑制白介素-2的產(chǎn)生，表明所述化合物經(jīng)由白介素-2依賴機理抑制淋巴細胞增殖，因此直接調(diào)節(jié)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通道。
HS378是實施例1獲得的化合物1。
HS573是17-(環(huán)丁基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14β-乙氧基-5β-甲基吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽HS879是14β-芐氧基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇HS881是14β-[(4-氯芐基)氧基]-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽HS882是17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14β-[(2-苯基芐基)氧基]吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽HS884是14β-[(4-叔丁基芐基)氧基]-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽HS894是17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇制備式(I)代表的化合物可由如下方法獲得二甲基嗎啡的結(jié)構(gòu)式 用二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、鹵代烷烴、鹵代芳烷烴、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基(酯)、鹵代芳烯烴、氯甲酸酯，在溶劑如四氫呋喃或二乙醚中用強堿如正丁基鋰、二乙基氨基鋰或二異丙基氨基鋰中在低溫(-20至80℃)進行處理(S.Boden et al.，J.Org.Chem.，Vol.471347-1349，1982；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71642-647，1988)，生成式II的化合物 其中R1為C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷氧基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；取代的二甲基嗎啡衍生物(式(II))或二甲基嗎啡通過如下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的14-羥基可待因酮式III 其中R如上定義或為H，通過與過甲酸(S.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.711801-1804，1988)或者間氯過苯甲酸在0-60℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。優(yōu)選的步驟是與過甲酸在0-10℃(H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.711801-1804，1988)反應(yīng)。這些14-羥基可待因酮用二烷基硫酸酯、鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代芳烷烴、鹵代芳烯烴、氯甲酸酯，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用強堿如氫化鈉、氫化鉀或氨基鈉進行處理生成式(IV)化合物
其中R1為C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷?；?；C7-C20芳基烷?；?，其中芳基是C6-C14芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C20芳基烯?；?，其中芳基是C6-C14芳基且烯?；荂1-C6烯?；籖2為H；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；然后利用催化劑如鈀/碳和溶劑如甲醇、乙醇或冰醋酸通過催化氫化還原生成式(V)化合物 其中R1為C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷?；?；C7-C16芳基烷?；?，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基是C1-C6烷?；?；和R2為H；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；最后使用氯甲酸酯或溴化氰進行N-脫甲基化生成式(VI)的中間體 其中R1和R2如式(IV)所定義，和R3為CO2CHClCH3、CO2CH＝CH2、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH3、CO2Ph、CN等。
中間體式(VI)的氨基甲酸酯能夠通過醇中回流除去(在1-氯乙基氨基甲酸酯的情況下)，通過加入鹵化氫或鹵素，然后在醇中回流除去(在乙烯基氨基甲酸酯的情況下)，或者用冰醋酸或甲醇中的鋅還原除去(在2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯的情況下)。其它的氨基甲酸酯可使用水溶性的酸、堿或肼除去。中間體式(VI)的氨腈可通過酸水解除去。烷基化相應(yīng)的N-去甲衍生物式(VII) 其中R1和R2如式(V)所定義，其通過與鹵代烯烴、鹵代環(huán)烷基烷烴、鹵代環(huán)烯基烷烴、鹵代芳烷烴、鹵代芳烯烴，在溶劑如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺在堿如碳酸氫鈉或碳酸鉀的存在下反應(yīng)生成式(VIII)的衍生物
其中R1和R2如式(V)所定義，和R3為C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C4-C10環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10環(huán)烷基烯基，其中環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基且烯基是C1-C4烯基使用三溴化硼(在溶劑如二氯甲烷或氯仿在約0℃下)、48％的氫溴酸(回流)、或者其它已知的用于醚解離的試劑進行醚解離反應(yīng)。所得的式(IX)酚 其中R1、R2和R3如上所定義，用鹵代烷烴、烷基硫酸酯、磺酸酯、鹵代芳烷烴、鹵代芳烯烴進行烷基化或者用氯代碳酸或碳酸酯進行酰基化以生成式(X)的化合物 其中R1、R2和R3如上所定義
R4代表H；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷?；籆7-C16芳基烷?；?，其中芳基是C6-C10芳基且烷?；荂1-C6烷酰基；C2-C10烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷基是C1-C6烷基。
R2為羥基的式(I)化合物可從R如上所定義的式(III)化合物獲得。該化合物可利用催化劑如鈀/碳和溶劑如甲醇、乙醇或冰醋酸通過催化氫化還原生成R1為H和R2為式(II)中的R所定義的式(V)化合物。
下述形成14位取代基是羥基和如上所定義的其它取代基時的式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物的反應(yīng)順序和步驟，類似于上述的反應(yīng)順序和步驟。R2是羥基的式(I)化合物的進一步轉(zhuǎn)化如下所述。
R2是氫的式(I)化合物可從R如上所定義或為氫的式(II)化合物獲得。催化氫化后酸水解(s.Boden et al.，J.Org.Chem.Vol.471347-1349，1982)可提供式(XI)化合物 (XIa)R＝H(二氫可待因酮)其中R如式(II)所定義或為H。
式(XI)和(XIa)(Mannich and L_wenheim，Arch.Pharm.Vol.258295，1920)可轉(zhuǎn)化成14位取代基是氫，R2和R3如上所定義的式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物，類似于如上所述。R2是氫的式(I)化合物的進一步轉(zhuǎn)化如下所述。
R4是氫的式(I)化合物可用5-氯-1-苯基-1H-四唑烷基化式(IX)化合物制備以生成相應(yīng)的苯基四唑基醚式(XII)。
其中R1、R2和R3如上所定義，R1也可為CH3，T為苯基四唑基。
催化氫化可提供(H.Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.Vol.271575-1579，1984)式(XIII)化合物。
其中R1、R2和R3如上所定義，R1也可為CH3。
R1為CH3的情況下，N-甲基必須除去，氮烷基化如上所述。
可選擇地，R1代表烯丙基或環(huán)丙基甲基和R3代表氫的式(I)化合物可從納洛酮(XIVa)或納屈酮(XIVb)開始通過更短的路線獲得。
