專利名稱:具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制備方法和用途的制作方法
本發(fā)明屬于有機化學和藥物化學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的噻吩并噻嗪化合物，該化合物具有選擇抑制還氧酶-2作用特點，有效發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，在治療量下無致潰瘍副作用。
早在1971年，Vane及其同事就發(fā)現(xiàn)阿司匹林類非甾體抗炎藥(NSAID)通過抑制環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，CoX)阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎、止痛、解熱作用，同時也指出NSAID所出現(xiàn)的不良反應如胃腸刺激和腎損傷，也是由于消除了保護胃和腎的生理性前列腺素所致，其觀點被廣泛接受。
近20年來，人們研究通過多種途徑提高NSAID的療效并減少其不良反應，尤其在藥物的劑型上做了許多改進工作，如將該類藥物制成栓劑、腸溶制劑、緩釋制劑等多種劑型。研究新化學結(jié)構(gòu)的藥物和前體藥物也取得了不少進展。
1991年，Herschman和Simmono用分子克隆證實現(xiàn)稱環(huán)氧化酶-2(CoX-2)的第二種同工酶。此后的許多資料證實，CoX-2表達在炎性組織，并受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。認為CoX-2可作為NSAID的靶點，這樣便將NSAID使CoX-1受抑制而引起的一些不良反應得到合理解釋。因此，CoX-2的發(fā)現(xiàn)，引起研制選擇性CoX-2抑制劑的新趨勢。
觀察發(fā)現(xiàn)，許多NSAID對CoX-1抑制作用強，而對CoX-2抑制作用弱。換言之，此前發(fā)現(xiàn)的NSAID幾乎都能抑制CoX-1。藥物對CoX-1抑制作用越強引起的不良反應越大，對CoX-2抑制作用越強則取得的療效越好。目前普遍將NSAID對CoX-1和CoX-2的抑制作用以CoX-2/CoX-1的比值表示，其比值越大說明某藥物對CoX-1的抑制作用強，不良反應越大；反之，比值越小則不良反應也越小。
目前，已上市的選擇性CoX-2抑制劑有(1)美洛昔康(Meloxicam)
該藥已在許多國家上市，臨床治療數(shù)以萬計的病例，用于治療骨關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎，美洛昔康是該類藥物的代表性藥物；(2)Celecoxib在動物關(guān)節(jié)炎和疼痛模型中顯示對COX-2的選擇抑制，在人的類似情況也證明有效。已有實驗資料表明，和以往NSAID對比，Celecoxib具有相當?shù)幕蚋玫闹委熜Ч透偷牟涣挤磻?3)Vioxx已在北美用于治療骨關(guān)節(jié)炎和拔牙后疼痛。(4)尼美舒利(Minesulide)在美國和歐洲已用于臨床。
本發(fā)明的目的是提供一種高抗炎鎮(zhèn)痛活性化合物，具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；R2是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH3和OH。該化合物具有非甾體抗炎藥的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其致潰瘍的副作用很小，具有COX-2抑制劑特征，是很有前途的抗炎鎮(zhèn)痛藥。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括將下面的式(2)化合物與式(3)化合物反應。其中，式(2)化合物的制備參見美國專利US4180662A，式(3)化合物是可以在市場上購買的化學試劑。
其中的R1，R2和X如式(1)中定義。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成分的式(1)化合物和可藥用輔料或載體。
本發(fā)明的另一目的是提供一種將式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
式(1)化合物的制備是將式(2)化合物和式(3)化合物與無水二甲苯加入干燥的反應瓶中，攪拌加熱至回流，回流一定時間后通入氮氣，以趕走反應生成的甲醇。繼續(xù)回流數(shù)小時，冷卻，置冰箱冷凍，析出固體，抽濾，濾餅用適量的有機溶劑洗滌，干燥后即得。
式(1)化合物具有重要的生物活性，藥效學實驗表明本品對二甲苯引起的小鼠耳腫脹和化學刺激引起的疼痛，以及角叉菜膠誘發(fā)的大鼠足腫脹，均有明顯的抑制作用，并具有明顯的量效相關(guān)性；它們能劑量依賴性地抑制佐劑致炎引起的大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性病變；本品對大鼠胃的致潰瘍副作用較低，與該類藥物的代表性藥物美洛昔康相比，式(1)化合物的療效增強，不良反應降低?？诜透骨唤o藥LD50在200-500mg/kg的范圍。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物可以與藥學上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。該藥物組合物可以采用注射劑、片劑或膠囊等劑型藥物。
下面通過用實施例具體地說明本發(fā)明。
實例1.6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成
將化合物(2)(1.5g，0.005mol)，2-氨基-5-甲基噻唑(化合物3)(0.75g，0.0065mol)，和二甲苯(180mL)加入一個500mL干燥三頸瓶圓底燒瓶中，在N2氣下攪拌回流10小時，冷卻，過濾得到6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的黃色晶體1.2g，mp.245～250℃；MS(m/z)392，374，328，141，115；1HNMR(DMSO-d6)δ2.328(d，3H，J＝6)，2.937(s，3H)，7.364(s，1H，J＝6)，7.678(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)165.528，163.503，155.943，138.012，136.395，134.720，124.305，122.572，111.559，38.320，11.664。
實例2 小鼠耳腫脹實驗將小鼠隨機分成5組，每組10只，分別為空白對照組、陽性藥(美洛昔康)對照組和實施例1化合物的低、中、高劑量實驗組，陽性藥組被口服給予美洛昔康8mg/kg，三個實驗組分別被給予實施例1合成的化合物2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、8mg/kg(高)，用二甲苯引發(fā)小鼠耳腫脹，陽性藥小鼠耳腫脹抑制率為43％；分別給予實施例1化合物的低、中、高劑量實驗組的小鼠耳腫脹抑制率分別為56％，67％，81％；與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01)(表1)。
實例3 大鼠致炎實驗將實驗大鼠隨機分為5組，每組10只，分別為空白對照組、陽性藥(美洛昔康)對照組(劑量4mg/kg)和實施例1化合物的低、中、高劑量三個實驗組。用角叉菜膠致炎引起足跖腫脹，實驗組大鼠分別口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，在致炎后2-6小時足跖腫脹率與空白對照組比較有顯著性差異(p＜0.01-0.001)；與陽性藥美洛昔康比較作用明顯強。(見表2和
圖1)
實例4 對化學刺激引起的疼痛的作用受試小鼠分別被口服給予實施例1化合物2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg，對化學刺激引起的疼痛(醋酸扭體反應)與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01-0.001)；2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、8mg/kg(高)扭體發(fā)生率分別是90％，80％，60％；與陽性藥美洛昔康(8mg/kg)，扭體發(fā)生率100％比較，本品作用明顯(表3)。
實例5 對佐劑致炎的作用大鼠口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，能劑量依賴地抑制佐劑引起的原發(fā)性和繼發(fā)性病變，在致炎后第18，24小時，第3天，第8天和第19天能明顯抑制大鼠足腫脹，與空白組比較P＜0.01；與美洛昔康比較作用明顯強(表4)。
實例6 致潰瘍副作用考察大鼠連續(xù)口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)四天，其潰瘍發(fā)生率隨給藥劑量的增加而增強，潰瘍發(fā)生率分別是0％，30％，80％；與美洛昔康4mg/kg--100％比較，實施例1化合物不良反應低(P＜0.01，見表5)。
表1.對二甲苯致小白鼠耳腫脹的作用組別 劑量(mg/kg) 耳腫脹率(
x±s)空白組 表2.對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足腫脹的作用(n＝10，
x±S)組別 劑量 給腳叉菜膠后以下時間足體積變化(mg/kg) 2小時 3小時 4小時 5小時 6小時1小時對照 表3.對小白鼠醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用劑量組別 扭體發(fā)生次數(shù)(
x±s) 扭體發(fā)生率(％)(mg/kg)空白組 表4. 對佐劑誘發(fā)大鼠足腫脹的作用(
x±S，n＝10)給佐劑后以下時間左右足體積變化率組別 劑量 (mg/kg) 24小時 3天 8天 19天18小時空白 表5.對大白鼠胃粘膜的致潰瘍作用組別 劑量(mg/kg) 動物數(shù)(只) 潰瘍發(fā)生率(％)空白組 權(quán)利要求
1.一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；R2是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH3或OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
3.一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括將下面的式(2)化合物與式(3)化合物反應， 其中，R1，R2和X如權(quán)利要求
1中定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
5.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的式(1)化合物和可藥用輔料或載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的藥物組合物，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
5的組合物，其制成片劑、膠囊劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6的組合物，其制成片劑、膠囊劑或注射劑。
9.式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9的用途，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及式(1)化合物的制備方法，含有該化合物的抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物和式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
文檔編號C07D513/04GKCN1171892SQ01118886
公開日2004年10月20日 申請日期2001年6月25日
發(fā)明者李晶, 晶 李 申請人:李晶, 晶 李導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan