本公開涉及藥物組合物和其用于在緩解(例如，治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積引起的病狀中的緩解用途。更具體地，本公開涉及包括由親脂性和/或親水性治療劑和合適的表面活性劑形成的膠束的組合物，所述組合物用于緩解(例如，治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積引起的病狀。

背景技術(shù)：

1、脂肪瘤被定義為一種常見(jiàn)的由脂肪細(xì)胞構(gòu)成的皮下腫瘤，通常被纖維組織的薄層包封。臨床上，脂肪瘤可以存在于身體的任何位置處，如果其在重要區(qū)域中生長(zhǎng)，甚至可能引起死亡。脂肪瘤與多種醫(yī)療病狀相關(guān)，包含德?tīng)柨鲜喜?dercum's?disease)(痛性肥胖癥(adiposis?dolorosa))。德?tīng)柨鲜喜∈且环N罕見(jiàn)病癥，其特征在于由脂肪組織中的多發(fā)性脂肪瘤導(dǎo)致的慢性疼痛。kucharz等人,《臨床風(fēng)濕病學(xué)(reumatologia)》57(5):281-287(2019)。

2、德?tīng)柨鲜喜∩婕伴L(zhǎng)期慢性且復(fù)發(fā)性脂肪瘤。不存在針對(duì)德?tīng)柨鲜喜〉木唧w治療。治療針對(duì)每個(gè)個(gè)體體內(nèi)明顯的具體癥狀，并且主要關(guān)注于減輕特征性疼痛發(fā)作?；颊邔⒒加卸喟l(fā)性疼痛性脂肪瘤或脂肪塊，其中軀干和四肢上有皮下脂肪的異常積聚，伴有所述區(qū)域的自發(fā)性劇烈疼痛，并且所述疼痛持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。上述劇烈慢性疼痛將使患者不能過(guò)上正常的生活。另外，癥狀將不會(huì)自發(fā)地減輕或消失，疼痛性脂肪瘤可能在短時(shí)間內(nèi)變得更大，即使在外科手術(shù)切除或抽脂術(shù)后，新的脂肪瘤或脂肪塊將仍然生長(zhǎng)。所述疾病的病因尚未得到確定，并且很可能與脂肪組織代謝紊亂相關(guān)。

3、根據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前美國(guó)有約124,500名德?tīng)柨鲜喜』颊?，并且歐洲有約240,000名患者。女性的發(fā)病率是男性的發(fā)病率的約5倍至30倍。目前，世界上沒(méi)有經(jīng)批準(zhǔn)上市的治療德?tīng)柨鲜喜〉乃幬锘虍a(chǎn)品，并且僅外科手術(shù)或其它藥物可以減輕癥狀。抽脂術(shù)或外科手術(shù)切除是相對(duì)常見(jiàn)的治療方法，但其具有明顯的副作用和高風(fēng)險(xiǎn)，并且術(shù)后恢復(fù)期更長(zhǎng)。而且，即使通過(guò)外科手術(shù)切除或抽脂術(shù)，新的脂肪瘤或脂肪塊將再次生長(zhǎng)。

4、如今，已經(jīng)嘗試了各種有效性有限的止痛藥(鎮(zhèn)痛藥)。注射皮質(zhì)類固醇也已經(jīng)用于治療患有德?tīng)柨鲜喜〉膫€(gè)體。然而，在醫(yī)療文獻(xiàn)中報(bào)告的一個(gè)病例中，高劑量皮質(zhì)類固醇的使用被認(rèn)為是所述疾病的可能病因。靜脈內(nèi)施用止痛藥利多卡因(lidocaine)和/或克他命(ketamine)可以暫時(shí)減輕一些人的疼痛。

5、外科手術(shù)切除脂肪瘤可能暫時(shí)減輕癥狀，盡管外科手術(shù)期間和之后炎癥的產(chǎn)生(愈合過(guò)程的一部分)可能引起所述區(qū)域中發(fā)展出更多脂肪瘤。抽脂術(shù)已經(jīng)用作一些患有德?tīng)柨鲜喜〉膫€(gè)體的支持性治療，并且可以初步減輕疼痛并改善生活質(zhì)量。這些影響可能隨時(shí)間的推移而減少。

6、因此，極其重要的是開發(fā)有效且更安全的療法，所述療法具有無(wú)傷口護(hù)理、更低的感染風(fēng)險(xiǎn)或最小化的后遺癥，以用于緩解脂肪瘤和治療與脂肪瘤相關(guān)的疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開至少部分地基于包括合適的形成膠束的治療劑和表面活性劑的藥物組合物的開發(fā)，以用于緩解(例如，治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積引起的病狀(condition)，例如脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂肪水腫，以及本領(lǐng)域已知或本文提供的其它此類病狀。例如，本文所提供的示例性組合物成功地減小了脂肪瘤的大小并緩解脂肪瘤相關(guān)的疼痛。參見(jiàn)以下實(shí)例。