(XIVa)納洛酮-R為烯丙基(XIVb)納屈酮-R為環(huán)丙基甲基。
在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中在堿的存在下，式(XIV)化合物的3-羥基用芐基溴、甲氧基甲基溴、乙氧基甲基溴或者三苯甲基氯(三苯甲基氯)進行烷基化保護生成式(XV)化合物。
其中R為烯丙基或環(huán)丙基甲基，Y＝CH2Ph、CH2OCH3、CH2OC2H5、C(Ph)3。
在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃中在強堿如氫化鈉、氫化鉀或氨基鈉的存在下，這些化合物用二烷基硫酸酯、鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代芳烷烴或鹵代芳烯烴進行烷基化、烯基化、環(huán)烷基烷基化、芳烷基化或芳基烯基化。所得的式(XVI)的6-O，14-O二烷基化化合物 其中R1為烯丙基或環(huán)丙基甲基，和R2為C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；和Y如上所述；用稀釋的酸如鹽酸或硫酸水解生成式(XVII)化合物
其中R1為烯丙基或環(huán)丙基甲基，和R2為如上所定義(式XVI)。
在R2為鏈烯基或芳基烯基的情況下，雙鍵催化氫化還原成相應(yīng)的飽和衍生物。進一步轉(zhuǎn)化成式(I)化合物如下所述。
可選擇地，R1代表烯丙基或環(huán)丙基甲基和R3代表H的式(I)化合物也可通過如下路線制備在酸(如甲磺酸)存在下、溫度為20至200℃之間，納洛酮(XVa)和納屈酮(XVb)各自6位的羰基與乙二醇反應(yīng)生成式(XVIII)的縮酮 其中R為烯丙基或環(huán)丙基甲基。
在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中在堿的存在下，這些縮酮的2-羥基用芐基溴、甲氧基甲基溴、乙氧基甲基溴或者三苯甲基氯，進行烷基化保護生成式(XIX)的化合物 其中R為烯丙基或環(huán)丙基甲基，Y如上所定義。
在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃中用強堿如氫化鈉、氫化鉀或氨基鈉，將這些化合物用二烷基硫酸酯、鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代芳烷烴或鹵代芳烯烴進行烷基化、烯基化、芳烷基化或芳基烯基化。所得的式(XX)的化合物 其中R1為烯丙基或環(huán)丙基甲基，R2如上所定義(式(XVI))和Y如上所定義。
用稀釋的酸如鹽酸或硫酸(典型的水解混合物式濃HCl∶MeOH∶H2O 3/6/1v/v/v)水解生成式(XVII)化合物。R1代表烯丙基或環(huán)丙基乙基，R3代表H，X代表NH或O的式(I)化合物可由如下所述的式(XVII)制備。
在溶劑如甲醇、乙醇或冰醋酸中在甲磺酸、HCl或HBr存在下，R3如上所定義和X代表NH的式(I)化合物通過式(VIII)、(X)或(XIII)與苯肼或取代的苯肼反應(yīng)獲得。
可使用在芳環(huán)上被羥基；鹵素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨基；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；SO2NH2；SO2(C1-C6烷基)等取代的苯肼。反應(yīng)在溫度為20-160℃之間，優(yōu)選20-80℃之間進行反應(yīng)。
在溶劑如甲醇、乙醇或冰醋酸中在甲磺酸、HCl或HBr存在下，R3如上所定義和X代表O的式(I)化合物通過式(VIII)、(X)或(XIII)與苯基羥胺或取代的(在芳環(huán)上)O-苯基羥胺反應(yīng)獲得?？墒褂迷诜辑h(huán)上被羥基；鹵素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨基；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；SO2NH2；SO2(C1-C6烷基)等取代的O-苯基羥胺。
本發(fā)明將通過下述的實施例進行進行更詳細的描述，所述的實施例不是用于限制本發(fā)明。
實施例實施例1
17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物1)的合成14-O-乙基-5-甲基納屈酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76476-480，1993)(580mg，1.51mmol)、苯肼鹽酸鹽(394mg，2.72mmol)，和7ml冰醋酸的混合物回流23h。冷卻后，反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取(3×30ml)。合并有機層用水(3×80ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(615mg褐色泡末)溶解在少量的MeOH中，加入Et2O/HCl。分離得到550mg(95％)的化合物1。少量用甲醇重結(jié)晶進行分析。m.p.＞260℃(攝氏)。IR(KBr)3200(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MSm/z 457(M++1)。1H-NMR((d6)DMSO)δ11.34，9.21和8.55(3s，+NH，NH，OH)，7.32(m，2個芳香H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1個芳香H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1個芳香H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，1.86(s，CH3-C(5))，1.01(t，J＝6.8Hz，3H，CH3CH2O)。C29H32N2O3.HCl.H2O(511.06)計算值C68.16，H6.90，N5.48，Cl6.94；理論值C67.87，H6.88，N5.30，Cl7.28。
實施例217-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物2)的合成。
14-O-乙基-5-甲基納洛酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76476-480，1993)(1.2g，2.66mmol)、苯肼鹽酸鹽(577mg，3.99mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流24h。冷卻后，反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有機層用水(3×80ml，1×30ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(1.3g黃褐色泡沫)用柱色譜法純化(氧化鋁堿性梯度IV，用CH2Cl2洗脫)。合并相應(yīng)的餾分，蒸發(fā)得到無色油狀物，以常規(guī)的方式將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用MeOH/二乙醚結(jié)晶生成200mg(17％)的化合物2。m.p.168-170℃。IR(KBr)3200(+NH，OH)cm-1。Cl-MSM/z443(M++1)。1H-NMR(CD3OD)δ7.39(dd，J＝7.8Hz，2個芳香H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1個芳香H)，7.01(t＝7.8Hz，1個芳香H)，6.67(s，2個芳香H)，6.02(m，1個烯H)，5.72(m，2個烯H)，1.99(s，CH3-C(5))，1.09(t，J＝6.8Hz，CH3)。C28H30N2O3.HCl.1.5H2O(506.05)計算值C66.46，H6.77，N5.54，Cl7.01；理論值C66.55，H6.68，N5.39，Cl6.98。
實施例36，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物5)的合成4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-甲氧基-5-甲基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76476-480，1993)(3.0g，7.88mmol)、碳酸鉀(3.9g，28.2mmol)，2-苯乙基溴(1.41ml，10.4mmol)和20ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴溫)攪拌回流2h。冷卻后，加入130ml的水，用二乙醚(3×60ml)萃取混合物。合并有機層用水(3×70ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(3.6g黃色油狀物)用MeOH結(jié)晶生成2.1g(70％)的4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基嗎啡喃-6-酮(化合物3)。M.p.86-89℃。IR(KBr)1725(CO)cm-1。CI-MSm/z 448(M++1)。1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m，5個芳香H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，3.85(s，OCH3)，1.60(s，CH3-C(5))，1.12(t，J＝6.8Hz，CH3)。C28H33NO4(447.55)計算值C75.14，H7.43，N3.13；理論值C75.04，H7.69，N3.26。
化合物3(1.5g，3.35mmol)在5ml、48％HBr中的溶液回流30min，然后蒸發(fā)。剩余物溶解在MeOH中再次蒸發(fā)(該步驟重復(fù)兩次)生成灰色結(jié)晶剩余物(1.7g)，用熱MeOH處理生成950mg(63％)的化合物4。M.p.＞270℃。IR(KBr)1720(CO)cm-1。CI-MSm/z434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38和8.48(2s，+NH，OH)，7.33(m，5個芳香H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，1.51(s，CH3-C(5))，1.34(t，J＝6.8Hz，CH3)。C27H31NO4.HBr(514.45)計算值C63.04，H6.27，N2.72，Br15.53；理論值C63.15，H6.48，N2.61，Br15.37。
化合物4(700mg，1.61mmol)、苯肼鹽酸鹽(513mg，3.54mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流6h。向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有機層用水(3×80ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(600mg淡褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用MeOH/二乙醚結(jié)晶生成360mg(51％)的淡粉色結(jié)晶化合物5。M.p.＞225℃。IR(KBr)3400和3200(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MSm/z507(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.34，9.19和8.97(+NH，NH，OH)，7.34(m，7個芳香H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1個芳香H)，6.94(t，J＝7.9Hz，1個芳香H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，1.87(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝6.9Hz，CH3)。C33H34N2O3.HCl(579.14)計算值C68.44，H6.79，N4.84，Cl6.12；理論值C68.81，H6.55，N4.72，Cl6.40。
實施例417-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物6)的合成14-O-甲基-5-甲基納洛酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76476-480，1993)(1.0 g，2.8mmol)、苯肼鹽酸鹽(728mg，5.04mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流24h。冷卻后，向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有機層用水(3×80ml，1×30ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(1.1g褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，用丙酮結(jié)晶生成190mg(19％)的淡褐色結(jié)晶目標化合物6。M.p.＞280℃。IR(KBr)3200(+NH，NH，OH)cm-1。1H-NMRδ7.32(dd，J＝7.9，7.9Hz，2個芳香H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1個芳香H)，6.93(t，J＝7.9Hz，1個芳香H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.02(m，1個烯H)，5.63(m，1個烯H)，3.15(s，OCH3)，2.07(s，CH3-C(5))。C27H28N2O3.HCl.1.7H2O.0.9MeOH(524.44)計算值C64.41，H7.09，N5.22；理論值C64.44，H6.87，N4.94。
實施例56，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物9)的合成4，5α-環(huán)氧基-3，14-二甲氧基-5-甲基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(H.Schmidhammeret al，Helv.Chim.Acta，Vol.771585-1589，1994)(2.24g，6.12mmol)、碳酸鉀(3.0g，21.9mmol)，2-苯乙基溴(1.05ml，7.74mmol)和15ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴溫)攪拌回流2h。冷卻后，加入110ml的水，用二乙醚(3×60ml)萃取混合物。合并有機層用水(3×70ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(2.9g黃色油狀物)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，用MeOH結(jié)晶生成1.4g(63％)的無色晶體4，5α-環(huán)氧基-3，14-二甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基嗎啡喃-6-酮氫溴酸鹽(化合物7)。M.p.94-96℃。IR(KBr)3400(+NH)，1720(CO)cm-1。CI-MSm/z 434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15(s，+NH)，7.30(m，5個芳香H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，3.87(s，OCH3-C(3))，3.58(s，OCH3-C(14))，1.60(s，CH3-C(5))。C27H31NO4.HBr(514.44)計算值C63.04，H6.27，N2.72；理論值C63.18，H6.60，N2.39。
化合物7(1.4g，3.32mmol)在5ml、48％HBr中的溶液回流30min后蒸發(fā)。剩余物溶解在MeOH中再次蒸發(fā)(該步驟重復(fù)一次)生成褐色結(jié)晶剩余物(1.8g)，用熱MeOH處理生成590mg(42％)的化合物8.HBr。一小部分進行重結(jié)晶用于分析。M.p.＞316℃。IR(KBr)3400(+NH)，1722(CO)cm-1。CI-MSm/z434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95和8.45(2s，+NH，OH)，6.90(m，5個芳香H)，6.23(dd，J＝8.2，8.2Hz，2個芳香H)，2.97(s，OCH3)，1.08(s，CH3-C(5))。C26H29NO4.HBr.0.2MeOH(506.85)計算值C62.09，H6.13，N2.76，Br16.77；理論值C61.79，H6.18，N2.63，Br16.12。
化合物8.HBr(468mg，0.93mmol)、苯肼鹽酸鹽(343mg，2.36mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流7h。向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(3×70ml，1×30ml)。合并有機層用水(3×80ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(410mg淡褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用MeOH/二乙醚結(jié)晶生成390mg(83％)的淡粉色結(jié)晶目標化合物9。從MeOH/二乙醚重結(jié)晶的一小部分材料獲得分析樣品。M.p.257-260℃(攝氏)。IR(KBr)3460(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MSm/z 493(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.30，9.20和9.05(3s，+NH，NH，OH)，7.25(m，7個芳香H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.96(t，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.59(dd，J＝8.2，8.2Hz，2個芳香H)，3.32(s，OCH3)，1.87(s，CH3-C(5))。C32H32N2O3.HCl.3.7MeOH(647.63)計算值C66.21，H7.44，N4.33；理論值C66.04，H7.13，N4.60。
