本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是涉及alw-ii-41-27在治療眼科疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、青光眼(glaucoma)為世界上第二大常見致盲性疾病，對全世界患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯不利影響。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2020年約有7600萬人患有青光眼。據(jù)估計，到2040年，這些數(shù)字將超過1110萬。青光眼是一種以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的神經(jīng)退行性疾病。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal?ganglion?cells，rgcs)死亡是青光眼的主要病理特征,也是導(dǎo)致不可逆性失明的主要原因。目前研究認(rèn)為rgcs的死亡過程涉及異常眼壓(intraocular?pressure，iop)的升高。眼內(nèi)壓升高在青光眼的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，降低眼壓是青光眼治療的關(guān)鍵方法，近年來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，高眼壓的監(jiān)測方式、診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物及手術(shù)治療方案被逐漸完善并在挽救青光眼患者的視力方面顯示出有益效果。盡管如此，臨床數(shù)據(jù)表明仍有大約10％的青光眼患者對這些治療沒有反應(yīng)。由于rgcs喪失且不可再生，有相當(dāng)一部分青光眼患者在控制眼壓后依然出現(xiàn)視野惡化。因此，除了實行降低眼壓的相關(guān)治療外，開發(fā)出持久有效的可減緩、阻止rgcs丟失的神經(jīng)保護干預(yù)措施在青光眼治療中非常重要。

2、產(chǎn)生促紅細胞生成素的肝細胞受體(erythropoietin-producinghepatocellular?receptors，eph受體)構(gòu)成受體酪氨酸激酶的最大亞家族。eph受體信號通路在神經(jīng)元發(fā)育、軸突延伸以及、血管生長重塑中也具有重要意義。eph/ephrin系統(tǒng)與青光眼視神經(jīng)變病有著密切的關(guān)聯(lián)。有研究表明，eph受體和其配體ephrin蛋白的表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受傷后表達上調(diào)，eph/ephrin已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷臨床治療研究的潛在靶點。在慢性高眼壓大鼠模型中，eph/ephrin家族成員在視神經(jīng)乳頭的müller細胞中表達上調(diào)，同時在恒河猴實驗性青光眼模型和dba/2j色素性青光眼小鼠模型中觀察到類似現(xiàn)象。

3、epha2是eph家族中的重要一員，位于1p36.1染色體，編碼分子量為130kd、含有976個氨基酸殘基的多肽，為i型糖蛋白。epha2受體為雙向信號傳導(dǎo)分子，與配體結(jié)合后結(jié)合區(qū)的分子構(gòu)象發(fā)生改變，誘導(dǎo)受體發(fā)生遷移聚集形成受體配體復(fù)合物，進一步激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，引起自身磷酸化及下游底物分子磷酸化，啟動信號傳遞。研究表明，epha2表達的升高與缺血性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，血腦屏障的破壞、炎癥介質(zhì)滲出、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活以及中樞神經(jīng)缺血模型中凋亡信號通路的進一步激活有關(guān)。但機理仍然復(fù)雜和不確定，需要更深入的研究。

4、alw-ii-41-27(eph?receptor?tyrosine?kinase?inhibitor)，其分子式為c32h32f3n5o2s，結(jié)構(gòu)式如下：

5、

6、alw-ii-41-27是一種新開發(fā)的atp競爭性epha2抑制劑，于2009年首次被發(fā)現(xiàn)，已被證實可降低多種癌癥中epha2的磷酸化，目前在眼部疾病尚無應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明的目的是提供alw-ii-41-27在預(yù)防和治療眼科疾病中的新應(yīng)用。

2、我們發(fā)現(xiàn)，alw-ii-41-27能抑制高眼壓導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡，能夠提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的生存率，對青光眼的具有很好的神經(jīng)保護作用。

3、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本研究提供以下技術(shù)方案：

4、alw-ii-41-27在制備預(yù)防或治療青光眼或急性高眼壓的藥物中的應(yīng)用。

5、在其中一些實施例中，所示應(yīng)用包括提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活率。

6、在其中一些實施例中，所示應(yīng)用包括減輕對視網(wǎng)膜損傷。

7、在其中一些實施例中，所述藥物是注射劑，進一步優(yōu)選是玻璃體腔注射用的注射劑。

8、在其中一些實施例中，所述藥物中的alw-ii-41-27的濃度為0.2μm-1.0μm。優(yōu)選為0.3μm-0.8μm，進一步優(yōu)選為0.45μm-0.55μm，更優(yōu)選為0.5μm，優(yōu)選地，所述藥物的用量為0.9μl-1.1μl，更優(yōu)選為1μl。

9、本發(fā)明經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，epha2特異性酪氨酸激酶抑制劑—alw-ii-41-27，特別是在特定的濃度下，在對青光眼或急性高眼壓的治療中能夠減輕對視網(wǎng)膜損傷，提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活率，以及能夠抑制epha2的表達，對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有神經(jīng)保護。

技術(shù)特征：

1.alw-ii-41-27在制備預(yù)防或治療青光眼或急性高眼壓的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述應(yīng)用包括提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞存活率。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述應(yīng)用包括減輕對視網(wǎng)膜損傷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述藥物是注射劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述藥物是玻璃體腔注射用的注射劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述藥物中的alw-ii-41-27的濃度為0.2μm-1.0μm。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，所述藥物中的alw-ii-41-27的濃度為0.3μm-0.8μm。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述藥物中的alw-ii-41-27的濃度為0.45μm-0.55μm。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述藥物中的alw-ii-41-27的濃度為0.5μm。

10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項所述的應(yīng)用，其中，所述藥物的用量為0.9μl-1.1μl。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種EphA2特異性酪氨酸激酶抑制劑ALW?II?41?27在眼部疾病中的應(yīng)用，本發(fā)明證實了ALW?II?41?27在特定的濃度下，能夠抑制視網(wǎng)膜EphA2表達減輕急性高眼壓對視網(wǎng)膜組織損傷，提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的存活率，從而起到神經(jīng)保護的作用，從而用于制備預(yù)防和治療急性高眼壓或青光眼的治療。

技術(shù)研發(fā)人員：陳金鶯,田園,馬鈺,鐘敬祥
受保護的技術(shù)使用者：暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院（廣州華僑醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9