本發(fā)明涉及以按每周2次的頻率給予特立帕肽或其鹽為特征的骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防或治療方法。

背景技術(shù)：

1、骨質(zhì)疏松癥被定義為“以骨強(qiáng)度的降低為特征、骨折的危險(xiǎn)性容易增大的骨骼疾病”(非專利文獻(xiàn)1)，該定義普遍使用。

2、骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療的主要目的可以說(shuō)是預(yù)防或抑制骨折、維持生活功能和qol(quality?of?life；生活質(zhì)量)等。因骨折所致的疼痛或身體支持功能的降低、隨后因運(yùn)動(dòng)功能障礙所致的生活功能障礙是嚴(yán)重的問(wèn)題，因此特別是骨折的危險(xiǎn)性高的骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療的臨床意義可以說(shuō)是很高的。

3、基于這樣的背景，作為以骨折的危險(xiǎn)性高的骨質(zhì)疏松癥為其效能/效果的藥劑，開(kāi)發(fā)出了以特立帕肽或其鹽作為有效成分的連日給藥用制劑和每周1次給藥用制劑，它們已獲得銷售許可并實(shí)際用于臨床現(xiàn)場(chǎng)(非專利文獻(xiàn)4、8)。

4、但是，從安全性的方面來(lái)說(shuō)，以特立帕肽或其鹽作為有效成分的連日給藥用制劑和每周1次給藥用制劑還未必稱得上足夠優(yōu)異。

5、已知pth具有血管平滑肌松弛作用(非專利文獻(xiàn)21)。有報(bào)告指出，在使用了連日給藥用制劑的臨床試驗(yàn)中，眩暈顯著高于安慰劑組(非專利文獻(xiàn)9)。另外還已知，在連日給藥用制劑和每周1次給藥用制劑從剛給藥后起直至數(shù)小時(shí)后，可能會(huì)表現(xiàn)出休克、伴隨著暫時(shí)性的血壓急劇降低的意識(shí)消失、驚厥、撲倒(非專利文獻(xiàn)4、8)。

6、或者，還報(bào)告了通過(guò)特立帕肽醋酸鹽給藥而多件惡心、嘔吐、頭痛等(非專利文獻(xiàn)9)。例如，還有報(bào)告指出，在使用每周1次給藥用制劑的臨床試驗(yàn)中，惡心頻率顯著高于安慰劑組，其數(shù)值也超過(guò)了每周1次給藥用制劑組整體的20％，因不良事件所致的停藥率也顯示出了高達(dá)約20％的數(shù)值(非專利文獻(xiàn)5)。

7、此外還有報(bào)告指出，在使用連日給藥用制劑的臨床試驗(yàn)中，中等程度的高鈣血癥(大于10.6mg/dl)的發(fā)病比例為11％(安慰劑組為2％)(非專利文獻(xiàn)7)。

8、此外，在使用每周1次給藥用制劑或連日給藥用制劑的試驗(yàn)中，作為不良事件還觀察到了發(fā)熱(非專利文獻(xiàn)6、21)。

9、通常，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療中的服藥狀況，有報(bào)告指出，在治療開(kāi)始后5年以內(nèi)52.1％發(fā)生脫落，此外，因遵守服藥不足所致的骨折抑制的降低、利用康復(fù)設(shè)施的必要性的提高、醫(yī)療費(fèi)用削減的停滯也被視為問(wèn)題(非專利文獻(xiàn)9)。作為與遵守服藥不良相關(guān)的因素，可例示出疼痛的存在、副作用、針對(duì)胃腸障礙的用藥等(非專利文獻(xiàn)9)。

10、另一方面，關(guān)于以特立帕肽或其鹽作為有效成分的制劑，還指出了治療持續(xù)率低的情況，據(jù)報(bào)告，12個(gè)月的治療持續(xù)率為34.9％(非專利文獻(xiàn)22)。關(guān)于安全性，已知有因副作用所致的用藥依從性的降低的顧慮，有報(bào)告指出，在使用每周1次給藥用制劑的試驗(yàn)中，導(dǎo)致非嚴(yán)重性的治療藥停藥的不良事件在該藥劑組中高達(dá)14.1％(非專利文獻(xiàn)23)。

11、這樣，在以特立帕肽或其鹽作為有效成分的連日給藥用制劑和每周1次給藥用制劑中，從安全性的方面出發(fā)顯示出許多問(wèn)題，從有效性的方面來(lái)看也未必可以說(shuō)提供了充分的優(yōu)勢(shì)。

12、例如有報(bào)告指出，在將每周1次給藥用制劑供至骨折危險(xiǎn)性高的骨質(zhì)疏松癥患者并以72周作為給藥期間的臨床試驗(yàn)中，腰椎骨密度在給藥開(kāi)始后48周的時(shí)刻升高4.9～6.0％左右(專利文獻(xiàn)1(表26)、非專利文獻(xiàn)5(fig.3))。另外有報(bào)告指出，在將每周1次給藥用制劑用于骨折危險(xiǎn)性高的骨質(zhì)疏松癥患者并以24個(gè)月作為給藥期間的臨床試驗(yàn)中，腰椎骨密度在給藥開(kāi)始后48周的時(shí)刻升高約6.9％(非專利文獻(xiàn)6)。

13、關(guān)于兩藥劑相關(guān)的有效性，已知不僅有骨密度增加效果、而且還有骨折抑制效果。例如有報(bào)告指出，在使用連日給藥用制劑的臨床試驗(yàn)中，椎體骨折的危險(xiǎn)性降低65％(非專利文獻(xiàn)7)。

14、另外有報(bào)告指出，在近年來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床中報(bào)告了特立帕肽的連日給藥在椎體等海綿骨多的部位顯示出較強(qiáng)的骨形成促進(jìn)作用，但另一方面會(huì)增加四肢骨等皮質(zhì)骨內(nèi)的空隙；并且認(rèn)為在pth的間歇給藥中，由于給藥頻率不同，對(duì)皮質(zhì)骨的作用可能會(huì)不同；等等(非專利文獻(xiàn)14)。此外報(bào)告了，作為骨吸收標(biāo)記物之一的ctx在從特立帕肽連日給藥開(kāi)始起24周后與給藥開(kāi)始時(shí)相比確認(rèn)到了給藥量依賴性地上升的傾向。

15、有報(bào)告指出，根據(jù)廣泛用作骨質(zhì)疏松癥模型的卵巢摘除大鼠中的研究，骨密度和骨強(qiáng)度與每1周的特立帕肽的給藥量相應(yīng)地增加(非專利文獻(xiàn)14)。

16、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

17、專利文獻(xiàn)

18、專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2011/030774號(hào)

19、專利文獻(xiàn)2：日本特開(kāi)平8-73376號(hào)公報(bào)

20、專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2000/10596號(hào)

21、非專利文獻(xiàn)

22、非專利文獻(xiàn)1：jama,(2001),vol.285,no.6,pp.785-795

23、非專利文獻(xiàn)2：osteoporos?int,(1999),vol.9,pp.296-306

24、非專利文獻(xiàn)3：j?bone?miner?metab(2004),vol.22,pp.569-576

25、非專利文獻(xiàn)4：teribone(注冊(cè)商標(biāo))皮下注射用56.5μg包裝說(shuō)明書(shū)(2018年8月修訂)

26、非專利文獻(xiàn)5：j?clin?endocrinol?metab(2012),vol.97,no.9,pp.3097-3106

27、非專利文獻(xiàn)6：adv?ther(2017),vol.34,pp.1727-1740

28、非專利文獻(xiàn)7：n?englj?med(2001),vol.344,no.19,pp.1434-1441

29、非專利文獻(xiàn)8：forteo(注冊(cè)商標(biāo))皮下注射試劑盒600μg包裝說(shuō)明書(shū)(2018年1月修訂)

30、非專利文獻(xiàn)9：骨粗鬆癥の予防と治療ガイドライン(骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療準(zhǔn)則)2015年版

31、非專利文獻(xiàn)10：原発性骨粗鬆癥の診斷基準(zhǔn)(原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷基準(zhǔn))(2012年度修訂版)

32、非專利文獻(xiàn)11：j?bone?miner?res(1993),vol.8,pp.1137-1148

33、非專利文獻(xiàn)12：osteoporos?int(1995),vol.5,pp.354-370

34、非專利文獻(xiàn)13：j?bone?miner?metab(2004),vol.22,pp.104-110

35、非專利文獻(xiàn)14：日骨形態(tài)誌(日骨形態(tài)志)(2018),vol.28,pp.31-37

36、非專利文獻(xiàn)15：“骨粗鬆癥用薬の臨床評(píng)価方法に関するガイドラインの改訂について(骨質(zhì)疏松癥用藥的臨床評(píng)價(jià)方法的相關(guān)準(zhǔn)則的修訂)”(2017)、薬生薬審発0707第1號(hào)

37、非專利文獻(xiàn)16：bone?vol.45(2009),pp.1053-1058

38、非專利文獻(xiàn)17：j?bone?miner?metab(2008),vol.26,pp.624-634

39、非專利文獻(xiàn)18：鹿兒島市醫(yī)報(bào)(2006),vol.45,no.9“薬剤熱について(關(guān)于藥劑熱)”

40、非專利文獻(xiàn)19：japi(2008),vol.56,pp.418-424

41、非專利文獻(xiàn)20：calcif?tissue?int(2014),vol.94,pp.170-175

42、非專利文獻(xiàn)21：endocrine?reviews(1989),vol.10,no.4,pp.420-436

43、非專利文獻(xiàn)22：arch?osteoporos.(2018),13(1)：54,s11657-018-0466-0

44、非專利文獻(xiàn)23：醫(yī)薬品インタビューフォーム(藥品信息提供書(shū))日本標(biāo)準(zhǔn)商品分類編號(hào)：872439

45、非專利文獻(xiàn)24：日本內(nèi)科學(xué)會(huì)雜志(2012),vol.101,第4號(hào),pp.1007-1014

46、非專利文獻(xiàn)25：bonekey?rep(2014),3,no.512

47、非專利文獻(xiàn)26：川崎醫(yī)學(xué)會(huì)志(2010),36(2),pp.153-157

48、非專利文獻(xiàn)27：plos?one?12(4)e0175329“acute?development?of?corticalporosity?and?endosteal?bone?formation?from?the?daily?but?not?weeklyshort-term?administration?of?pth?in?rabbit.”

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的課題

2、本發(fā)明的課題在于提供安全性和/或有效性優(yōu)異的利用特立帕肽或其鹽的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防方法、以及含有特立帕肽或其鹽作為有效成分的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑。

3、用于解決課題的手段

4、本發(fā)明的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑以及骨質(zhì)疏松癥治療方法和/或預(yù)防方法的一個(gè)方式的特征在于，其以特立帕肽或其鹽作為有效成分，以每周2次的頻率每一次給予28.2μg的特立帕肽或其鹽。

5、這些骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑以及骨質(zhì)疏松癥治療方法和/或預(yù)防方法顯示出優(yōu)異的安全性和/或有效性。

6、即，本發(fā)明涉及以下的發(fā)明等。

7、[1]一種骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其含有特立帕肽或其鹽作為有效成分，其特征在于，以每周2次的頻率每一次給予28.2μg的特立帕肽或其鹽。

8、[2]如上述[1]中所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其后，一周內(nèi)的2次給藥間隔(不包括給藥日)為隔2天和3天。

9、[3]如上述[1]中所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，在將以每周2次的頻率給藥的期間的周數(shù)設(shè)為n、將該n周中的一周內(nèi)的2次給藥間隔為2天和3天(不包括給藥日)的周數(shù)設(shè)為m的情況下，(m/n)×100(％)為70％或其以上。

10、[4]如上述[1]～[3]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，將其進(jìn)行皮下給藥。

11、[5]上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)于腰椎骨密度小于青年成人平均值的60％的患者給藥。

12、[6]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)既往椎體骨折為1個(gè)的患者給藥。

13、[7]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)血清骨鈣素濃度小于15.2(ng/ml)的患者給藥。

14、[8]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)年齡為80歲以上的患者給藥。

15、[9]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)男性給藥。

16、[10]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)骨折的危險(xiǎn)性高的骨質(zhì)疏松癥患者給藥。

17、[11]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)于具有高齡、既往骨折、低骨密度的全部骨折危險(xiǎn)因素的骨質(zhì)疏松癥患者給藥。

18、[12]如上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑，其中，對(duì)滿足下述(1)～(3)的條件的骨質(zhì)疏松癥患者給藥：

19、(1)年齡為65歲以上；

20、(2)既往椎體骨折為1個(gè)以上5個(gè)以下；

21、(3)腰椎骨密度小于青年成人平均值的80％。

22、發(fā)明的效果

23、根據(jù)本發(fā)明，提供安全性和/或有效性優(yōu)異的含有特立帕肽或其鹽作為有效成分的骨質(zhì)疏松癥治療和/或預(yù)防劑以及骨質(zhì)疏松癥治療方法和/或預(yù)防方法。