2、因此，一方面，本公開的特征在于一種用于緩解由受試者的脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積引起的病狀的方法。所述方法包括向需要治療的受試者施用有效量的組合物，所述組合物包括(a)活性劑(例如，白藜蘆醇化合物、姜黃素化合物、槲皮素化合物、葛根素化合物或其組合)；以及(b)藥學(xué)上可接受的載體。在一些情況下，白藜蘆醇化合物可以是白藜蘆醇。在其它情況下，姜黃素化合物可以是姜黃素?？商娲鼗蛄硗獾兀纹に鼗衔锟梢允情纹に睾?或葛根素化合物可以是葛根素。

3、藥學(xué)上可接受的載體可以是藥學(xué)上可接受的非離子表面活性劑(tween?80、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol?hs15)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或其組合)。一些優(yōu)選的非離子表面活性劑的親水-親脂平衡值(hlb值)大于10。在一些實(shí)施例中，活性劑與非離子表面活性劑的重量比可以是1:5-1:500。活性劑和非離子表面活性劑的組合物可以呈膠束的形式。

4、在其它實(shí)施例中，組合物可以進(jìn)一步包括由非離子表面活性劑(例如，如上文所描述的)和一種或多種親水性治療劑(例如，綠茶提取物、表兒茶素、表兒茶素沒(méi)食子酸酯、表沒(méi)食子兒茶素、沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯、沒(méi)食子兒茶素、兒茶素沒(méi)食子酸酯、兒茶素、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(egcg)、咖啡因、肉堿、l-肉堿、脫氧腎上腺素、綠原酸和其它親水性藥物或其組合)形成的另外的膠束。第二膠束中的親水性治療劑與非離子表面活性劑的重量比也可以是1:5-1:500。另外，第一活性劑與親水性治療劑的重量比可以是30:1至1:10。

5、本文所公開的組合物中含有的任何膠束(例如，包括如本文所公開的活性劑的膠束)的直徑可以小于50nm(例如，約1至約50nm，或約10-25nm)和/或多分散性指數(shù)(pdi)值小于0.4。

6、在一些實(shí)例中，組合物可以被調(diào)配用于腸胃外施用，例如，用于注射、植入或經(jīng)皮施用。被調(diào)配用于注射的組合物可以呈粉末(例如，經(jīng)凍干的粉末)、無(wú)菌懸浮液、可注射溶液、可注射乳液或靜脈內(nèi)輸液的形式。在一些實(shí)例中，組合物可以放置在微針裝置中以用于注射?？商娲兀M合物可以被調(diào)配以用于經(jīng)皮施用，例如，呈軟膏、洗劑、搽劑、乳膏、凝膠、敷料、乳液、薄膜、貼劑、膏藥(poultice)、泥敷劑(cataplasm)、局部粉末(topicalsolution)或局部溶液(topical?solution)的形式。

7、在一些實(shí)施例中，本文所公開的任何方法都可以通過(guò)腸胃外途徑(例如，局部施用或局部注射)施用本文所公開的任何組合物來(lái)進(jìn)行。在一些實(shí)例中，組合物可以施用于局部部位，例如，位于脂肪瘤或脂肪肉瘤處或附近。在一些情況下，局部部位可以位于大腿、臀部、下肢、骨盆或腹部處，脂肪瘤或脂肪肉瘤經(jīng)常發(fā)生在這些部位。取決于脂肪瘤或脂肪肉瘤的大小，組合物可以一次或多次施用于受試者以進(jìn)行治療。

8、在一些實(shí)施例中，通過(guò)本文所公開的任何方法進(jìn)行治療的病狀可以是脂肪組織腫瘤。在一些實(shí)例中，脂肪組織腫瘤可以是良性腫瘤，例如脂肪瘤。在一些情況下，脂肪瘤可以是結(jié)節(jié)性脂肪瘤。在其它情況下，脂肪瘤可以是彌漫性脂肪瘤。在其它實(shí)例中，脂肪組織腫瘤可以是惡性腫瘤，例如，脂肪肉瘤、普羅特斯綜合征(proteus?syndrome)、pten錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征、加德納綜合征(gardner?syndrome)、家族性多發(fā)性脂肪瘤病、考登綜合征(cowden?syndrome)、馬德龍病(madelung's?disease)、疼痛性脂肪瘤、血管脂肪瘤、脂肪瘤病、皮下脂肪組織疾病、脂肪水腫、罕見(jiàn)脂肪病癥(rare?adipose?disorder，rad)或軟組織肉瘤。

9、在具體實(shí)例中，本文所公開的方法用于治療涉及脂肪瘤的疾病。此類疾病可以是德?tīng)柨鲜喜?dercum's?disease)。在其它實(shí)例中，本文所公開的方法用于治療脂肪肉瘤。在仍另一實(shí)例中，本文所公開的方法用于治療脂肪水腫。

10、本文還提供了如本文所公開的藥物組合物用于緩解由脂肪組織和/或脂肪的異常皮下沉積引起的病狀(例如，脂肪瘤或與脂肪瘤相關(guān)的疾病，如德?tīng)柨鲜喜?；或脂肪肉?。進(jìn)一步地，本公開提供了如本文所公開的任何藥物組合物在制備用于治療如本文所公開的任何靶病狀的藥物中的用途。

11、以下描述中闡述了本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的其它特征或優(yōu)點(diǎn)將根據(jù)以下附圖和以下對(duì)若干實(shí)施例的詳細(xì)描述并且還根據(jù)所附權(quán)利要求變得顯而易見(jiàn)。