專利名稱:用于預(yù)防或治療肥胖和相關(guān)疾病的含有n－氨磺酰－n＇－芳基哌嗪類的藥物的制作方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及已知和新的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類化合物和其生理上相容的酸加成鹽并涉及含有這些化合物的用于預(yù)防或治療肥胖和相關(guān)疾病的藥物組合物或藥物。
背景技術(shù)：
某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類化合物及其作為除草劑的應(yīng)用描述在德國專利申請DE-OS1964441(同族專利美國專利US3,709,677)中。類似的化合物及其作為殺蟲劑和殺螨劑的應(yīng)用還描述在文獻(xiàn)WO95/09151中。
文件WO94/07867中公開了取代的4-嘧啶衍生物作為山梨醇脫氫酶抑制劑用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物糖尿病并發(fā)癥。
歐洲專利申請EP0470616A2中教導(dǎo)了用作醛糖還原酶抑制劑的篩選試劑的取代的4-嘧啶衍生物。
國際專利申請WO03/075929中提供了用于治療例如癌癥和銀屑病的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，它可以包括某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類。還公開了合成所述化合物的中間體。
美國專利US2,748,125中公開了具有抗驚厥活性的1-取代的4-氨磺酰哌嗪類。
J.M.McManus等(J Med Chem 8(1965)766-776)中教導(dǎo)了氨磺酰脲降血糖藥。
從文件WO02/07821中得知了尋找適合于通過抑制碳酸酐酶來抑制脂肪生成從而治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人肥胖的化合物的方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療和/或預(yù)防肥胖及其伴發(fā)和/或繼發(fā)性疾病或疾患的新藥物，它們極為有效且可以按照簡單方式獲得。
目前令人意外地發(fā)現(xiàn)某些新的和已知的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類或其生理上相容的酸加成鹽適合于治療和/或預(yù)防肥胖及其伴發(fā)和/或繼發(fā)性疾病或疾患。

發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，通式I的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪或其生理上相容的酸加成鹽可以用于治療和/或預(yù)防肥胖及其伴發(fā)和/或繼發(fā)性疾病或疾患 其中Ar為單環(huán)或雙環(huán)C6-10-芳基，其環(huán)碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置換1-3次；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地含有3-5個(gè)雙鍵；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4烷?；1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；?；和與此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子連接且通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；慌c此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子連接且通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被下列基團(tuán)取代噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基各自非必需地在苯基環(huán)上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺?；?。
更具體地說，在通式I的化合物中Ar為非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；屯ㄟ^C1-2-亞烷基橋連的與相鄰碳原子鍵接的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸槐交蚱S基取代的苯基，所述的苯基或芐基取代基各自非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或?yàn)檩粱?；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基(isoindolinyl)；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基組成的組。
如果通式I、Ia和/或Ib的化合物或本發(fā)明上下文中描述的其它化合物上的取代基為或含有C1-4烷基或C1-6烷基，那么它們可以各自為直鏈或支鏈的且優(yōu)選甲基。如果通式I化合物上的取代基表示鹵素，那么氟、氯、溴或碘是合適的。優(yōu)選氟和氯。如果取代基含有C2-4-烷酰基，那么它可以為直鏈或支鏈的。優(yōu)選乙酰基為C2-4烷酰基。
Ar優(yōu)選表示非必需地取代的苯基；吡啶基，特別是2-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，特別是2-嘧啶基或5-嘧啶基；萘基或喹啉基。更優(yōu)選苯基、吡啶基和嘧啶基。
如果Ar為非必需地取代的苯基，那么鹵素、C1-4烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基和C1-4烷基磺?；鶠閮?yōu)選的取代基。更優(yōu)選鹵素、C1-4烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基。未被取代的苯基是另外優(yōu)選的。
如果Ar為非必需地取代的吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吲哚基或異二氫氮茚基，那么鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基和C1-4-烷氧基是優(yōu)選的取代基。
本發(fā)明可以使用且部分為新的、特別優(yōu)選的化合物選自下列化合物組成的組4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺(＝N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪)；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
通式I化合物的生理上相容的酸加成鹽為其與無機(jī)酸或與有機(jī)酸或與磺酸類形成的常規(guī)鹽，所述的無機(jī)酸例如有硫酸、磷酸或氫鹵酸，優(yōu)選鹽酸，所述的有機(jī)酸例如有低級脂族一羧酸、二羧酸或三羧酸，諸如馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸，所述的磺酸類例如有低級烷基磺酸類，諸如甲磺酸或三氟甲磺酸或在苯環(huán)上被鹵素或低級烷基非必需地取代的苯磺酸類，諸如對-甲苯磺酸。優(yōu)選通式I化合物的鹽酸鹽。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中還涉及用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽和/或藥物組合物，所述通式Ia化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar1為非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和通過C1-2-亞烷基橋連的與相鄰碳原子連接的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸槐交蚱S基取代的苯基，所述的苯基或芐基取代基各自非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基；或?yàn)檩粱?；吡啶基?-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基組成的組；所述的藥物組合物包括藥物有效量的通式Ia的化合物或其生理上相容的酸加成鹽和常用的藥物上可接受的助劑和/或載體。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及通式Ib的新N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類化合物及其生理上相容的酸加成鹽 其中Ar2為被下列基團(tuán)取代一次的苯基氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羥基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧基羰基、羥基氨基甲?；Ⅳ然?、三氟甲基、氰基、硝基、與相鄰碳原子連接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子和C1-4-烷基磺?；?；或?yàn)楸粌蓚€(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子連接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子組成的組；或?yàn)楸槐交蚱S基取代一次的苯基，所述的苯基或芐基取代基非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或?yàn)檩粱?；吡啶基?-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基羰基組成的組；或?yàn)楸灰粋€(gè)或兩個(gè)取代基取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基羰基組成的組。
屬于本發(fā)明通式I范圍內(nèi)的某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪類是已知的，例如來自專利申請DE-OS1964441(US3,709,677)、WO94/07867和/或WO95/09151；且可以按照這些說明書中所述的方法或類似方法生產(chǎn)它們。
一般來說，可以按照公知方式生產(chǎn)通式I的化合物(包括通式Ia和Ib的化合物)，通過下列步驟進(jìn)行a)使通式II的芳基哌嗪化合物與磺酰胺反應(yīng)， 其中Ar具有上述含義；或b)使通式II的芳基哌嗪與通式III的被叔丁氧羰基(＝boc)保護(hù)的4-二甲氨基吡啶(＝DMAP)試劑反應(yīng)， 且隨后在酸性條件下從獲得的中間體化合物上裂解掉boc基團(tuán)；或c)使通式II的芳基哌嗪與通式IV的優(yōu)選被boc基團(tuán)保護(hù)的氨磺酰氯反應(yīng)， 且隨后在酸性條件下從獲得的中間體產(chǎn)物上裂解去除boc基團(tuán)，且如果需要，將所得的通式I的游離堿轉(zhuǎn)化成其生理上相容的鹽或?qū)⑼ㄊ絀化合物的鹽轉(zhuǎn)化成通式I的游離堿。