實施例617-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物10)的合成
14-O-甲基-5-甲基納屈酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.771585-1589，1994)(620mg，1.68mmol)、苯肼鹽酸鹽(365mg，2.52mmol)，和7ml冰醋酸的混合物回流17.5h。冷卻后，向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2取(3×70ml，1×20ml)。合并有機層用水(3×80ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(1.11g褐色泡沫)用柱色譜(硅膠230-400目，移動相(CH2Cl2/MeOH 90∶9)純化。合并相應(yīng)的餾分蒸發(fā)生成淡黃色泡沫，將其溶解在MeOH中，用醚化的HCl處理生成520mg(65％)的無色結(jié)晶化合物10。為了分析，將小部分樣品用MeOH重結(jié)晶。M.p.＞250℃。IR(KBr)3515和3220(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MSm/z443(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.30，9.12，8.93(3s，+NH，NH，OH)，7.34(m，2個芳香H)，7.09(t，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.95(t，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，3.24(s，OCH3)，1.87(s，CH3-C(5))。C28H30N2O3.HCl.0.7H2O(491.67)計算值C68.41，H6.64，N5.70，Cl7.21；理論值C68.52，H6.86，N5.65，Cl7.48。
實施例717-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃.CH3SO3H(化合物15)的合成7，8-二氫-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(9；2.67g，7.19mmol)、KHCO3(3.6g，35.93mmol)，1-氯乙基氯甲酸酯(4.73ml，43.12mmol)和35ml的1，2-二氯乙烷的混合物回流攪拌3.5h。冷卻后，濾除無機材料，蒸發(fā)濾液。剩余物(4.67g的黃色油狀物17-(1-氯乙氧基)-羰基-4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮(化合物11)；TLC純化)沒有進一步純化進行表征。剩余物(3.54g淡褐色泡沫)用2.5mlMeOH/2ml二乙醚重結(jié)晶生成1.68g(66％)的4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(化合物12)。M.p.186-188℃。IR(KBr)3425(+NH2)，1725(CO)cm-1。EI-MSm/z357(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11和8.15(2個寬s，+H2)，6.83(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，3.87(s，CH3O)，1.48(s，CH3-C(5))，0.95(t，J＝7.4Hz，CH3)。C21H27NO4.HCl.0.6MeOH(413.14)計算值C62.80，H7.42，N3.39，Cl8.58；理論值C62.66，H7.34，N3.40，Cl8.98?；衔?2(1.45g，3.68mmol)、烯丙基溴(0.36ml，4.06mmol)、碳酸鉀(2.9g，20.8mmol)和10ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴溫)攪拌1.5h。濾除無機固體，蒸發(fā)濾液生成1.7g黃色油狀剩余物。剩余物在CH2Cl2和H2O中分配。有機層用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(1.375g淡黃色油狀物)用乙醇結(jié)晶生成1.28g(88％)的淡黃色晶體17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮(化合物13)。M.p.122-124℃。IR(KBr)1720(CO)cm-1。EI-MSm/z 397(M++1)。1H-NMR(CDCl3)δ6.63(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，5.79(m，1烯H)，5.13(m，2烯H)，3.84(s，OCH3)，1.60(s，CH3-C(5))，1.00(t，J＝7.4Hz，CH3)。C24H31NO4(397.51)計算值C72.52，H7.86，N3.52；理論值C72.14，H7.76，N3.44。將1M三溴化硼的CH2Cl2溶液一次性加入到化合物13(577mg，1.45MMOL)在75mlCH2Cl2的冰冷卻溶液中。在0-5℃攪拌2h后，加入20g冰和4ml濃NH4OH的混合物。所得混合物在室溫攪拌30min，CH2Cl2(3×50ml)萃取。有機層用鹽水(70ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(600mg褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，用MeOH結(jié)晶生成314mg(47％)的17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮氫溴酸鹽(化合物14)。M.p.244-247℃(攝氏)。IR(KBr)3441和3332(+NH，OH)cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.68(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，5.92(m，1烯H)，5.67(m，2烯H)，1.49(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝7.2 Hz，CH3)。
化合物14(300mg，0.65mmol)、苯肼鹽酸鹽(197mg，1.29mmol)，和30ml冰醋酸的混合物回流7.5h。冷卻后，向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(3×60ml)。合并有機層用水(3×80ml)和鹽水(50ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(325mg褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化甲烷磺酸鹽，用MeOH/二乙醚重結(jié)晶生成264mg(74％)的目標化合物15。乙醇重結(jié)晶的一小部分材料用于分析樣品。M.p.＞256℃。FAB-MSm/z 457(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.29，9.17和8.45(3s，+NH，NH，OH)，7.32(d，J＝8.2Hz，2個芳香H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.94(t，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.59(s，2個芳香H)，5.90(m，1烯H)，5.68(m，2烯H)，1.88(s，CH3-C(5))，0.55(t，J＝7.3Hz，CH3)。C29H32N2O3H.0.5H2O(561.70)的計算值C64.15，H6.64，N4.99，S5.72；理論值C64.08，H6.87，N5.09，S5.87。
