本發(fā)明涉及一種注射植入劑。具體來說,涉及一種性能優(yōu)異的聚乳酸注射植入劑。技術背景聚乳酸(polylactide,pla)及其共聚物是一類高分子聚合材料,具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性,最終降解產(chǎn)物是二氧化碳和水,中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物,所以不會在重要器官聚集,對人體無毒、無刺激。經(jīng)美國食品藥品管理局(fda)批準認可,已成為一種備受關注的可生物降解的生物醫(yī)用高分子材料。廣泛地應用于骨科內(nèi)固定材料、骨替代材料、醫(yī)用縫線、藥物載體、組織工程支架、生物引導膜等不同領域。pla制劑sculptra已被美國食品藥品管理局(fda)批準其美容用途,用于改善法令紋(笑紋)等皺紋的成效,其適應癥包括減退法令紋(虎紋)、減退嘴角紋、減退面頰皺紋、飽滿下陷額側、撫平淚溝、收緊腮腺、飽滿太陽穴、任何需填充飽滿的位置。pla制劑(sculptra)有較大的副作用,主要副作用包括:注射部位附近出現(xiàn)觸痛、發(fā)紅、腫脹或瘀青,通常維持數(shù)天。有時在皮下可能形成可觸摸的粒?;蚰[塊,此副作用大多會隨時間慢慢消失;注射后會有些微出血、疼痛、在注射點出現(xiàn)局部紅腫現(xiàn)象、瘀血、輕微腫脹,7天左右可復原。為了減輕使用pla制劑(sculptra)引起的疼痛,有人把它與利多卡因合用。然而,利多卡因麻醉效果難以維持數(shù)天,需制成緩釋制劑。中國專利zl200780046957.8緩釋組合物,其中水溶性生理括性肽實質(zhì)上均勻地分散于包含乳酸聚合物或其鹽的微囊中,且所包含的所述生理活性物質(zhì)的量為總微囊的15至35wt/wt%,且乳酸聚合物的重均分子量【mw】為約11.000至約27,000,其特征在于具有高含量的生理活性物質(zhì),并抑制給藥后一天內(nèi)的初始過量釋放,和具有長期的穩(wěn)定藥物緩釋,以及其制備方法。該專利揭示的緩釋制劑釋藥時間過長。中國專利cn97197425.x揭示了一種關于可局部給藥,可生物降解和持續(xù)積放的用于治療牙周炎的藥物組合物及其制備方法,它能長時間顯示出連續(xù)藥效,通過控制積放時間和通過制藥而長時間保持在牙周袋中,其中它們的制法如下(i)制造含生理活性物質(zhì)的微球,(ii)制造微球與水溶性聚合物如多糖類的混合物,(iii)將混合物制成膠片或條帶形式的混合物或/和(iv)用陽離子水溶液如鈣和鋇涂覆膠片和條帶。該藥物組合物能夠容易地利用鑷子給藥,副作用很小和以最小劑量釋放活性物質(zhì)使藥效最大化,以及使病人感到舒適。該專利揭示的緩釋制劑釋藥行為(速率)一定程度受藥物不溶性顆粒大小的影響。因此,現(xiàn)實中還需要性能改善或副作用減輕的聚乳酸注射植入劑。技術實現(xiàn)要素:本發(fā)明涉及一種(釋藥)性能改善或副作用減輕(紅腫及淤血快速消除、不良反應發(fā)生率降低)的注射植入劑,該注射植入劑包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球ⅰ、含利多卡因顆粒且基本0級連續(xù)釋藥10至14天的聚乳酸微球ⅱ及羥乙基淀粉,上述聚乳酸包括l-聚乳酸,d-聚乳酸,及dl-聚乳酸,較佳地為l-聚乳酸,其重均分子量為5萬至30萬,較佳地8萬至20萬,更佳地10萬至15萬,上述聚乳酸包括l-聚乳酸,d-聚乳酸,及dl-聚乳酸,較佳地為l-聚乳酸,其重均分子量為0.6萬至1萬,較佳地0.6萬至0.8萬,上述利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5nm為至50nm,較佳地為5nm為至40nm,更佳地為5nm為至30nm,最佳地為5nm為至20nm,上述羥乙基淀粉平均分子量為100000至200000,取代度為0.3至0.6,優(yōu)選其平均分子量為130000±20000(重均分子量)取代度為0.4±0.05,上述聚乳酸微球ⅰ或ⅱ的(平均)粒徑為1微米為至100微米,較佳地為1微米為至70微米,更佳地為1微米為至40微米,最佳地為1微米為至10微米。上述微球ⅰ與上述微球ⅱ用量重量比為1∶0.01至0.5,較佳地為1∶0.03至0.3,更佳地為1∶0.05至0.2,最佳地為1∶0.1至0.2。上述微球ⅰ與上述羥乙基淀粉用量重量比為1∶0.01至0.5,較佳地為1∶0.03至0.3,更佳地為1∶0.05至0.2,最佳地為1∶0.1至0.2。上述利多卡因顆粒在微球ⅱ中的用量為總微球ⅱ的5至35wt/wt%,較佳地為10至30wt/wt%,更佳地為15至30wt/wt%,最佳地為25至30wt/wt%。上述注射植入劑還可包含一種除羥乙基淀粉以外的添加劑,特別是一種填充劑或釋稀劑(如甘露醇、乳糖、甘氨酸),上述添加劑的用量為上述聚乳酸用量的1至500%,較佳地3至300%,更佳地為5至200%。本發(fā)明涉及的注射植入劑,相對以往的注射植入劑,副作用明顯減輕,紅腫及淤血消除時間大幅縮短,藥物基本為0級釋放,疼痛及刺激反應率大幅下降。本發(fā)明涉及的納米級利多卡因顆粒較微米級釋藥速率更快,更穩(wěn)定,且批間差異更小。本發(fā)明涉及的羥乙基淀粉,對聚乳酸微球起分散作用,更重要的是,相對其他分散劑如羧甲基纖維素(鈉),可明顯降低聚乳酸利及多卡因對機體的刺激反應。相對其他分散劑如羧甲基纖維素(鈉),本發(fā)明涉及的羥乙基淀粉具有無刺激性,可在體內(nèi)快速降解,較高濃度下具有較低的粘度及極好的助分散效果,有利于重構成混懸液的通針性及重構性。上述注射植入劑制備方法包含如下步驟:1)、制備上述聚乳酸微球ⅰ;2)、制備上述含利多卡因顆粒且基本0級連續(xù)釋藥10至14天的聚乳酸微球ⅱ;3)、制備上述羥乙基淀粉水凝膠液;4)、將上述微球ⅰ、ⅱ分散于上述羥乙基淀粉水凝膠液中成混懸液;5)、將上述混懸液冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25℃下)。其中,制備上述聚乳酸微球ⅰ的方法包括:1)、將可生物降解的聚合物pla溶入可揮發(fā)性溶劑(例如鹵代烴(如氯仿和二氯甲烷),芳香烴(如甲苯,鄰二甲苯,間二甲苯和對二甲苯),和環(huán)醚(如四氫呋喃,丙酮,n,n-二甲基甲酰胺))中得溶液1,較佳地,冷卻到20℃以下;2)、將含乳化劑的水溶液與溶液1混合,并制成乳液;3)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得上述聚乳酸微球ⅰ混懸液;4)、過濾上述混懸液得上述聚乳酸微球ⅰ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。其中,制備含上述利多卡因顆粒且基本0級連續(xù)釋藥10至14天的聚乳酸微球ⅱ的方法包括:1)、將鹽酸利多卡因及上述羥乙基淀粉溶于純凈水中得溶液2;2)、滴加氫氧化鈉水溶液于溶液2得利多卡因納米溶膠;3)、將可生物降解的聚合物pla溶入可揮發(fā)性溶劑(例如鹵代烴(如氯仿和二氯甲烷),芳香烴(如甲苯,鄰二甲苯,間二甲苯和對二甲苯),和環(huán)醚(如四氫呋喃,丙酮,n,n-二甲基甲酰胺))中得溶液3,較佳地,冷卻到20℃以下;4)、將利多卡因納米溶膠與溶液3混合,加入乳化劑,并制成乳液;5)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ混懸液;6)、過濾上述混懸液得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。附圖說明附圖1:實施例1及其對照例1-1注射植入劑體外釋放試驗。附圖2:實施例5及其對照例5-1注射植入劑體外釋放試驗。實施例下非選擇性實施例進一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施例。在本發(fā)明的范圍內(nèi)這些實施例還可有許多變化。實施例1其組成(組方)如下:l-聚乳酸微球ⅰ250mg含50mg利多卡因的l-聚乳酸微球ⅱ150mg羥乙基淀粉50mg甘露醇250mg其中,l-聚乳酸:重均分子量為8~14萬,(平均)粒徑為10~50微米;l-聚乳酸:重均分子量為0.6~0.8萬,(平均)粒徑為10~25微米;利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5n~50nm;羥乙基淀粉平均分子量為180000(重均分子量)取代度為0.42。制備方法:一、制備聚乳酸微球ⅰ:1)、將可生物降解的聚合物pla溶入其10倍重量的可揮發(fā)性溶劑二氯甲烷中得溶液1,冷卻到20℃以下;2)、將相當于3倍體積于溶液1的含8%(wt/wt)的乳化劑吐溫80的水溶液與溶液1混合,并制成乳液;3)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得上述聚乳酸微球ⅰ混懸液;4)、過濾上述混懸液得上述聚乳酸微球ⅰ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。二、制備聚乳酸微球ⅱ:1)、將鹽酸利多卡因及其40%重量的羥乙基淀粉(平均分子量為250000±50000(重均分子量),取代度為0.4±0.05)溶于其總重量30倍的純凈水中得溶液2;2)、滴加2%氫氧化鈉水溶液于溶液2使其ph值約8得利多卡因納米溶膠;3)、將可生物降解的聚合物pla溶入其10倍重量的可揮發(fā)性溶劑二氯甲烷中得溶液3,冷卻到20℃以下;4)、將利多卡因納米溶膠與溶液3混合,加入8%(wt/wt)乳化劑吐溫80,并制成乳液;5)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ混懸液;6)、過濾上述混懸液得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。三、制備3%(wt/wt)的羥乙基淀粉水凝膠液;四、將上述微球ⅰ、ⅱ分散于上述羥乙基淀粉水凝膠液中成混懸液;五、上述混懸液的固體被冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25℃下)。對照例1-1其組成(組方)除以下不同外,其他均與實施例1相同:其中利多卡因顆粒的(平均)粒徑為300nm~5μm。其制備方法:一、制備聚乳酸微球ⅰ:1)、將可生物降解的聚合物pla溶入其10倍重量的可揮發(fā)性溶劑二氯甲烷中得溶液1,冷卻到20℃以下;2)、將相當于3倍體積于溶液1的含8%(wt/wt)的乳化劑吐溫80的水溶液與溶液1混合,并制成乳液;3)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得上述聚乳酸微球ⅰ混懸液;4)、過濾上述混懸液得上述聚乳酸微球ⅰ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。二、制備聚乳酸微球ⅱ:1)、將利多卡因粉末分散于其40%重量的羥乙基淀粉(與實施例1相同,平均分子量為250000±50000(重均分子量),取代度為0.4±0.05)己溶于二者總重量30倍的純凈水中的溶膠得利多卡因懸液2;2)、將可生物降解的聚合物pla溶入其10倍重量的可揮發(fā)性溶劑二氯甲烷中得溶液3,冷卻到20℃以下;3)、將利多卡因懸液2與溶液3混合,加入8%(wt/wt)乳化劑吐溫80,并制成乳液;4)、揮去上述乳液中的可揮發(fā)性溶劑得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ混懸液;5)、過濾上述混懸液得含上述利多卡因聚乳酸顆粒ⅱ,用純凈水洗凈,并揮去水分即可。三、制備3%(wt/wt)的羥乙基淀粉水凝膠液;四、將上述微球ⅰ、ⅱ分散于上述羥乙基淀粉水凝膠液中成混懸液;五、上述混懸液的固體被冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25℃下)。對照例1-2其組成(組方)及制備方法除以下不同外,其他均與實施例1相同:其中羥乙基淀粉被羧甲基纖維素,其重均分子量為27萬,其中羧甲基取代度為0.92,其中和度為61.8%,被中和成鈉鹽,其他均與實施例1相同。實施例2其組成(組方)如下:l-聚乳酸微球ⅰ150mg含20mg利多卡因的l-聚乳酸微球ⅱ100mg羥乙基淀粉30mg乳糖150mg其中,l-聚乳酸:重均分子量為13~16萬,(平均)粒徑為40~60微米;l-聚乳酸:重均分子量為0.6~0.8萬,(平均)粒徑為10~15微米;利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5nm為至30nm;羥乙基淀粉平均分子量為160000(重均分子量)取代度為0.4。制備方法:與實施例1相同。實施例3其組成(組方)如下:l-聚乳酸微球ⅰ150mg含20mg利多卡因的l-聚乳酸微球ⅱ100mg羥乙基淀粉30mg乳糖150mg其中,l-聚乳酸:重均分子量為13~16萬,(平均)粒徑為40~60微米;l-聚乳酸:重均分子量為0.6~0.8萬,(平均)粒徑為10~15微米;利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5nm為至30nm;羥乙基淀粉平均分子量為120000(重均分子量)取代度為0.4。制備方法:與實施例1相同。實施例4其組成(組方)如下:l-聚乳酸微球ⅰ150mg含20mg利多卡因的l-聚乳酸微球ⅱ100mg羥乙基淀粉30mg乳糖150mg其中,l-聚乳酸:重均分子量為13~16萬,(平均)粒徑為40~60微米;l-聚乳酸:重均分子量為0.6~0.8萬,(平均)粒徑為10~15微米;利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5nm為至30nm;羥乙基淀粉平均分子量為200000(重均分子量)取代度為0.4。制備方法:與實施例1相同。對照例2~4-1其組成(組方)及制備方法除以下不同外,其他均與實施例4相同:其中利多卡因顆粒的(平均)粒徑為200nm~2μm;制備方法:與對照例1-1相同。對照例2~4-2其組成(組方)及制備方法除以下不同外,其他均與實施例4相同:其中羥乙基淀粉被羧甲基纖維素,其重均分子量為25萬,其中羧甲基取代度為0.95,其中和度為60%,被中和成鈉鹽。實施例5其組成(組方)如下:l-聚乳酸微球ⅰ300mg含25mg利多卡因的l-聚乳酸微球ⅱ100mg羥乙基淀粉40mg甘氨酸250mg其中,l-聚乳酸:重均分子量為20~30萬,(平均)粒徑為50~80微米;l-聚乳酸:重均分子量為0.7~1萬,(平均)粒徑為5~15微米;利多卡因顆粒的(平均)粒徑為5nm為至20nm;羥乙基淀粉平均分子量為100000(重均分子量)取代度為0.38。制備方法:與實施例1相同。對照例5-1其組成(組方)及制備方法除以下不同外,其他均與實施例5相同:其中利多卡因顆粒的(平均)粒徑為200nm~2μm;制備方法:與對照例1-1相同。對照例5-2其組成(組方)及制備方法除以下不同外,其他均與實施例5相同:其中羥乙基淀粉被羧甲基纖維素,其重均分子量為25萬,其中羧甲基取代度為0.95,其中和度為60%,被中和成鈉鹽。測試例測試例1:體外釋放試驗在振搖水浴中,在37℃,ph7.4的10毫升10毫摩爾的磷酸緩沖液測試上面實施例或對照例的樣品。根據(jù)時間,通過測量uv吸收分析釋放藥物的量。圖1、2顯示了結果。結果顯示,實施見實施例釋藥性能優(yōu)于對照例。測試例2:治療面部皺紋的臨床試驗研究方法:從因面部皺紋就診的患者中挑選200例。并隨機分為兩組,每組100例。試驗組接受聚l乳酸微球實施例樣品注射填充治療,對照組接受聚l乳酸微球對照例樣品注射填充治療。行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查,簽治療同意書。術前建立照片檔案術后于1周,2周、4周、16周、24周回訪。對比兩組的治療效果和有無并發(fā)癥,以及對比術前的血、尿試驗及心電圖觀察安全性。結果:1)、試驗組術后紅腫及淤血均于2-5天內(nèi)消除,對照組術后紅腫及淤血均于7-9天內(nèi)消除。2)、對照組及試驗組治療后的血、尿試驗及心電圖均無異常變化。3)、疼痛,紅腫、腫塊(粒)、腫脹等不良反應發(fā)生率見表1、2。表11天、10天內(nèi)疼痛,紅腫、腫塊(粒)、腫脹等不良反應發(fā)生率(%)表21天、10天內(nèi)紅腫、腫塊(粒)、腫脹等不良反應發(fā)生率(%)測試例3:通針性能測試原理:通針性能越好,相同量的混懸液在同一條件下通過同一針頭所需時間越少。方法:取相同重量的上述實施例及對照例加入用相同量的醫(yī)用注射用水經(jīng)相同時間相同方式(如同一振搖方法)復溶(重構)成混懸液,取相同量混懸液裝于同一注射器(針頭也不變)中,用同等的恒定壓力推注射器使其中混懸液排完,測定所需時間。最后計算上述實施例及對照例測得的時間與市售品(sculptra(dermaveil))測得的時間的比值,以該比值衡量上述實施例及對照例的通針性能,該比值越小,通針性能越強,該比值越大,通針性能越弱。測試結果見表3測試例4:復溶(重構)性能(復溶(重構)成混懸液所需時溶解時間)測試取相同重量的上述實施例及對照例加入用相同量的醫(yī)用注射用水經(jīng)相同方式(如同一振搖方法)復溶(重構)成混懸液,記錄從加入注射用水時起至無肉眼可見顆粒為止所經(jīng)歷的時間。最后計算上述實施例及對照例測得的時間與市售品(sculptra(dermaveil))測得的時間的比值,以該比值衡量上述實施例及對照例的復溶(重構)性能,該比值越小,復溶(重構)性能越強,該比值越大,復溶(重構)性能越弱。測試結果見表3。表3-1通針性能及復溶(重構)性能測試結果實施例2實施例3實施例4實施例5通針性能0.360.210.390.16復溶(重構)性能0.380.230.430.18表3-2通針性能及復溶(重構)性能測試結果對照例2-2對照例5-2市售品通針性能0.720.680.88復溶(重構)性能0.750.720.90當前第1頁12