在方法變化形式a)中，該反應(yīng)可以在在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中、特別是在諸如甲苯或二甲苯這類非質(zhì)子溶劑中或這類溶劑的混合物中進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度為室溫至溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)、優(yōu)選60℃-100℃。
在方法變化形式b)中，該反應(yīng)可以在在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中、特別是在諸如氯仿、二氯甲烷或二噁烷這類偶極非質(zhì)子溶劑中或這類溶劑的混合物中進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度為10℃-50℃、優(yōu)選室溫。隨后可以按照公知方式在酸性介質(zhì)、例如在鹽酸的乙醇溶液中裂解掉boc保護(hù)基。
在方法變化形式c)中，該反應(yīng)可以在在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中、特別是在諸如氯仿或二氯甲烷這類偶極非質(zhì)子溶劑中或這類溶劑的混合物中進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度為10℃-50℃、優(yōu)選室溫。隨后可以按照公知方式在酸性介質(zhì)、例如在鹽酸的乙醇溶液中裂解掉boc保護(hù)基。優(yōu)選使用boc-保護(hù)的氨磺酰氯。然而，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適宜反應(yīng)條件下，還可以使用在堿存在下的未被保護(hù)的氨磺酰氯。
通式II的化合物是一般公知的化合物或本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)公知方法并由已知原料常規(guī)制備這類化合物。例如，可以通過下列步驟制備通式II的化合物，其中Ar為非必需地取代的聯(lián)芳基使通式V的化合物與通式VI的化合物在有鈀催化劑存在下反應(yīng)，其中通式V化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar3具有單環(huán)或雙環(huán)C6-10-芳基的含義，其環(huán)碳原子非必需地地被氮、氧和/或硫置換1-3次，和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地含有3-5個(gè)雙鍵；且X為可裂解的離去基，如鹵素，優(yōu)選溴；其中通式VI化合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中Ar4具有如下含義噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基各自在苯基環(huán)上非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-4-烷氧基或C1-4烷基磺酰基。
該反應(yīng)可以按照稱作“Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)”的方式在在反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中，特別是在偶極質(zhì)子溶劑，諸如低級鏈烷醇，如甲醇或乙醇；或低級二價(jià)鏈烷醇的醚，如乙二醇二甲醚中；或在這類溶劑的混合物或這類溶劑與水的混合物中進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度為100℃-200℃，優(yōu)選120℃-180℃?？梢员憷厥褂梦⒉ǚ磻?yīng)器進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)通常在有堿、如堿金屬碳酸鹽、優(yōu)選碳酸鉀存在下進(jìn)行。合適的鈀催化劑為鈀-(II)的鹽、如乙酸鈀-(II)。
通式III和IV的化合物是一般公知的化合物且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以常規(guī)地按照公知方法并由已知原料制備。通式V和VI的化合物是一般公知的化合物且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以常規(guī)按照公知方法并由已知原料制備。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人肥胖、代謝綜合征和/或X綜合征和/或心血管疾病的方法，包括對需要的受治療者給予治療有效量的通式I的化合物或其生理上相容的酸加成鹽。
本發(fā)明中肥胖(Obesity)的含義包括導(dǎo)致體重增加的任何體脂增加，優(yōu)選包括，但不限于肥胖的醫(yī)學(xué)定義。本發(fā)明由此還涉及非醫(yī)學(xué)的減體重、諸如美容性的減體重且包括一般性地改善身體外觀。此外，術(shù)語肥胖的含義還包括藥物誘發(fā)的肥胖和/或青少年肥胖。
可以各自用本發(fā)明化合物治療的肥胖的伴發(fā)疾病(concomitantdiseases)或其繼發(fā)性疾病(secondary diseases)特別包括代謝綜合征和/或X綜合征和心血管疾病。
本申請中所用的術(shù)語″代謝綜合征(metabolic syndrome)″用以包括復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，除向心性肥胖(central obesity)外，還主要包括高血壓，特別是高動(dòng)脈壓(artefial hypertension)；胰島素抗性(insulinresistance)，特別是II型糖尿病(diabetesmellitus typeII)；葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)；異常脂蛋白血癥(dyslipoproteinaemia)，特別是作為與降低的HDL-膽固醇一起發(fā)生的伴隨異常脂蛋白血癥(dyslipoproteinaemia)的高甘油三酯血癥(hypertriglyceridaemia)；和可以導(dǎo)致痛風(fēng)(gout)的高尿酸血癥(hyperuricaemia)。根據(jù)從美國心臟協(xié)會(huì)(American HeartAssociation)得到的信息，代謝綜合征與胰島素抗性緊密相關(guān)。某些人因遺傳而易患胰島素抗性。諸如體脂過量和身體不活動(dòng)這類后天因素可以在這些人中引起胰島素抗性和代謝綜合征。大部分具有胰島素抗性的人患有向心性肥胖。在胰島素抗性與代謝危害因素之間在分子水平上的生物機(jī)制尚未得到完全了解且看起來是復(fù)雜的。有發(fā)生代謝綜合征危險(xiǎn)的一組人為那些具有胰島素作用缺陷且不能維持血液中合適的葡萄糖水平的糖尿病人。另一種是非糖尿病且胰島素抗性但可以通過分泌大量胰島素補(bǔ)償?shù)娜?，主要是患有高血壓的人。這種疾病稱作血胰島素過多癥(hyperinsulinemia)。第三組是患有血胰島素過多癥、但沒有異常葡萄糖水平的不同于高血壓的心臟病發(fā)作存活者。代謝綜合征在如美國這類高度發(fā)達(dá)國家中已經(jīng)逐步常見，其中據(jù)估計(jì)約20-25％的美國成年人患有這種疾病。沒有充分認(rèn)可的診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。
由國家膽固醇教育程序(NCEP)專家組在有關(guān)成年人高血膽固醇的檢測、評價(jià)和治療的第三次報(bào)告(Third Report of the NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)中提出的標(biāo)準(zhǔn)(成年治療組III)是最新和普遍使用的。根據(jù)ATP III標(biāo)準(zhǔn)，通過存在如下組分中的三個(gè)或多個(gè)鑒定代謝綜合征●通過腰圍測定的向心性肥胖(男性-超過40英寸；女性-超過35英寸)。
●禁食血液甘油三酯高于或等于150mg/dL。
●血液HDL膽固醇(男性-低于40mg/dl；女性-低于50mg/dl)。
●血壓大于或等于130/85mmHg。
●禁食葡萄糖高于或等于110mg/dl。
術(shù)語“X綜合征”與術(shù)語“代謝綜合征”緊密相關(guān)且通常被認(rèn)為命名了相同疾病或疾患。然而，根據(jù)從美國心臟協(xié)會(huì)(American HeartAssociation)得到的信息，術(shù)語“X綜合征”還指存在提示缺血性心臟病的胸痛(chest pain)和心電圖描記改變(electrocardiographicchanges)的心臟疾病，但其中沒有冠心病的血管造影照片發(fā)現(xiàn)(angiographicfindings)?；加行呐KX綜合征的患者有時(shí)也具有脂質(zhì)異常。
伴隨肥胖的術(shù)語″心血管疾病″通常理解為冠心病(coronaryheart disease)，它可以導(dǎo)致心力衰竭(heart failure)、腦血管病(cerebrovascular diseases)(例如可以伴隨中風(fēng)(strokes)的危險(xiǎn)性增加)和外周閉塞性動(dòng)脈病(peripheral occlusivearterial disease)。
通式I的化合物或其生理上相容的酸加成鹽因其固有特性而還預(yù)計(jì)可用于治療與肥胖無關(guān)的糖尿病疾病或病癥(diabeticconditions or diseases)。這類糖尿病疾病或病癥包括例如II型糖尿病(diabetes mellitus type II)、糖尿病性神經(jīng)病(diabeticneuropathy)、糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、糖尿病性腎病(diabetic nephropathy)、糖尿病性毛細(xì)血管病變(diabeticmicroangiopathy)或糖尿病性大血管病變(diabeticmacroangiopathy)。
肥胖的其它伴發(fā)和/或繼發(fā)性疾病可以為膽囊疾病(gall-bladder diseases)，諸如膽結(jié)石(gallstones)形成；睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnoea syndrome)；矯形并發(fā)癥(orthopaediccomplications)，諸如骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)和心理社會(huì)障礙(psychosocial disorders)。