實施例817-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃.CH3SO3H(化合物18)的合成4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(實施例7的化合物12)(1.46g，3.71mmol)、碳酸鉀(2.24g，16.24mmol)，環(huán)丙基甲基氯(0.43ml，4.44mmol)和15ml無水N，N-二甲基甲酰胺在85℃(浴溫)攪拌36h。濾除無機固體，蒸發(fā)濾液。剩余物在30ml的CH2Cl2的溶液用水(3×30ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(1.69g橙黃色油狀物)溶解二乙醚中，并用醚化的HCl處理生成920mg(55％)的無色粉末17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽(化合物16)。M.p.156-158℃。IR(KBr)3400(+NH)，1723(CO)cm-1。CI-MSm/z412(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(s，+NH)，6.85(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，3.79(s，OCH3)，1.51(s，CH3-C(5))，0.97(t，J＝7.4Hz，CH3)。C25H33NO4.HCl.0.6H2O(458.81)計算值C65.45，H7.73，N3.05，Cl7.73；理論值C65.45，H7.85，N3.08，Cl7.84。
將1M三溴化硼的CH2Cl2(7.3ml)溶液一次性加入到化合物16(480mg，0.97mmol)在50mlCH2Cl2的冰冷卻溶液中。50min后在0-5℃攪拌時，向其中加入13g冰和3ml濃NH4OH的混合物。所得混合物在室溫攪拌30min，CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有機層用鹽水(45ml)洗滌，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物(204mg淡褐色泡沫)用0.5ml熱MeOH處理生成302mg(55％)的17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基嗎啡喃-6-酮(化合物17)。M.p.184-186℃。IR(KBr)3390(OH)，1720(CO)cm-1。CI-MSm/z 397(M++1)。1H-NMR(CDCl3)δ10.24(寬s，OH)，6.73(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，1.62(s，CH3-C(5))，1.00(t，J＝7.3Hz，CH3)。C24H31NO4.0.6MeOH(416.74)計算值C70.90，H8.08，N3.36；理論值C70.76，H7.73，N3.52。
化合物17(230mg，0.58mmol)、苯肼鹽酸鹽(142mg，0.98mmol)，和23ml冰醋酸的混合物回流3.5h。冷卻后，向反應(yīng)混合物中注入冰，用濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(3×40ml)。合并有機層用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。剩余物(262mg黃褐色泡沫)以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化甲烷磺酸鹽，用MeOH/二乙醚結(jié)晶生成204mg(62％)的化合物18。M.p.295-298℃(攝氏)。FAB-MSm/z471(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.27，9.12和8.46(3s，+NH，NH，OH)，7.14(m，4個芳香H)，6.59(s，2個芳香H)，1.90(s，CH3-C(5))，0.67(t，J＝7.3Hz，CH3)。C30H34N2O3H.CH3SO3H(584.74)計算值C62.71，H6.96，N4.72，S5.40；理論值C62.87，H6.96，N4.79，S5.40。
實施例9-24和28-30解釋其它的化合物，其可以根據(jù)上述的方法之一進行制備。
實施例917-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物19)M.p.129-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，7.25(m，1個芳香H)，7.16(m，1個芳香H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，5.63(s，H-C(5))，5.1 7和5.06(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，3.42(s，CH3O)。
實施例1017-環(huán)丙基甲基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)嗎啡喃(化合物20)1H-NMR(CDCl3)δ7.44(m，2個芳香H)，7.20(m，1個芳香H)，7.07(m，1個芳香H)，6.82(d，J＝8Hz，1個芳香H)，6.58(J＝8Hz)，5.81(s，H-C(5))，5.79和5.50(2d，J＝10.8，10.8Hz，NCH2O)，5.12和5.50(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，3.41和3.33(2s，2CH3O)。
實施例1117-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-14-(2’，6’-二氯芐氧基)-4，5α-環(huán)氧基-14-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物21)M.p.180-182℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，7.23(m，1個芳香H)，7.14(m，1個芳香H)，7.03和7.01(2d，J＝7.3，7.3Hz)，6.84(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，5.56(s，H-C(5))，5.32和4.68(2d，J＝8.7，8.7Hz，OCH2Ar)，5.16和5.05(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，3.41(s，CH3O)。
實施例1217-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-14-(2’，6’-二氯芐氧基)-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物22)M.p.193-195℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，7.33(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.24(m，1個芳香H)，7.14(m，1個芳香H)，7.03和7.01(2d，J＝7.3Hz，1個芳香H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1個芳香H)，5.58(s，H-C(5))，5.32和4.68(2d，J＝8.6Hz，OCH2Ar)。
實施例1317-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(3-硝基芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物23)1H-NMR(CDCl3)δ8.25(s，1個芳香H)，7.28(m，4個芳香H)，7.15(m，1個芳香H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.62(J＝8.3Hz，1個芳香H)，5.66(s，H-C(5))，5.17和5.07(2d，J＝6.6Hz，OCH2O)，4.92和4.44(2d，J＝11.5Hz，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
實施例1417-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(3’-硝基芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物24)M.p.＞230℃(攝氏)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.4(s，OH)，9.15(寬s，+NH)，7.84(s，1個芳香H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1個芳香H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1個芳香H)，7.45(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1個芳香H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1個芳香H)，6.98(m，1個芳香H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1個芳香H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.98和4.87(2d，J＝14，14Hz，OCH2Ph)。
實施例1517-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(2-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物25)M.p.198-201℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.72-7.08(m，11個芳香H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1個芳香H)，5.68(s，H-C(5))，5.17和5.07(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，5.01和4.57(2d，J＝11.2，11.2Hz，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
實施例1617-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物26)M.p.＞215℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，OH)，9.00(寬s，+NH)，7.68-6.85(m，11個芳香H)，6.71(d，J＝8Hz，1個芳香H)，6.67(d，J＝8Hz，1個芳香H)，6.04(s，H-C(5))，4.92(s，OCH2Ar)。
實施例1717-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-(2’-氟芐氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物27)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.49(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.31(m，1個芳香H)，7.21(m，1個芳香H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.67(d，J＝8.4 Hz)，5.72(s，H-C(5))，5.06和5.01(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，4.89和4.57(2d，J＝11.6，11.6Hz，OCH2Ar)，3.33(s，CH3O)。
實施例1817-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-(2’-氟-芐氧基)-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物28)M.p.＞215℃。1H-NMR(CDCl3)δ9.45(s，OH)，9.04(寬s，+NH)，7.54(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，7.31-6.73(m，7個芳香H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，5.98(s，H-C(5))，4.81和4.84(2d，J＝12Hz，OCH2Ar)。
實施例1914-肉桂基氧基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物29)M.p.156-159℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.33(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.28-7.07(m，7個芳香H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.38(d，J＝16Hz，1個烯H)，6.13(m，1個烯H)，5.68(s，H-C(5))，5.16和5.06(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，4.46和4.11(2m，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
實施例2014-肉桂基氧基-17-環(huán)丙基甲基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃水楊酸鹽(化合物30)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.35(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.30-6.73(m，12個芳香H)，6.56(d，J＝8Hz，1個芳香H)，5.96(s，2個烯H)，5.55(s，H-C(5))，4.33-4.02(m，OCH2Ar)。
實施例2117-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物31)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.56(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.52(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.32(dd，J＝8.8Hz，1個芳香H)，5.64(s，H-C(5))，5.05和5.00(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，3.32(s，CH3O)。
實施例2217-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物32)M.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，OH)，9.17(寬s，+NH)，7.61(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.53(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.36(dd，J＝8，8Hz，1個芳香H)，7.27(dd，J＝8，8Hz，1個芳香H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，5.90(s，H-C(5))，3.35(s，CH3O)。
實施例2317-環(huán)丙基甲基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)嗎啡喃(化合物33)1H-NMR(CDCl3)δ7.56(m，1個芳香H)，7.44(m，1個芳香H)，7.37-7.17(m，3個芳香H)，7.01(m，1個芳香H)，6.91(m，1個芳香H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1個芳香H)，6.59(dd，J＝8.2，8.2Hz，1個芳香H)，5.90(s，H-C(5))，5.82和5.55(2d，J＝11.2，11.2Hz，NCH2O)，5.13和5.03(2d，J＝13，13Hz，OCH2O)，3.40和3.26(2s，2CH3O)。
實施例2417-環(huán)丙基甲基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物34)M.p.＞250℃(攝氏)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，NH)，9.38(s，OH)，8.76(寬s，+NH)，7.34-6.85(m，8個芳香H)，6.72(d，J＝8Hz，1個芳香H)，6.64(d，J＝8Hz，1個芳香H)，5.93(s，H-C(5))，4.80和4.67(2d，J＝13，13Hz，OCH2Ar)。
實施例2517-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-3，14-二甲氧基-4，5α-環(huán)氧基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物35)將氫化鈉(144mg，6mmol；240mg、60％的氫化鈉用正己烷洗滌分散在油中)加入到naltriben甲磺酸酯(P.S.Portoguese et al.，J.Med.Chem.，Vol.341715-1720，1991)(500mg，0.97mmol)在0℃的10ml無水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。所得的混合物在0℃攪拌15min，室溫再攪拌30min。冷卻至0℃后，向其中加入硫酸二甲酯(380μl，4mmol)，首先在0℃攪拌30min，然后在室溫攪拌3h。加入MeOH和H2O破壞過量的氫化鈉。所得的混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并有機層用水(2×30ml)和鹽水(2×30ml)洗滌，Na2SO4干燥蒸發(fā)。生成結(jié)晶的剩余物，其用MeOH重結(jié)晶生成320mg(74％)的化合物35。M.p.221-224℃(攝氏)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.14(m，4個芳香H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，5.62(s，H-C(5))，3.78(s，CH3O-C(3))，3.31(s，CH3O-C(14))。
實施例2617-環(huán)丙基甲基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃(化合物36)3-脫氧納屈酮(R.Krassnig and H.Schmidhammer，Heterocycles，Vol.38877-881，1994)(1.3g，3.99mmol)、苯肼鹽酸鹽(750mg，5.15mmol)，甲磺酸(0.75ml，11.55mmol)，和乙醇(30ml)回流20h。冷卻后，混合物用水稀釋，濃NH4OH堿化，CH2Cl2萃取(4×40ml)。合并有機層用水(2×30ml)和鹽水(30ml)洗滌，Na2SO4干燥后蒸發(fā)，生成褐色油狀物，MeOH結(jié)晶生成1.1mg(69％)的化合物36。M.p.＞260℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.37(d，J＝8Hz，1個芳香H)，7.26-7.13(m，2個芳香H)，7.01(dd，J＝7.8，7.8Hz，1個芳香H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1個芳香H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1個芳香H)，5.59(s，H-C(5))，5.00(寬s，OH)。
實施例2717-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物37)3-脫氧納屈酮(R.Krassnig and H.Schmidhammer，Heterocycles，Vol.38877-881，1994)(1.5g，4.6mmol)、苯肼鹽酸鹽(1.0mg，6.9mmol)，1M醚(5ml)中的HCl，和甲醇(20ml)室溫攪拌3天。真空濃縮至初始體積的一半，溶液分離過夜。收集形成的無色晶體以生成1.54g(77％)的化合物37。M.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.37(s，NH)，9.01(寬s，+NH)，7.36-6.94(m，5個芳香H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1個芳香H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1個芳香H)，6.55(s，OH)。
實施例2817-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(3’-氯芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物39)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，OH)，8.59(寬s，+NH)，7.53-6.90(m，8個芳香H)，6.65(s，2個芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.74和4.62(2d，J＝13.6，13.6Hz，OCH2(3’-氯苯基))。C33H33ClNO4.HCl.1.5H2O計算值C65.67，H5.68，N2.32；理論值C65.31，H5.37.N2.33。
實施例2917-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃鹽酸鹽(化合物41)M.p.＞220℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，OH)，8.59(寬s，+NH)，7.56-6.90(m，8個芳香H)，6.66(m，2個芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.74(s，OCH2(2-Cl苯基)。C33H30ClNO4.HCl.1.5H2O計算值C65.67，H5.68，N2.32；理論值C65.72，H5.48，N2.25。
實施例3014-烯丙氧基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-1’-烯丙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃鹽酸鹽(化合物42)游離堿的NMR(無色油狀物)1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，7.24(m，1個芳香H)，7.15(m，1個芳香H)，7.03(m，1個芳香H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1個芳香H)，6.08(m，1個烯H)，5.76(m，1個烯H)，5.72(s，H-C(5))，5.15-4.75(m，6H，CH2N，2CH2＝C)，4.24和3.92(2dd，J＝12.4，4.8Hz，CH2O)。
游離堿溶解在乙醚中，在0℃用HCl/乙醚溶液HCl處理。分離沉淀物得到固體的目標化合物42。
藥物制劑為了制備藥物制劑，活性成分可制成注射液、膠囊、片劑、栓劑、溶液、藥膏、油膏、糊劑、膏藥、貼劑等。該藥物制劑可單獨含有式(I)化合物，或者也可含有輔劑如穩(wěn)定劑、緩沖劑、稀釋劑、等滲劑、抗菌劑等。該藥物制劑可含有0.01-95％重量的上述活性成分?；钚猿煞值膭┝扛鶕?jù)給藥對象、給藥途徑和患者的條件進行合適的選擇。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防對抑制靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶敏感的疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R1代表C1-C10鏈烯基；C4-C10環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C3-C6環(huán)烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10環(huán)烯基烷基，其中環(huán)烯基是C3-C6環(huán)烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；R2代表H；羥基；C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷?；趸?；C7-C16芳基烷?；趸?，其中芳基是C6-C10芳基且烷?；趸荂1-C6烷?；趸?；R3代表H；C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羥基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；R4代表H；羥基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷?；趸籆7-C16芳基烷?；趸?，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基氧基是C1-C6烷?；趸?；C2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；R5和R6各自獨立地代表H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羥基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；鹵素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6單烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6環(huán)烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C20芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)未取代或被鹵素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代；和X代表O；S；CH＝CH；或NR9，其中R9是H；C1-C6烷基；C1-C6鏈烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷?；渲蟹蓟慈〈蚍謩e被羥基、鹵素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CO2H、CO2(C1-C3烷基)、CONH2、CONH(C1-C3)烷基、CON(C1-C3烷基)2、CO(C1-C3烷基)、氨基、(C1-C3單烷基)氨基、(C1-C3二烷基)氨基、C5-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C3烷?；?氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C3烷基)、SO2(C1-C3烷基)、SO(C1-C3烷基)、C1-C3烷硫基、或C1-C3烷酰基硫基單取代、二取代或三取代；且條件是除了當R4為H；OCH2OCH3；OCH2OC2H5或者OC(Ph)3以外，當R2為羥基時，R3不為H。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中R1選自烯丙基、肉桂基、環(huán)丙基甲基、或環(huán)丁基甲基；R2選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、芐氧基、在芳環(huán)上被F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3或OCH3取代的芐氧基、烯丙氧基、肉桂基氧基、或3-苯基丙氧基；R3選自H、甲基、乙基、芐基、或烯丙基；R4選自羥基、甲氧基、甲氧基甲氧基或乙酰氧基；R5和R6各自獨立地選自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；X選自O(shè)、NH、NCH3、N-芐基、N-烯丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中所述的式(I)化合物是藥學(xué)上可接受的鹽形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中所述的鹽是無機鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中所述的鹽是有機鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的應(yīng)用，其中所述的式(I)化合物是17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-乙氧基-3-羥基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-烯丙基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×CH3SO3H；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-14-(2’，6’-二氯芐氧基)-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-14-(2’，6’-二氯芐氧基)-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(3’-硝基芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃×HCl17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(3’-硝基芐氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-(2’-氟芐氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-(2’-氟-芐氧基)-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃×HCl；14-肉桂基氧基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；14-肉桂基氧基-17-環(huán)丙基甲基-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃水楊酸鹽；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃嗎啡喃；17-環(huán)丙基甲基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)嗎啡喃；17-環(huán)丙基甲基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(3’-氯芐氧基)-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-14-(2’-氯芐氧基)-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；14-烯丙氧基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-1’-烯丙基-6，7-2’，3’-吲哚嗎啡喃×HCl；17-(環(huán)丁基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧基-14β-乙氧基-5β-甲基吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽；14β-(芐氧基)-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇；14β-[(4-氯芐基)氧基]-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽；17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14β-[(2-苯基芐基)氧基]吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽；14β-[(4-叔丁基芐基)氧基]-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇鹽酸鹽17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-脫氫-4，5α-環(huán)氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吲哚[2’，3’6，7]嗎啡喃-3-醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1-6任一項的應(yīng)用，其中所述的疾病選自炎性疾病，特別是炎性腸道疾??；皮膚疾病、特別是神經(jīng)性皮炎和牛皮癬；神經(jīng)變性疾??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；缺血性疾?。贿^敏性疾?。簧窠?jīng)損傷；癌癥；腸道疾??；搔癢癥；心臟病；心血管疾病；中風；糖尿病；青光眼；精神疾病；成癮和藥物濫用；超重和肥胖；腸梗阻及與阿片樣止痛劑有關(guān)的副作用。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是神經(jīng)性皮炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是牛皮癬。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1-6任一項的應(yīng)用，其中所述的疾病易于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的細胞活性。
11.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是炎性腸道(腸)疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的應(yīng)用，其中所述的疾病選自炎性疾病，特別是炎性腸道疾??；腸道疾病；結(jié)腸過敏；克羅恩氏病；大腸潰瘍；支氣管哮喘；葡萄膜炎；瞼炎；炎性肌?。患t斑痤瘡；紅斑；苔蘚癥；炎性疾??；特應(yīng)性皮炎；變應(yīng)性接觸性皮炎；缺血性疾??；中風；心肌梗塞；多發(fā)性硬化病；靜脈炎；腹水；青光眼；硬皮??；多發(fā)性硬化病。
13.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是與阿片樣止痛劑有關(guān)的副作用，如嗎啡、芬太尼、氧可酮，特別是搔癢癥、腸梗阻、嘔吐、惡心、鎮(zhèn)靜、頭暈、精神錯亂、成癮、便秘、呼吸抑制。
專利摘要
提供式(I)的嗎啡衍生物、它們藥學(xué)上可接受的鹽用作治療和/或預(yù)防與靶向鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶有關(guān)的疾病的藥品。
文檔編號A61P29/00GK1997369SQ200580018149
公開日2007年7月11日 申請日期2005年5月12日
發(fā)明者赫歐姆特·史密德哈默 申請人:阿爾卡森制藥有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan