本發(fā)明涉及醫(yī)藥治療方法領域，包括將藥物施用于受試者的靜脈內方法。

背景技術：

1、格列本脲(glyburide，也稱為例如優(yōu)降糖(glibenclamide))為用于治療糖尿病的磺酰脲藥物。格列本脲的系統(tǒng)命名為5-氯-n-(4-[n-(環(huán)己基氨基甲?；?氨磺酰基]苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺。格列本脲優(yōu)選與磺酰脲受體1(sur1)結合并對其產生影響，但是在較高濃度下也與磺酰脲受體2(sur2)結合并對其產生影響。

2、已提出將格列本脲作為用于各種病癥的療法，包括但不限于大面積半球梗死(large?hemispherical?infarction，lhi)、急性中風(局部缺血性及出血性)、創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)、脊髓損傷(sci)、心肌梗塞(mi)、腦挫傷(bc)、水腫、創(chuàng)傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血、脊髓損傷、休克(包含出血性休克)、器官局部缺血、室性心律失常，以預防cns水腫、降低死亡率及保持神經功能。

3、已經報道了各種溶液中的優(yōu)降糖溶解度，且通常報道為非常難溶于緩沖水溶液中。例如，glomme等人已經報道了緩沖水溶液中優(yōu)降糖的溶解度(glomme?a,marz?j,dressman?j?b.comparison?of?a?miniaturized?shake-flask?solubility?methodwithautomated?potentiometric?acid/base?titrations?and?calculatedsolubilities.j?pharm?sci.2005一月；94(1):1-16)。緩沖水溶液用蒸餾水制成以便形成用磷酸鉀(29mm)緩沖的氯化鉀(220mm)溶液，并且用氫氧化鈉將ph調整至ph?5、6或7。這些溶液具有約280至310毫滲摩爾(milliosmolar)之間的摩爾滲透壓濃度(osmolarity)，并且具有約10±2毫當量/l/ph(milliequvialents/l/ph)的緩沖容量。glomme等人報道優(yōu)降糖僅微溶于此類溶液中，在ph?2、3、5、6及7下具有極低溶解度，且在ph?8、9及11.8下具有相對較大的溶解度(雖然仍非常低)。這些溶解度在表1中示出：

4、表1：優(yōu)降糖在37℃下的溶解度(水性)

5、 ph 溶解度(mg/ml) 2 0.00007 3 0.00006 5 0.0001 6 0.00062 7 0.00562 8 0.0512 9 0.0986 11.8 0.5316

6、類似地，kaiser等人報道了水溶液中較低的優(yōu)降糖溶解度(kaiser?d?g,forist,aa.a?review?of?glibenclamide?metabolismin?man?and?laboratory?animals.physicaland?analytical?chemistry?research,the?upjohn?company；1975)，在ph?4至ph?9的所有測量ph值下，具有低于1mg/ml的溶解度。優(yōu)降糖溶解于britton-robinson緩沖劑中。(britton-robinson緩沖劑是包含磷酸、乙酸及硼酸的水性緩沖溶液，用氫氧化鈉調整ph)。這些溶解度在表2中示出。

7、表2：優(yōu)降糖在27℃下的溶解度(水性)

8、 ph 溶解度(mg/ml) 4 0.004 6 0.005 7 0.011 8 0.080 9 0.600

9、申請人已發(fā)現(xiàn)在放置于各種類型的醫(yī)藥容器中的格列本脲溶液中，由于包含不穩(wěn)定性、降解及格列本脲吸附至此類容器的各種過程而導致格列本脲的濃度減少。在藥學上可接受的輸注溶液的典型ph范圍(ph?5-9)內，格列本脲幾乎不溶解，由此呈現(xiàn)出對于獲得可隨著時間向患者給藥的穩(wěn)定格列本脲制劑的難題?？刂苾Υ娴母窳斜倦逯苿┘坝糜谳斪⒌南♂尳o藥溶液(例如，在儲存的格列本脲制劑的約100倍稀釋之后)的穩(wěn)定性也是必要且關鍵的。

10、另一個挑戰(zhàn)是格列本脲的稀釋溶液容易結合至塑料，諸如聚氯乙烯(pvc)或聚氨酯(pur)，其為通常用于諸如鹽水iv袋和施用套件的輸注組件中的材料。雖然在美國的1-3期臨床試驗中，專用輸注套件(低吸附、聚乙烯加襯)已用于解決藥物-材料相容性問題，但是出于多個原因，此臨時策略并不實際，包括難以獲得專用輸注套件，格列本脲旨在用于緊急護理情形，以及用于患者最后知道正常(last-know-normal)到給藥的時間最小化對療效至關重要的適應癥(即，“時間就是大腦”)。人缺血性中風中神經回路喪失的速度強調了護理中風及腦損傷的患者的時間迫切性。例如，在中風未得到治療的情況下，典型患者每分鐘損失190萬個神經元。因此，處理和施用靜脈內的格列本脲的額外復雜性(即，需要專用輸注組件)將延遲患者給藥且不利地影響患者結果。此外，使用通常使用的材料將由于吸附而導致?lián)p失大量活性藥物成分，從而導致施用未知及可能未達治療劑量的格列本脲，再次不利地影響患者結果。此外，施用不精確量的格列本脲是不安全的，因為已知格列本脲導致低血糖癥。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在治療中風(lhi)或腦挫傷的治療濃度下施用靜脈內的格列本脲制劑，約40％至50％的格列本脲由于例如不穩(wěn)定性、吸附及過程問題而浪費。

11、因此，在本領域中需要生產格列本脲制劑，其防止由于格列本脲吸附至輸送管、過濾器、袋、導管、注射器、輸注套件、擴展套件及與格列本脲接觸之其他容器和材料的表面而導致格列本脲濃度減少。在本領域中需要生產在較低ph下具有改善的穩(wěn)定性的格列本脲制劑。在本領域中需要生產減少降解產物產生的格列本脲制劑。在本領域中需要生產需要顯著較少鹽水輸注液來靜脈內施用治療劑量的格列本脲制劑。在本領域中需要生產具有改善的儲存穩(wěn)定性的格列本脲制劑。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明包括制劑、試劑盒及方法，用于最小化或避免格列本脲吸附至輸送管、過濾器、袋及其他容器和材料的表面，從而儲存及輸送更穩(wěn)定產物、可預測及精確劑量的格列本脲，同時最小化雜質、避免藥物浪費、降低成本及顯著減少必須輸注至患者中的給藥溶液(通常為鹽水或林格氏溶液)的量。

2、在一方面，本發(fā)明包括一種凍干制劑，其包含：格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；和糖醇，裝在試劑盒中，該凍干制劑配置成與試劑盒中提供的單獨緩沖劑結合或重構，其中重構制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值。

3、在一方面，本發(fā)明包括制造輸注溶液的方法，該輸注溶液包含約250ml至1000ml鹽水溶液、3mg至5mg格列本脲、100mg至140mg甘露糖醇、10mg至12mg?tris、0.94mg至2.98mgnaoh，并且ph?7.5至9.2。在一些方面，該輸注溶液中naoh:格列本脲的摩爾比為2.9:1至9.2:1。

4、在一方面，本發(fā)明包括制造輸注溶液的方法，所述溶液包含10ml至30ml?wfi、3mg至5mg格列本脲、100mg至140mg甘露糖醇、10mg至12mg?tris，0.94–2.98mg?naoh，并且ph?9至11，例如，9.4至10。在一些方面，溶液中naoh:格列本脲的摩爾比為2.9:1至9.2:1。

5、在一方面，本發(fā)明包括制造輸注溶液的方法，所述溶液包含3ml至5ml?wfi、3mg至5mg格列本脲、100mg至140mg甘露糖醇，0.94mg至2.98mg?naoh，并且ph9至12.5，例如，11.3至12。

6、在一方面，本發(fā)明包括制造格列本脲制劑的方法，格列本脲制劑在輸注時間段的過程中由于吸附至聚合物容器而導致具有小于1重量％的格列本脲濃度(w/v)損失，該方法包括將格列本脲與pka為7.7至9.2的緩沖劑、糖醇pkb為0.1至1.5的堿以堿與格列本脲的摩爾比為2.9:1至9.2:1的方式組合。

7、在一些方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的制劑在合適稀釋劑，例如，鹽水或注射用水(wfi)中的重構(reconstitution)，并且包含4mm至60mm、5mm至50mm、6mm至40mm、7mm至30mm、8mm至25mm、9mm至23mm、10mm至21mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm或20mm的緩沖劑濃度。

8、在一些方面，本發(fā)明包括在鹽水溶液中稀釋本發(fā)明的重構制劑，其中重構制劑的ph為7.5至9.2。

9、在一些方面，本發(fā)明包括在鹽水溶液中稀釋重構制劑，其中，經稀釋的制劑的ph在至少24小時的輸注時間段內的ph不超過0.2ph單位。

10、在一些方面，本發(fā)明包括具有高儲存穩(wěn)定性的制劑及方法，例如，使得在25℃/60％rh下儲存6個月后，降解產物小于0.2％，在40℃/75％?rh下儲存6個月后，降解產物小于0.4％；和/或在70℃/75％?rh下儲存7天后，降解產物小于1.0％的儲存穩(wěn)定性性質。

11、在一些方面，本發(fā)明包括增加鹽水輸注溶液中格列本脲制劑的溶解度的方法，其包括將格列本脲或其藥學上可接受的鹽與以下進行組合：緩沖劑；堿；及糖醇，其中制劑在4℃、20℃或25℃下具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，以形成在所述鹽水輸注溶液中具有15μg/ml的格列本脲溶解度的溶解的格列本脲制劑，其中鹽水輸注溶液中的格列本脲制劑的ph為7.5至9.2。

12、在一些方面，本發(fā)明包括將格列本脲制劑輸注至人體24小時所需的鹽水輸注溶液的體積最小化的方法，其包括將3mg至5mg格列本脲或其藥學上可接受的鹽與緩沖劑；堿；和糖醇進行組合，其中制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，其中鹽水輸注溶液中的格列本脲制劑的ph為7.5至9.2，并且其中用于將3mg至5mg格列本脲或其藥學上可接受的鹽輸注至人的鹽水輸注溶液的體積為約250ml至500ml。

13、在一些方面，本發(fā)明包括增加格列本脲制劑的儲存穩(wěn)定性的方法，其包括將格列本脲或其藥學上可接受的鹽與緩沖劑；堿；和糖醇進行組合，其中制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，以形成穩(wěn)定化的優(yōu)降糖制劑，其中該穩(wěn)定化的優(yōu)降糖制劑，在25℃/60％rh儲存至少6個月后，且在25℃/60％?rh下儲存6個月后的降解產物小于0.2％。

14、在一方面，本發(fā)明包括具有以下結構的化合物：

15、

16、以及含有該化合物的制劑，包括其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

17、在一些方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物，其進一步包含具有以下結構的化合物：

18、包含其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

19、在一方面，本發(fā)明包括具有以下結構的化合物：

20、以及含有該化合物的制劑，包括其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

21、在一些方面，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物，其進一步包含具有以下結構的化合物：

22、包含其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

23、在一方面，本發(fā)明包括具有以下結構的化合物：

24、以及含有該化合物的制劑，包括其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

25、在一方面，本發(fā)明包括具有以下結構的化合物：

26、以及含有該化合物的制劑，包括其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

27、在一方面，本發(fā)明包括具有以下結構的化合物：

28、以及含有該化合物的制劑，包括其任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包含酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體或光學活性形式。

29、在一些方面，本發(fā)明包括試劑盒，其包括含有凍干制劑的第一容器，該凍干制劑包含：格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；和糖醇；以及含有本發(fā)明的水性緩沖劑的第二容器，其中該凍干制劑在重構時具有在本發(fā)明的水性緩沖劑的緩沖能力以外的ph值。在一些方面，該試劑盒包括混合裝置，其配置為在施用之前在第一容器與第二容器之間重構和轉移凍干制劑。

30、在一些方面，本發(fā)明包括治療患有中風、出血、神經元細胞腫脹、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、器官缺血、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、敗血癥、腦挫傷、休克、缺血、或室性心律失常的患者的方法。

31、在一些方面，本發(fā)明包括重構制劑，該重構制劑包含含有格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；糖醇的凍干制劑，其中，所述制劑在本發(fā)明的緩沖劑中重構，其中重構制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，其中該重構制劑包含在凍干制劑中的至少95％、96％、97％、98％或99％的量的格列本脲或其藥學上可接受的鹽。

32、在一些方面，本發(fā)明包括輸注制劑，該輸注制劑包含鹽水輸注溶液及包含格列本脲或其藥學上可接受的鹽；緩沖劑；堿；及糖醇的重構的凍干制劑，其中，凍干制劑在本發(fā)明的緩沖劑中重構，其中重構制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，其中輸注溶液包含在凍干制劑中的至少95％、96％、97％、98％或99％的量的格列本脲或其藥學上可接受的鹽。

33、在一些方面，本發(fā)明包括在24小時輸注過程中，將在鹽水輸注溶液中稀釋的格列本脲溶液的ph控制在8至9的ph范圍內的方法，其包括將含有格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；及糖醇的凍干制劑在本發(fā)明的緩沖劑中重構，其中重構制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值以形成穩(wěn)定化的和可溶的格列本脲制劑，將穩(wěn)定化的和可溶的格列本脲制劑在鹽水輸注溶液中稀釋，并且將稀釋制劑輸注至患者中，其中稀釋制劑的ph為7.5至9.2并且在24小時輸注過程中，稀釋制劑的ph變化不超過0.2個ph單位。在其他方面，本發(fā)明包括用注射用水(wfi)重構凍干制劑，使得重構制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，將緩沖劑引入鹽水iv輸注容器以形成緩沖鹽水輸注溶液，并將重構制劑在緩沖鹽水iv輸注溶液中稀釋以形成ph為7.5至9.2的輸注溶液。

34、在一些方面，本發(fā)明包括用于在24小時輸注過程中降低在鹽水輸注溶液中稀釋的格列本脲溶液的輸注速率的方法，其包括將3mg至5mg格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；和糖醇與以及緩沖劑組合，其中該制劑具有在緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，以形成穩(wěn)定化的和可溶的格列本脲制劑，將穩(wěn)定化的和可溶的格列本脲制劑在所述鹽水輸注溶液中稀釋，并將稀釋的制劑以小于16ml/小時的速率在500ml袋中輸注到患者中，持續(xù)24小時，或約8ml/小時以下的速率在250ml袋中輸注到患者中，持續(xù)24小時。在另選方面，本發(fā)明包括將3mg至5mg格列本脲或其藥學上可接受的鹽；堿；和糖醇；與注射用水(wfi)進行組合，其中所述制劑具有在所述緩沖劑的緩沖能力以外的ph值，將緩沖劑引入鹽水iv輸注容器以形成緩沖鹽水iv輸注溶液，將制劑在緩沖鹽水iv輸注溶液中稀釋以形成ph為7.5至9.2的輸注溶液，并將稀釋的制劑以小于16ml/小時的速率在500ml袋中輸注到患者中，持續(xù)24小時，或約8ml/小時以下的速率在250ml袋中輸注到患者中，持續(xù)24小時。

35、考慮到以下描述和所附權利要求，本發(fā)明的其他特征和特性以及操作方法、相關結構元件和部件組合的功能以及制造經濟性將變得更加明顯，所有這些都構成本說明書的一部分。