認(rèn)為通式I的化合物還可用作預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物和人癲癇的抗驚厥藥。
本發(fā)明通式I的化合物為哺乳動(dòng)物碳酸酐酶、特別是人碳酸酐酶同工酶亞型II和/或V(＝hCA II和/或hCA V)的抑制劑。
藥理學(xué)試驗(yàn)方法藥理學(xué)試驗(yàn)方法中所述的實(shí)施例序號(hào)指的是下述制備實(shí)施例。
1.人碳酸酐酶同工酶II(hCA II)的體外抑制通過使用自動(dòng)吸量器(CyBiWell_)用bidest水(aqua bidest)稀釋在96孔微量培養(yǎng)板中的通式I的測試化合物。通過移液站(TecanGenesis_)將20μl等分部分從不同稀釋平板中轉(zhuǎn)至96孔黑試驗(yàn)平板。在第二步中，加入148μl磷酸鉀緩沖液(20mM，pH7.4)，且作為第三步，加入20μl酶溶液(1μM來自紅細(xì)胞的人碳酸酐酶同工酶II(Sigma-Aldrich)，溶于磷酸鉀緩沖液)，在室溫下保溫60分鐘并在預(yù)保溫期結(jié)束時(shí)(FLU-1)讀取熒光信號(hào)(Tecan Ultra_熒光讀出器；激發(fā)波長280nm；發(fā)射波長465nm)。預(yù)保溫時(shí)間后，加入20μl丹磺酰胺水溶液(1mM溶于鹽酸的丹磺酰胺(Sigma-Aldrich))并在37℃下每隔10分鐘讀取一次熒光信號(hào)，持續(xù)60分鐘。為了進(jìn)行計(jì)算，使用60分鐘時(shí)間點(diǎn)(FLU-2)的熒光數(shù)據(jù)。試驗(yàn)混合物的總體積等于208μl。碳酸酐酶II的終濃度為10-7M/L、丹磺酰胺的終濃度為2.25×10-6且化合物的終濃度為10-8M/L-10-5M/L。作為化合物溶劑的DMSO終濃度為0.1mM。每個(gè)微量培養(yǎng)板中還含有不含化合物和酶的空白、不含化合物的對照品和依索唑胺(ethoxzolamide，終濃度5×10-8M/L)。所有數(shù)據(jù)均反映出單一測定值。將數(shù)據(jù)表示為通過下列公式計(jì)算后的抑制％抑制％＝100((1-(FLU-2化合物-FLU-2空白-FLU-1化合物+FLU-1空白)/(FLU-2對照品-FLU-2空白-FLU-1對照品-FLU-1空白))將各化合物的抑制％數(shù)據(jù)和相應(yīng)的終濃度用于通過使用Prism 4軟件計(jì)算IC50。通過應(yīng)用非線性回歸Prism算法(曲線-擬合)計(jì)算濃度作用數(shù)值具有可變斜率和約束的S形劑量反應(yīng)最高值100；且最低值0。
在該試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，下?中列出的通式I的測試物質(zhì)表現(xiàn)出下面給出的IC50值表1測試物質(zhì)在體外的hCA II抑制作用
2.在大鼠中進(jìn)行的體內(nèi)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)本研究在各自單個(gè)籠養(yǎng)的體重約為250-500g的雄性肥胖Zucker大鼠(n＝10只/組)中進(jìn)行。使大鼠保持在正常12/12小時(shí)光照/黑暗周期(光照在07.00開始)中并使它們隨意進(jìn)食(實(shí)驗(yàn)室固形食物)和飲水，但在實(shí)驗(yàn)過程中除外，此時(shí)使它們禁食過夜，此后進(jìn)行葡萄糖攻擊。
將通式I的測試物質(zhì)懸浮于2％聚乙二醇(＝PEG)1％羧甲基纖維素中并通過口服管飼法給予100mg/kg/天劑量；在08.30-09.30h時(shí)給予1/3劑量(1ml/kg，33mg/ml)；在16.00-17.00h時(shí)給予剩余的2/3劑量(2ml/kg；33mg/ml)且在第2天早上給予最后的1/3劑量。對照組動(dòng)物僅接受載體。在測試當(dāng)天，在測試物質(zhì)/載體的最終劑量后45分鐘時(shí)立即采集血樣(0分鐘)(尾靜脈)，此后大鼠接受口服葡萄糖攻擊(1.25g/kg；118mg/ml)。在葡萄糖攻擊后30、60、90、120分鐘時(shí)再采集血樣。將每份樣品的第二滴血置于葡萄糖測試條上，此后將其放入葡萄糖測量儀以測定血糖水平(Life Scan One Touch Ultra Blood_葡萄糖測量儀和Life Scan One Touch Ultra_測試條；Life Scan Inc.；Milpitas，CA 95035)。將每份樣品剩余的血液離心并將血漿冷凍在-80℃下，此后分析胰島素(1-2-3大鼠胰島素ELISA試劑盒，Alpco Diagnostics)。
將獲得的值繪圖并確定測試化合物和載體的AUC(對葡萄糖和胰島素而言)，此后，估計(jì)對照AUC百分比(percent control AUC)、對照最大值百分比(percent control maximum value)和對照基線％(％control baseline)以便確定測試化合物對葡萄糖耐量的影響。
在上述試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校瑴y試物質(zhì)表現(xiàn)出下列結(jié)果(表示為對照的百分?jǐn)?shù)，％)表2測試物質(zhì)對葡萄糖和胰島素水平的影響
3.小鼠中的急性體內(nèi)攝食試驗(yàn)本研究在各自單獨(dú)籠養(yǎng)的雄性C57B1/6小、鼠(n＝8只/組)中進(jìn)行。使小鼠保持在顛倒的12/12小時(shí)光照/黑暗周期(光照在22:00h開始)中并使它們隨意進(jìn)食(高熱量食物)和飲水。每天測定食物的攝取和水的消耗量。將通式I的測試化合物懸浮于1％在水中的甲基纖維素和2％(v/v)伯洛沙姆188(Lutrol F68_)中并通過口服管飼法給予100mg/kg/天劑量。在7.00-9.00時(shí)給予一半劑量；在15.00-15.30時(shí)給予剩余的一半劑量。
在上述試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，測試物質(zhì)使動(dòng)物24小時(shí)的攝食量比對照組下降至如下表3中所示的攝食百分比。
表3測試物質(zhì)對攝食的影響
4.對體內(nèi)食物和水?dāng)z取和體重增加的長期影響使雌性Wistar大鼠(體重在250-300g；Charles River，Margate，Kent)成對籠養(yǎng)在帶有硬底板和鋸屑墊的具有21±4℃溫度和55±20％濕度的聚丙烯籠中。將動(dòng)物維持在顛倒的光照-黑暗周期中(從10.00-18.00h停止照明8小時(shí))，在此期間，用紅色光給室內(nèi)照明。動(dòng)物可以在所有時(shí)間自由獲取粉狀高脂肪膳食(VRF1+20％豬油)、磨碎的巧克力、磨碎的花生和自來水。三種不同的膳食包含在單獨(dú)的帶鋁蓋(Solmedia Laboratory Suppliers，Romford，Essex)的玻璃飼喂瓶中。每個(gè)蓋上有切成的3-4cm的孔以便獲取食物。使動(dòng)物成對籠養(yǎng)12周。在開始基線讀取前至少2周時(shí)，使動(dòng)物單獨(dú)各自寄居在帶有金屬絲格板的聚丙烯籠內(nèi)以便記錄每只大鼠的攝食情況。將帶有籠墊的聚丙烯盤放在每只籠子的下方以檢測任何食物溢出物。
在本研究開始時(shí)，給動(dòng)物稱重(使用電子top-pan天平，最精確至0.1g)并分成6個(gè)體重匹配的治療組，各組中含有10只動(dòng)物。在7天基線進(jìn)入期(baseline run-in period)過程中對所有動(dòng)物每天口服給予一次載體(1％Tylose MH50，0.1％伯洛沙姆188)，此后如下表4中所述對大鼠給予載體或通式I的測試化合物，持續(xù)28天表4用實(shí)施例2(＝ex.2)的通式I化合物對大鼠的治療方案
將實(shí)施例2的測試物質(zhì)懸浮于1％ Tylose MH50，0.1％伯洛沙姆188中并通過口服管飼法給藥(2ml/kg)。所有的給藥均在8小時(shí)黑暗期開始時(shí)進(jìn)行(跨越緊靠光照結(jié)束前后的時(shí)期)。在第一次治療后4小時(shí)給予第二次治療。每天在給予載體或測試物質(zhì)時(shí)對大鼠、飼喂瓶和水瓶稱重(最精確至0.1g)。在每次讀取時(shí)，檢驗(yàn)每只籠子下面的托盤上溢出的食物，使其返回至合適的瓶中，此后稱重。不過，從飼喂瓶中溢出的食物是可以忽略不計(jì)的。通過以kJ/kg大鼠體重表示攝食結(jié)果，以說明不同類型食物的能量水平和體重改變。以g/kg表示飲水的結(jié)果。
在第29天本研究結(jié)束時(shí)處死動(dòng)物(用CO2將任何流體丟失減小到最低限度)并通過心臟穿刺采集血樣(5ml全血/動(dòng)物)。通過離心分離血漿并儲(chǔ)存在-75℃下至分析。在采血后，對動(dòng)物尸體稱重、冷凍并儲(chǔ)存在-75℃下以用于身體組成分析。使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)分析技術(shù)測定尸體的體脂、蛋白質(zhì)、水和灰分水平。僅測定脂肪、蛋白質(zhì)、水和灰分含量，因?yàn)槠渌煞?主要是碳水化合物)形成低于總身體組成的2％。
在液氮溫度下研磨各尸體、混合并取兩種有代表性的樣品。通過將樣品凍干至恒重測定尸體的水分。使用改進(jìn)的Soxhlet提取方案(40-60℃下的石油醚)對凍干的樣品測定尸體脂肪，其中應(yīng)用FossSoxtec_HT2系統(tǒng)(Foss UK Ltd，Wheldrake，UK)及制造商推薦的方案。使用Foss 2012_消化塊和Foss 2200_蒸餾設(shè)備(Foss UK Ltd)、應(yīng)用micro-Kjeldahl法對凍干的樣品測定尸體蛋白質(zhì)。通過在高溫下使用馬弗灰化爐燃燒凍干的樣品測定殘余的尸體灰分。如果必要對化學(xué)分析參數(shù)進(jìn)行重復(fù)測定(例如如果一式兩份樣品存在大于1％的差異)。
表5實(shí)施例2的測試化合物對尸體水分、脂肪、蛋白質(zhì)和灰分含量的影響平均體重/大鼠
將結(jié)果表示為治療組的平均值(所有的n＝9-10且根據(jù)在基線下組之間體重的差異進(jìn)行調(diào)整)與平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(＝SEM；根據(jù)此統(tǒng)計(jì)模式的殘數(shù)(residuals)計(jì)算)。通過ANCOVA(基線體重作為協(xié)變量(covariate))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，隨后進(jìn)行Williams′檢驗(yàn)。
通過與載體比較**p＜0.001、*°p＜0.01、*p＜0.05表示顯著性差異。
表6實(shí)施例2的測試化合物對尸體水分、脂肪、蛋白質(zhì)和灰分含量的影響最終平均體重百公比
如上所述表示結(jié)果和統(tǒng)計(jì)值。
表7實(shí)施例2的測試化合物對膳食肥胖型雌性wistar大鼠中血漿參數(shù)的作用
如上所述表示結(jié)果和統(tǒng)計(jì)值。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括藥理學(xué)上有效量的通式I化合物或其生理上相容的酸加成鹽且優(yōu)選進(jìn)一步包括常用藥物上可接受的助劑和/或載體的藥物組合物或藥物。
合適的藥物上可接受的助劑和/或載體是本領(lǐng)域中眾所周知的且包括藥用級淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、醇、去污劑、乳化劑或水(優(yōu)選無菌水)。該組合物可以為組合物的混合制劑或可以為同時(shí)、單獨(dú)或依次使用(包括給藥)的聯(lián)合制劑?？梢酝ㄟ^任意便利方法給予本發(fā)明用于上述適應(yīng)征的化合物或其生理上相容的酸加成鹽，例如通過口服(包括通過吸入)、非腸道、粘膜(例如口含、舌下、鼻部)、直腸或透皮給藥且所述的組合物可以由此作適應(yīng)性修飾。為了口服給藥，可以將化合物配制成液體或固體，例如溶液、糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊和錠劑。液體制劑一般由化合物或其生理上可接受的鹽在合適的水或非水液體載體中的混懸液或溶液組成，所述的水或非水載體例如有水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油。
該制劑還可以含有懸浮劑、防腐劑、增香劑或著色劑。可以使用常用于制備固體制劑的任意合適的藥物載體制備片劑形式的組合物。這類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素?？梢允褂贸Ｒ?guī)的包囊方法制備膠囊形式的組合物。例如，可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體制備含有活性組分的粉劑、顆?；蛲鑴┣胰缓髮⑺鼈兲钊胗裁髂z膠囊；或者，可以使用任意合適的藥物載體、例如含水的樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制備分散體或混懸液，然后將它們裝入軟明膠膠囊?？梢詫⒖诜o藥用組合物設(shè)計(jì)成在其通過消化道時(shí)防止活性組分降解的形式，例如通過在片劑或膠囊上對制劑進(jìn)行外層包衣來實(shí)現(xiàn)。典型的非腸道用組合物由化合物或其生理上相容的酸加成鹽在無菌水或非水載體或非腸道可接受的油中的溶液或混懸液組成，所述的非腸道可接受的油例如有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另一方面，可以凍干溶液且然后在臨給藥前用合適的溶劑重配。可以將鼻部或口服給藥用組合物便利地配制成氣霧劑、滴劑、凝劑和粉劑。
氣霧劑制劑一般包括活性物質(zhì)在生理上可接受的水或非水溶劑中的溶液或細(xì)混懸液且通常以單劑量或多劑量的無菌形式存在于密封容器內(nèi)，所述容器可以采用筒或再填充形式與霧化裝置一起使用。另一方面，密封容器可以為單位分配裝置，諸如安裝了計(jì)量閥的單劑量鼻吸入器或氣霧劑分配器，所述的裝置旨在一旦容器內(nèi)含物耗盡則被廢棄。如果劑型包括氣霧劑分配器，那么它含有藥物上可接受的拋射劑。氣霧劑還可以采取泵-霧化器的形式。適合于口含或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中用諸如糖和阿拉伯膠、黃耆膠或明膠和甘油這類載體配制活性組分。直腸或陰道給藥用組合物方便地為栓劑(含有常用的栓劑基質(zhì)，諸如可可脂)、陰道栓、陰道片(vaginaltabs)、泡沫或灌腸劑形式。適合于透皮給藥的組合物包括軟膏、凝膠、貼劑和注射劑，包括粉針劑。組合物方便地采用單位劑型，諸如片劑、膠囊或安瓿。本發(fā)明的藥物組合物用于預(yù)防和/或治療肥胖、肥胖伴發(fā)和/或繼發(fā)性疾病、其它醫(yī)學(xué)性的體重減輕和非醫(yī)學(xué)性的體重減輕和/或糖尿病疾病或病癥。
本發(fā)明的化合物及其生理上相容的酸加成鹽一般作為藥物組合物給藥，這些組合物因?yàn)榇嬖诒疚墓_的化合物而是本發(fā)明重要的和新的實(shí)施方案。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了藥包或藥盒，它們包括一個(gè)或多個(gè)填充了本發(fā)明藥物組合物的一種或多種組分的容器。與這類容器放在一起的可以有各種書面材料，諸如使用說明書或控制藥物產(chǎn)品制造、使用或銷售的政府管理部門規(guī)定形式的介紹，該介紹反映出得到制造、使用或銷售管理部門關(guān)于人或獸給藥的批準(zhǔn)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備如上所述的藥物組合物的方法?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行制備且包括將本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的助劑和/或載體混合的步驟。組合物可以采用任意形式，包括片劑、液體、膠囊和粉末或食品形式，例如功能性食品。在后一種情況中，食品自身可以起藥物上可接受的載體的作用。
優(yōu)選對需要的患者給予所述化合物或組合物且用量足以預(yù)防和/或治療疾患、障礙或疾病的癥狀。就本發(fā)明的所有方面、特別是醫(yī)療方面而言，化合物或組合物的給藥具有最終由主治臨床醫(yī)師決定的且考慮到如下因素的劑量方案諸如所用的化合物、動(dòng)物類型、年齡、體重、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥方法、不良反應(yīng)和/或其它禁忌癥?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)并整體監(jiān)測患者發(fā)展和恢復(fù)情況來決定具體確定的劑量范圍。這類試驗(yàn)可以使用以低百分比的動(dòng)物最大耐受劑量作為在人中的起始劑量并逐步增加劑量的設(shè)計(jì)。通常以如下每日劑量方案給予本發(fā)明生理上可接受的化合物(對成年患者而言)，例如口服劑量1mg-2000mg、優(yōu)選30mg-1000mg、例如10-250mg或靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量0.1mg-100mg、優(yōu)選0.1mg-50mg、例如1-25mg以游離堿形式計(jì)算的通式I化合物或其生理上可接受的鹽，每天將化合物給藥1-4次。也可以對兒童或青少年給予本發(fā)明所用的化合物，同時(shí)在這些情況中的個(gè)體劑量方案特別需要由臨床醫(yī)師進(jìn)行徹底調(diào)整且通常包括比成年人的給藥量更低的劑量。
合適的情況是，將所述化合物連續(xù)給予一段治療時(shí)間，例如至少1周，但通常為幾周至幾個(gè)月的較長期限。本發(fā)明還提供了用于維持指定體重或用于美容性減重的美容方法(非治療性的)，該方法包括給予本發(fā)明其它方面的化合物、優(yōu)選與藥物上可接受的載體或稀釋劑一起給予。
優(yōu)選將所述化合物或組合物對需要或迫切需要的受治療者給藥且用量足以維持指定的體重或美容性體重減輕。
在另一個(gè)方面中，可以將通式I的化合物和其生理上相容的酸加成鹽有利地與一種或多種活性劑一起給藥(作為聯(lián)合藥物組合物)，所述的一種或多種活性劑選自抗糖尿病藥；減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑；心血管活性劑，特別是抗高血壓藥；利尿藥；改變脂質(zhì)水平的活性劑，特別是降脂劑；和用于治療和/或預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性組分。
合適的抗糖尿病藥包括例如胰島素；胰島淀粉樣多肽(amylin)；諸如公開在例如WO98/08871中的那些GLP-1和GLP-2衍生物；和口服具有降血糖活性的活性組分?？诜哂薪笛腔钚缘幕钚越M分優(yōu)選包括磺酰脲類，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列波脲(glibomuride)或格列齊特(gliclazide)；雙胍類，例如二甲雙胍(metformin)；氯茴苯酸類，例如瑞格列奈(repaglinide)；β3腎上腺素能激動(dòng)劑；噁二唑烷二酮類；葡萄糖苷酶抑制劑，例如α-葡萄糖苷酶抑制劑，諸如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)；胰高血糖素受體拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開放劑，如二氮嗪(diazoxide)或公開在WO97/26265或WO99/03861中的那些；CB-1(大麻素-1(cannabinoid-1)受體)拮抗劑/反激動(dòng)劑；胰島素敏化物，如噻唑烷二酮類，例如曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅西格列酮(rosiglitazone)或WO97/41097中公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；胰島素受體激酶激活物；參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，例如糖原磷酸化酶抑制劑；和葡萄糖吸收和葡萄糖排泄調(diào)節(jié)劑。
合適減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑包括以下中的一種或多種5-HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、CB-1(大麻素-1受體)拮抗劑/反激動(dòng)劑、ghrelin抗體、ghrelin拮抗劑、H3(組胺H3)拮抗劑/反激動(dòng)劑、MCHlR(黑素濃縮激素(melaninconcentrating hormone)1R)拮抗劑、MCH2R(黑素濃縮激素2R)激動(dòng)劑/拮抗劑、NPY1(神經(jīng)肽Y Y1)拮抗劑、NPY2(神經(jīng)肽Y Y2)激動(dòng)劑、NPY5(神經(jīng)肽Y Y5)激動(dòng)劑、瘦蛋白(leptin)、瘦蛋白(leptin)衍生物、阿片類拮抗劑、阿立新(orexin)拮抗劑、BRS 3(鈴蟾肽受體亞型3)激動(dòng)劑、CCK-A(縮膽囊素-A)激動(dòng)劑、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)、CNTF衍生物、GHS(生長激素促分泌素受體)激動(dòng)劑、SHT2c(5-羥色胺受體2c)激動(dòng)劑、Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑、Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑、單胺重?cái)z取抑制劑、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、GLP-1(胰高血糖素樣肽1)激動(dòng)劑、托吡酯(topiramate)、植物藥化合物57、ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑、DGATl(二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑、DGAT2(二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑、FAS(脂肪酸合酶)抑制劑、PDE(磷酸二酯酶)抑制劑、甲狀腺激素B激動(dòng)劑、UCP-1(解偶聯(lián)蛋白1)、2或3激活物、?；?雌激素、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、11HSD-1(1型11-p羥基類固醇脫氫酶)抑制劑、SCD-1(十八酰輔酶A去飽和酶-1)抑制劑、二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、脂酶抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑及其藥物上可接受的鹽和酯類。
合適的食欲調(diào)節(jié)劑(食欲抑制劑)包括西布曲明(sibutramine)或西布曲明(sibutramine)的單-和雙去甲基化活性代謝物、芬氟拉明(fenfluramine)或右芬氟拉明(dexfenfluramine)、馬吲哚(mazindol)、安非拉酮(diethylpropin)或芬特明(phentermine)、瘦蛋白(leptin)或修飾的瘦蛋白(leptin)、右苯丙胺(dexamphetamine)和苯丙胺(amphetamine)。
合適的脂酶抑制劑包括奧利司他(orlistat)、panclicins、分離自微生物的脂酶抑制劑、諸如一制胰脂菌素(lipstatin)(分離自毒三素鏈霉菌(Streptomyces toxytricini))、抑脂酶免疫酮B(ebelactone B)(分離自阿布拉鏈霉菌(Streptomycesaburaviensis)、這些化合物的合成衍生物；2-氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，如Alizyme的ATL-962或結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物；2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物或已知具有脂酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)提取物或分離自這類提取物的化合物，如3-甲醚高良姜黃素(3-methylethergalangin)(分離自高良姜(A.officinarum))；合適的CB1-大麻素拮抗劑包括利莫那班(rimonabant)、SLV319、SR147778和CP-945598。
合適的心血管活性劑包括血管緊張肽II受體拮抗劑，例如阿比沙坦(abitesartan)、芐基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普羅沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰氯沙坦(glycyllosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、isoteoline、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、sarmesin、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369，、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任意生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類；daglutril；非選擇性α-腎上腺素受體拮抗劑，例如妥拉唑林(tolazoline)或酚芐明(phenoxybenzamine)；選擇性α-腎上腺素受體拮抗劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)或?yàn)趵貭?urapidil)；β-腎上腺素受體拮抗劑，例如醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、避索洛爾(bisoprolol)、布拉洛爾(bupranolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、塞利洛爾(celiprolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、施太可(sotalol)和噻嗎洛爾(timolol)；α-和β-腎上腺素受體混合拮抗劑，例如卡維地洛(carvedilol)或拉貝洛爾(labetolol)；神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如利舍平(reserpine)或胍乙啶(guanethidine)；α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括中樞作用α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑)，例如可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、胍那芐(guanabenz)、甲基多巴(methyldopa)和莫索尼定(moxonidine)；腎素-抑制劑，例如alskiren；ACE-抑制劑，例如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、依那多林(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)或群多普利(trandolapril)；混合或選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，例如阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)、clazosentan、達(dá)盧生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、BMS-193884或J-104132；直接血管舒張藥，例如二氮嗪(diazoxide)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、肼屈嗪(hydralazine)或咪諾地爾(minoxidil)；混合ACE/NEP-抑制劑，例如奧馬曲拉(omapatrilat)；ECE-抑制劑，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；選擇性NEP-抑制劑；加壓素拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮(eplerenone)或螺內(nèi)酯(spironolactone)；血管緊張肽疫苗；和硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑。
合適的利尿藥包括噻嗪類(thiazide)利尿藥，例如阿爾噻嗪(althiazide)、貝美噻嗪(bemetizide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、芐氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、芐噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、環(huán)噻嗪(cyclothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、對氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、四氯噻嗪(teclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)；噻嗪類類似物利尿藥，例如氯米非那胺(chloraminofenamide)、氯噻酮(chlortalldone)、氯非那胺(clofenamide)、氯帕胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、芬喹唑(fenquizone)、吲達(dá)帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、曲帕胺(tripamide)、希帕胺(xipamide)；袢性利尿藥，例如阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)、吡咯他尼(piretanide)、托塞米(torsemide)；留鉀利尿藥(potassiumsparing duretics)，例如阿米洛利(amiloride)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、螺內(nèi)酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)；或任意上述利尿藥的任意生理上相容的互變體、鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類。
改變脂質(zhì)水平的合適的活性劑包括改變脂質(zhì)代謝的化合物，諸如抗高血脂活性組分和降血脂活性組分(antilipidemic activeingredients)，如HMGCoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、berivastatin、西立伐他汀(cerivastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)或其任意生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類；膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)/膽固醇攝取抑制劑；膽汁酸重吸收抑制劑或微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制劑；減少食物攝取的化合物、PPAR(＝過氧化物酶體增殖劑(proliferator)-活化的受體)和RXR激動(dòng)劑和對β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑；fibricacids，例如苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)或吉非貝齊(gemfibrozil)；考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、普羅布考(probucol)、依澤替米貝(ezetimibe)和右甲狀腺素(dextrothyroxine)；HMGCoA合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、抗氧化劑、PPARα拮抗劑、FXR受體調(diào)節(jié)劑、LXR受體激動(dòng)劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管緊張肽系統(tǒng)抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽汁酸重吸收抑制劑、PEAR8激動(dòng)劑、甘油三酯合成抑制劑、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、PPAR8部分激動(dòng)劑和煙酸或煙酸受體激動(dòng)劑及其藥物上可接受的鹽和酯類。
可以適用于與本發(fā)明通式I化合物聯(lián)用的其它活性劑可以選自CART激動(dòng)劑、H3拮抗劑、TNF激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質(zhì)激素(urocortin)激動(dòng)劑、β3-激動(dòng)劑、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、混合的5-羥色胺-和去甲腎上腺素-重?cái)z取抑制劑、5HT調(diào)節(jié)劑、MAO抑制劑、促生長激素神經(jīng)肽(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦蛋白(leptin)激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(溴隱亭(bromocriptine)、doprexin)、RXR調(diào)節(jié)劑、hCNTF激動(dòng)劑和TR-β-激動(dòng)劑組成的組。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物聯(lián)用組合物包括至少一種通式I的化合物和至少一種雙胍的組合、至少一種通式I的化合物與至少一種fibricacid的組合、至少一種通式I的化合物與至少一種HMGCoA還原酶抑制劑的組合和至少一種通式I的化合物與至少一種胰島素敏化物的組合。
與一種或多種上述活性劑聯(lián)用的優(yōu)選通式I的化合物為4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺、4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺、4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺、4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和/或4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
二甲雙胍(Metformine)為與至少一種通式I的化合物聯(lián)用的優(yōu)選雙胍。
與至少一種通式I的化合物聯(lián)用的優(yōu)選fibric acids為苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和/或吉非貝齊(gemfibrozil)。最優(yōu)選非諾貝特(fenofibrate)。
與至少一種通式I的化合物聯(lián)用的優(yōu)選HMGCoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀(atorvastatin)、berivastatin、西立伐他汀(cerivastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)和/或辛伐他汀(simvastatin)或其任意生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯類。最優(yōu)選辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和/或普伐他汀(pravastatin)。
與至少一種通式I的化合物聯(lián)用的優(yōu)選胰島素敏化物為噻唑烷二酮類，特別是曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和/或羅西格列酮(rosiglitazone)。最優(yōu)選羅西格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)。
本發(fā)明更優(yōu)選的組合為4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺與二甲雙胍(Metformine)的組合、4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺與非諾貝特(fenofibrate)的組合、4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺與辛伐他汀(simvastatin)的組合和4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺與羅西格列酮(rosiglitazone)的組合。
在如上所述和本發(fā)明的藥物聯(lián)用組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，可以獲得和給予與不同活性劑例如在一種組合的單位劑型中、如在一種片劑或膠囊中，即在一種物理組合形式中的通式I的化合物。在這類組合的單位劑型中，例如，可以借助于在所述片劑中的不同層、例如通過使用本領(lǐng)域中公知的惰性中間層；或借助于在所述膠囊中的不同隔室使通式I的化合物與不同活性劑彼此隔離。還可以將相應(yīng)的活性劑或其藥物上可接受的鹽以其水合物形式使用或包括用于結(jié)晶的其它溶劑。單位劑型可以為固定的組合。單位劑型、特別是通式I化合物與一種或多種不同活性劑的固定組合是該實(shí)施方案的優(yōu)選方案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以獲得并給予在兩種或多種獨(dú)立的單位劑型中、例如在兩種或多種在物理形態(tài)上彼此分離的片劑或膠囊中的通式I化合物和不同活性劑?？梢酝瑫r(shí)或逐步(分別)、例如依次按照任一種順序給予兩種或多種獨(dú)立的單位劑型。因此，可以在同時(shí)或在一天的不同時(shí)間以任一種順序給予通式I的化合物和不同活性劑，臨床醫(yī)師的處方通常決定最佳劑量方案。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不限定其范圍。
實(shí)施例1N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪(＝4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺)將25.0g苯基-哌嗪在77.0ml甲苯和17.8g磺酰胺中的混合物回流8小時(shí)。將該混合物在室溫保持整個(gè)周末。將所得固體懸浮于200ml甲醇中并維持在90℃下60分鐘。通過在減壓下蒸發(fā)濃縮該混懸液(-140ml甲醇)、冷卻并過濾、用乙醚洗滌且最終干燥?；厥沾之a(chǎn)物并使其從200ml甲醇中重結(jié)晶(上述步驟不經(jīng)濃縮)。
實(shí)施例2N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪鹽酸鹽 用鹽酸乙醇溶液處理如上述實(shí)施例1中獲得的結(jié)晶級分、蒸發(fā)并最終在65℃下溶于100ml甲醇。向該所得溶液中加入150ml異丙醇并在減壓下除去甲醇。結(jié)晶過夜、過濾、用乙醚洗滌并在減壓下干燥(油泵)而得到29.1g標(biāo)題化合物，mp.＝184℃。
表8實(shí)施例2化合物的元素分析(MW 277.77)
實(shí)施例34-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺鹽酸鹽
A)將12ml異氰酸氯磺酰酯滴加到13ml叔丁醇在100ml二氯甲烷中的冰冷溶液中。30分鐘后，加入4-二甲基氨基吡啶(34.5g)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并用二氯甲烷稀釋至得到澄清溶液。用水將該溶液洗滌幾次，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥、過濾并大量蒸發(fā)。使殘余物從乙腈中重結(jié)晶而得到30.4g的BOC-保護(hù)的DMAP-試劑，mp.156℃。
B)將2-甲氧基-苯基-哌嗪(152mg)溶于10ml二氯甲烷。向該所得溶液中加入如上述獲得的BOC-保護(hù)的DMAP-試劑(238mg)并將所得混合物在室溫下保持過夜。然后蒸發(fā)該混合物并通過快速色譜法純化殘余物(固定相硅膠；流動(dòng)相四氫呋喃+5％甲醇)而得到192mg的boc-保護(hù)的中間體。
C)將100ml無水乙醇在冰浴中冷卻至0℃，此后滴加20ml的乙酰氯并將所得混合物攪拌20分鐘。從由此制備的鹽酸乙醇溶液中分離5ml，將如上述獲得的boc-保護(hù)的化合物(192mg)溶于其中并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將該混合物與乙醇一起蒸發(fā)幾次，最終達(dá)到干燥，從而得到225mg標(biāo)題化合物，mp.191℃。
實(shí)施例44-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺 A)將叔丁醇(6.5ml)溶于30ml二氯甲烷。將所得溶液滴加到異氰酸氯磺酰酯(6.0ml)在40ml二氯甲烷中的冰冷卻的溶液中。30分鐘的反應(yīng)時(shí)間后，用二氯甲烷將所得混合物稀釋至100ml而得到0.854摩爾儲(chǔ)備溶液，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
B)將新制備的叔丁基氨磺酰氯的儲(chǔ)備溶液(1.67ml；在二氯甲烷中0.854摩爾，參見上述制備)加入到2-吡啶基-哌嗪(232mg)在4ml二氯甲烷中的溶液中并將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后加入3ml HCl乙醇溶液(參見上文的實(shí)施例3C制備)，此后將所得混合物在室溫下保持過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，分離粗固體。隨后對該固體進(jìn)行快速色譜(固定相硅膠；流動(dòng)相四氫呋喃/甲醇/氨70∶30∶1v/v/v)并干燥產(chǎn)物級分而得到200mg標(biāo)題化合物；液相色譜質(zhì)譜(＝LC-MS)M+H 243(99％ELSD)。
實(shí)施例54-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-哌嗪-1-磺酰胺 A)將1-(4-溴苯基)-哌嗪(250mg)、4-氟苯硼酸(254mg)、碳酸鉀(372mg，干燥并研磨的)和乙酸鈀-(II)(23.3mg)溶于20ml乙二醇二甲醚/水/乙醇(7∶3∶2v/v/v)的混合物并將該體系傾入微波反應(yīng)器(Emrys Optimizer_)。在150℃下的5分鐘反應(yīng)時(shí)間后，向目前的澄清溶液中加入甲基叔丁基醚，用水和鹽水依次洗滌有機(jī)相并用Na2SO4干燥。在減壓下大量蒸發(fā)有機(jī)相。生產(chǎn)另一等批量并將兩批粗產(chǎn)物一起溶于二氯甲烷。用稀釋的蘇打溶液洗滌有機(jī)相、用Na2SO4干燥、在減壓下大量蒸發(fā)溶劑并通過快速色譜法純化殘余物(固定相硅膠；流動(dòng)相二氯甲烷/甲醇9∶1v/v)而得到0.6g的1-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-哌嗪。
1H-NMR(500MHz)，δ[ppm]7，62 d(1H)，7，61 d(1H)，7，22 t(2H)，7，49 d(2H)，6，98 d(2H)，3，17 m(4H)，3，09 m(4H)。
B)將如上述獲得的1-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-哌嗪(0.6g)和磺酰胺(0.3g)溶于30ml二噁烷且然后在回流冷卻下加熱3小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓下大量除去溶劑。使所得固體從甲基叔丁基醚中結(jié)晶而得到0.4g標(biāo)題化合物，m.p.243.5-245.2℃。
還可以按照上述實(shí)施例中所述的方法或按照與其類似的方法制備下面表9中所列的通式I的化合物
表9其它通式I化合物
實(shí)施例I
含有N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪鹽酸鹽的膠囊生產(chǎn)每粒膠囊具有下列組成的膠囊N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪鹽酸鹽 70mg玉米淀粉 60mg乳糖 250mg乙酸乙酯(＝EA) 適量使用EA將活性物質(zhì)、玉米淀粉和乳糖加工成均勻糊狀混合物。研磨該糊狀物并將所得顆粒放在合適的托盤上且在45℃下干燥以除去溶劑。使干燥的顆粒通過壓碎機(jī)并在混合器中與下列其它助劑混合滑石 5mg硬脂酸鎂 5mg玉米淀粉 10mg且然后將其傾入400mg膠囊(＝膠囊號(hào)0)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物和人肥胖的藥物中的用途，其中通式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為單環(huán)或雙環(huán)C6-10-芳基，其環(huán)碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置換1-3次；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地含有3-5個(gè)雙鍵；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；?；和與此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子鍵接且通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；慌c此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子鍵接且通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被下列基團(tuán)取代噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基各自非必需地在苯基環(huán)上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺?；?br>2.權(quán)利要求
1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽的用途，其中Ar為非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的、通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸槐交蚱S基取代的苯基，所述的苯基或芐基取代基各自非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或?yàn)檩粱?；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基組成的組。
3.權(quán)利要求
1或2所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽的用途，其中Ar為非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的、通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)檫拎せ秽奏せ?；萘基；喹啉基；異喹啉基?，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基或異二氫氮茚基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基組成的組。
4.權(quán)利要求
1-3之任一項(xiàng)所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽的用途，其中Ar為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的、通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)檫拎せ秽奏せ蜞?；它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
5.權(quán)利要求
1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物和人代謝綜合征和/或X綜合征的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求
5所述的通式I的化合物的用途，其中所述的代謝綜合征和/或X綜合征包括選自下列的疾患或疾病高血壓，特別是高動(dòng)脈壓；胰島素抗性，特別是II型糖尿?。黄咸烟悄褪懿涣?；異常脂蛋白血癥，特別是與降低的HDL-膽固醇一起發(fā)生的伴隨異常脂蛋白血癥的高甘油三酯血癥；和高尿酸血癥。
7.權(quán)利要求
1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物和人心血管疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求
7所述的通式I的化合物的用途，其中所述的心血管疾病包括冠心病、腦血管疾病和外周閉塞性動(dòng)脈病。
9.權(quán)利要求
1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽在制備用于預(yù)防或治療與肥胖無關(guān)的糖尿病病癥或疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求
1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽在制備用于預(yù)防或治療癲癇的藥物中的用途。
11.用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽 其中Ar1為非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸槐交蚱S基取代的苯基，所述的苯基或芐基取代基各自非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基；或?yàn)檩粱贿拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基組成的組。
12.權(quán)利要求
11的用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar1為非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羥基、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)檩粱贿拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；1，2，3，4-四氫異喹啉基；吲哚基或異二氫氮茚基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基組成的組。
13.權(quán)利要求
11或12的用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar1為非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)檫拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
14.權(quán)利要求
11-13之任一項(xiàng)的用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar1為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷基磺酰基組成的組；或?yàn)檫拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
15.權(quán)利要求
11-14之任一項(xiàng)的用作哺乳動(dòng)物和人的藥物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其選自下列化合物組成的組4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；和4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺。
16.藥物組合物，包括藥物有效量的權(quán)利要求
11的通式Ia的化合物或其生理上相容的酸加成鹽和常規(guī)的藥物上可接受的助劑和/或載體。
17.通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成鹽 其中Ar2為被下列基團(tuán)取代一次的苯基氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羥基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-氧基羰基、羥基氨基甲?；Ⅳ然?、三氟甲基、氰基、硝基、與相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子和C1-4-烷基磺?；?；或?yàn)楸粌蓚€(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-氧基羰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子組成的組；或?yàn)楸槐交蚱S基取代一次的苯基，所述的苯基或芐基取代基各自非必需地在苯基環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或?yàn)檩粱?；吡啶基?-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；三嗪基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；異二氫氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基組成的組；或?yàn)楸灰粋€(gè)或兩個(gè)取代基取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基組成的組。
18.權(quán)利要求
17的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar2為被下列基團(tuán)取代一次的苯基氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸粌蓚€(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子組成的組；或?yàn)檫拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基；萘基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基或異二氫氮茚基，它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組；或?yàn)楸灰粋€(gè)或兩個(gè)取代基取代的1，2，3，4-四氫異喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
19.權(quán)利要求
17或18的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar2為被下列基團(tuán)取代一次的苯基氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C2-4-烷?；1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或?yàn)楸粌蓚€(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷?；1-4-烷基磺?；团c相鄰碳原子鍵接的通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子組成的組；或?yàn)檫拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基；喹啉基；它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
20.權(quán)利要求
17-19之任一項(xiàng)的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，其中Ar2為被下列基團(tuán)取代一次的苯基氟、3-氯、4-氯、溴、碘、三氟甲基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基和C1-4-烷基磺?；?；或?yàn)楸粌蓚€(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷基磺?；M成的組；或?yàn)檫拎せ?-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它們各自非必需地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基組成的組。
21.權(quán)利要求
17-20之任一項(xiàng)的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成鹽，選自下列化合物組成的組4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；和4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
22.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人的肥胖、代謝綜合征和/或X綜合征和/或心血管疾病和/或與肥胖無關(guān)的糖尿病病癥或疾病和/或癲癇的方法，包括對需要的受治療者給予治療有效量的權(quán)利要求
1的通式I的化合物或其生理上相容的酸加成鹽。
23.通式I的化合物及其生理上相容的酸加成鹽的生產(chǎn)方法，其中通式I化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中Ar為單環(huán)或雙環(huán)C6-10-芳基，其環(huán)碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置換1-3次；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地含有3-5個(gè)雙鍵；和/或其C6-10-芳基環(huán)系非必需地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；⑷谆?、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；缓团c此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子鍵接并通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自下列基團(tuán)組成的組鹵素、羧基、羥基、羥基氨基甲?；?、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷?；?、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺?；慌c此C6-10-芳基環(huán)系的兩個(gè)相鄰碳原子鍵接并通過C1-2-亞烷基橋連的兩個(gè)氧原子；或其C6-10-芳基環(huán)系被下列基團(tuán)取代噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或芐基，所述的苯基或芐基各自非必需地在苯基環(huán)上被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以選自鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺?；摲椒ㄍㄟ^下列步驟進(jìn)行a)使通式II的芳基哌嗪化合物與磺酰胺反應(yīng)， 其中Ar具有上述含義；或b)使通式II的芳基哌嗪與通式III的被叔丁氧羰基(＝boc)保護(hù)的4-二甲氨基吡啶(＝DMAP)試劑反應(yīng)， 且隨后在酸性條件下從獲得的中間體化合物上裂解去除boc基團(tuán)；或c)使通式II的芳基哌嗪與通式IV的優(yōu)選被boc基團(tuán)保護(hù)的氨磺酰氯反應(yīng)， 且隨后在酸性條件下從獲得的中間體產(chǎn)物上裂解去除boc基團(tuán)，且如果需要，將所得的通式I的游離堿轉(zhuǎn)化成其生理上相容的鹽或?qū)⑼ㄊ絀化合物的鹽轉(zhuǎn)化成通式I的游離堿。
24.藥物組合物，包括藥物有效量的下列各成分a)至少一種通式I的化合物作為第一活性劑；和b)至少一種選自雙胍類、fibric acids、HMGCoA還原酶抑制劑、和胰島素敏化物的活性劑作為第二活性劑。
25.權(quán)利要求
24的藥物組合物，進(jìn)一步包括常規(guī)的藥物上可接受的助劑和/或載體。
26.權(quán)利要求
24的藥物組合物，適合于口服給藥。
27.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中所述的活性劑以一種或多種劑型存在，所述的劑型選自片劑、包衣片、膠囊、糖漿劑、酏劑或混懸劑組成的組。
28.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中通式I的化合物選自4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和/或4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
29.權(quán)利要求
28的藥物組合物，其中通式I的化合物為4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺。
30.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為雙胍或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯。
31.權(quán)利要求
30的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為二甲雙胍。
32.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為fibric acid或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯。
33.權(quán)利要求
32的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為非諾貝特。
34.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為HMGCoA還原酶抑制劑或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯。
35.權(quán)利要求
34的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為辛伐他汀。
36.權(quán)利要求
24的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為胰島素敏化物或其任何生理上相容的鹽、溶劑合物、前體藥物或酯。
37.權(quán)利要求
36的藥物組合物，其中所述的第二活性劑b)為羅西格列酮。
38.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物和人的肥胖、代謝綜合征和/或X綜合征和/或心血管疾病和/或與肥胖無關(guān)的糖尿病病癥或疾病和/或癲癇的方法，包括對需要的受治療者給予有效量的作為第一活性劑的至少一種通式I的化合物與作為第二活性劑的至少一種活性劑的組合，其中所述的作為第二活性劑的至少一種活性劑選自雙胍類、fibric acids、HMGCoA還原酶抑制劑和胰島素敏化物組成的組。
39.藥盒，包括在單一包裝中的不同獨(dú)立容器內(nèi)的組合用藥物劑型，包括i)在一個(gè)獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種通式I的化合物的藥物劑型；和ii)在另一個(gè)獨(dú)立容器內(nèi)的包括至少一種活性劑的藥物劑型，所述的至少一種活性劑選自雙胍類、fibric acids、HMGCoA還原酶抑制劑和胰島素敏化物組成的組。
專利摘要
本發(fā)明涉及已知和新的N－氨磺酰－N’－芳基哌嗪類化合物及其生理上相容的酸加成鹽在預(yù)防或治療肥胖和相關(guān)疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D295/26GK1997370SQ200580015969
公開日2007年7月11日 申請日期2005年5月18日
發(fā)明者J·安特爾, P-C·格雷戈里, U·雷尼克, M·沃爾, U·肖恩, H·沃爾德克, M·菲爾吉斯, D·萊舍 申請人:索爾瓦藥物有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan