本發(fā)明涉及抗生素靶向制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢喹諾(cefquinome)，又稱頭孢喹肟，是德國hoechstrousselvet公司開發(fā)的第1個動物專用第4代頭孢菌素類抗生素，因其強(qiáng)抗菌活性、廣抗菌譜和低耐藥性而被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于治療家畜的呼吸系統(tǒng)疾病。我國對頭孢喹諾及其制劑的研究開發(fā)相對較晚，目前僅有硫酸頭孢喹諾原料藥及其注射劑(混懸注射液、注射粉針劑)獲得農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)生產(chǎn)和銷售許可，與之相匹配的劑型種類比較少。頭孢喹諾口服吸收不好，注射吸收較為迅速，在體內(nèi)半衰期較短，僅為1～3小時。為達(dá)到有效治療濃度，需要多次注射給藥，給臨床應(yīng)用帶來了很大的不便。因此，開發(fā)具有靶向緩釋性能的制劑迫在眉睫。肺靶向微球可在肺部被截留，使負(fù)載的藥物富集于肺部，有效提高藥物治療水平，大大降低藥物對非靶器官的毒副作用；同時，微球的緩釋性能，可使藥物達(dá)到長效的目的，進(jìn)而避免了頻繁給藥的不便。為解決家畜用硫酸頭孢喹諾普通制劑所存在的局限性，提高其應(yīng)用價值，深度開發(fā)以其為原料的新制劑，并應(yīng)用到生產(chǎn)實際中。之前肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球的制備還存在一些缺陷，在效果上應(yīng)用還需進(jìn)一步提高。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球及其制備方法。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明是通過如下措施實現(xiàn)的：一種肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球，制備方法包括以下步驟：原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；按照比例稱取plga和pla作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入助流劑，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-1.5min，高功率800-1000w超聲0.5-1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5-10:1-3:0.5-2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述微球制劑載體中plga與pla的質(zhì)量比例為1:4-1:10。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為40-200℃，通風(fēng)速率為400-1000％，出風(fēng)溫度20-50℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:3-1:10。其中，頭孢喹諾原料藥藥物與載體的質(zhì)量比例為1:2-1:10。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂或者滑石粉，載體與其質(zhì)量比為1-5:0.01-0.1。另外，本發(fā)明還提供了所述的肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球的制備方法，其中，制備方法包括以下步驟：原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；按照比例稱取plga和pla作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入助流劑，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-1.5min，高功率800-1000w超聲0.5-1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。本發(fā)明的有益效果為：所制備的微球包封率在95％以上，載藥量20％以上，85％以上的微球粒徑分布在10～25um范圍內(nèi)，本制備方法具有操作方法簡便、制備微球效率高、制備條件溫和等優(yōu)點，并且重現(xiàn)性高，穩(wěn)定，制備得到的頭孢喹諾微球分散性較好，外觀均一，經(jīng)體外釋放研究和大鼠體內(nèi)組織分布研究表明,所制備的微球制劑具有優(yōu)良的緩釋效果和肺靶向性。附圖說明圖1為微球粒徑分布圖；圖2為載藥plga微球的藥物溶出速率；圖3為組織中添加硫酸頭孢喹諾的標(biāo)準(zhǔn)曲線；圖4為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾注射液后大鼠組織中藥物的分布；圖5為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾plga微球后大鼠組織中藥物的分布；圖6為單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾plga微球后大鼠肺組織和空白肺組織病理切片。具體實施方式本發(fā)明是通過如下措施實現(xiàn)的：一種肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球，制備方法包括以下步驟：原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；按照比例稱取plga和pla作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入助流劑，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-1.5min，高功率800-1000w超聲0.5-1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5-10:1-3:0.5-2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述微球制劑載體中plga與pla的質(zhì)量比例為1:4-1:10。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為40-200℃，通風(fēng)速率為400-1000％，出風(fēng)溫度20-50℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:3-1:10。其中，頭孢喹諾原料藥藥物與載體的質(zhì)量比例為1:2-1:10。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂或者滑石粉，載體與其質(zhì)量比為1-5:0.01-0.1。另外，本發(fā)明還提供了所述的肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球的制備方法，其中，制備方法包括以下步驟：原料藥與分散劑按照1g：2-5ml的比例混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨1-3h，間歇0.5-1.5h，再球磨1-3h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；按照比例稱取plga和pla作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入助流劑，通過超聲波混勻，低功率300-400w超聲1-1.5min，高功率800-1000w超聲0.5-1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。對本發(fā)明得到的微球進(jìn)行性能檢測。一、得到的硫酸頭孢喹諾微球的微球粒度、載藥量及包封率分析1.1材料與儀器1.1.1材料與試劑實驗所需的材料與試劑見表1-1。表1-1實驗材料與試劑名稱廠家規(guī)格二氯甲烷國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純冰醋酸國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純無水乙醇國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司分析純頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)品中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所82.6％1.1.2儀器與設(shè)備實驗所需的儀器與設(shè)備見表1-2。表1-2實驗儀器與設(shè)備1.2實驗方法1.2.1微球粒徑的測定稱取適量微球粉末以生理鹽水分散，用玻璃棒蘸取并涂布到載玻片上，以蓋玻片覆蓋，放置到光學(xué)顯微鏡下，在視野中按照“弓”字形移動，測量視野中500個微球的粒徑求平均值計算粒徑，并繪制粒徑分布圖。1.2.2微球載藥量、包封率的測定載藥plga微球中藥物含量的測定方法采用探頭超聲破碎微球的方法，具體方法如下：精確稱取25mg載藥微球粉末置于50ml離心管中，先加入1ml二氯甲烷，1000rpm震蕩3min，加入30ml流動相，探頭超聲破碎微球45個循環(huán)，超聲功率800w，超聲4s，停5s，適當(dāng)冰浴降溫，隨后置于搖床中室溫下震蕩1h，使藥物充分釋放出來，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中以流動相定容，取上清過0.22μm濾膜，液相檢測，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)公式(1)公式(2)計算載藥量le％與包封率ee％。載藥量＝微球中藥物的質(zhì)量/載藥微球的質(zhì)量*100％；包封率＝微球中藥物的質(zhì)量/加入藥物的質(zhì)量*100％；1.2.3微球藥物溶出速率的測定用透析法測定微球的體外藥物溶出速率，具體方法如下，準(zhǔn)確稱取連續(xù)三個批次的微球各50mg，分別裝入三個透析袋(截留分子量8000-14000da)中，另稱取50mg空白微球于透析袋中，添加適量藥物(與載藥微球中的藥物含量相等)與空白微球混勻，作為空白對照。用ph7.4的pbs250ml作為緩沖介質(zhì)，用37℃恒溫?fù)u床在轉(zhuǎn)速為150rpm下進(jìn)行藥物溶出速率的研究。分別在5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、48h和72h每次取樣1ml，并立即加入等體積的空白緩沖溶液，每12h更換透析袋外的透析液。將樣品進(jìn)hplc分析，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得藥物溶出量，繪制累積藥物溶出量-時間釋藥曲線圖，即得溶出曲線。1.3實驗結(jié)果與分析1.3.1微球粒度分析plga微球微球粒度測定結(jié)果分別見圖1。由圖1，可見制備的plga微球粒度分布較窄，粒度在7～35μm范圍微球占80.0％以上。1.3.2微球載藥量、包封率分析表1-3plga微球的載藥情況名稱理論載藥量(％)實際載藥量(％)包封率(％)plga微球20.0％18.2％91.0％由表1-3可見，plga微球微球包封率超過85％，制備微球載藥性能較好。1.3.3藥物溶出速率分析plga微球微球的藥物溶出速率分析分別見圖2。由圖2可見，plga微球與頭孢喹諾原料藥相比，plga微球藥物溶出速率顯著減緩，在0.5h藥物釋放為16.4％，48h時藥物釋放為97.8％，而頭孢喹諾原料藥在4h時藥物釋放即為98.9％，可見plga微球與頭孢喹諾原料藥相比具有較好的緩釋效果。1.4小結(jié)本部分實驗通過分析得到以下結(jié)論：(1)微球粒度結(jié)果證明制備的plga微球微球大小均勻，分布較集中在7-35μm之間(2)載藥量、包封率結(jié)果證明制備的plga微球載藥量和包封率較高，載藥量在10-20％之間，包封率在80-95％之間。(3)微球藥物溶出速率測定結(jié)果證明制備的plga微球具有緩釋作用，與頭孢喹諾原料藥相比具有明顯的緩釋效果，plga微球在36h釋放完全，。二、制備得到的硫酸頭孢喹諾微球的體內(nèi)肺組織選擇性分布研究本實驗以wistar大鼠為對象，進(jìn)行硫酸頭孢喹諾微球的體內(nèi)肺組織選擇性分布試驗。2.1實驗材料2.1.1材料與試劑實驗所需的材料與試劑見表2-1。表2-1實驗材料與試劑2.1.2儀器與設(shè)備實驗所需的儀器與設(shè)備見表2-2。表2-2實驗儀器與設(shè)備名稱廠家型號液質(zhì)聯(lián)用儀安捷倫科技有限公司bc-j80s高速勻漿機(jī)無錫沃信儀器有限公司fsh-2a分析天平瑞士梅特勒-托利多公司me203e離心機(jī)上海安亭tdl-40c微量移液器eppendorf5415r2.2實驗方法2.2.1uplc/ms/ms檢測方法學(xué)的建立2.2.1.1標(biāo)準(zhǔn)溶液配置采用減量法稱取硫酸頭孢喹諾對照品適量至25ml棕色容量瓶中，用重蒸水定容至刻度，混勻，配制成1000ppm的標(biāo)準(zhǔn)儲備液，于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆?。臨用前取出用流動相稀釋成一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)工作液。儲備液1個月內(nèi)可用。2.2.1.2色譜條件色譜條件：acquityuplcbehc18色譜柱(50mm×2.1mm,1.7um)2.2.1.3組織樣品前處理取大鼠組織1.0g，加入適量0.1％甲酸溶液，用可調(diào)高速勻漿機(jī)混勻，取勻漿液0.3g置于1.5ml離心管，搖勻，加入提取液0.8ml(乙腈：水95:5)，渦旋30s，超聲萃取15min，在4℃、12000rpm條件下高速離心10min，殘渣再重復(fù)提取2遍，合并提取液，氮氣吹干，加入重蒸水1ml，正己烷0.5ml，傾去正己烷層，然后冷凍干燥。加1ml(乙腈：0.1％甲酸15:85)復(fù)溶，過0.22μm濾膜，hplc/ms/ms進(jìn)樣檢測。2.2.1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取空白肺組織5份，依次添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得肺組織中藥物濃度分別為3、10、50、100、500ug/kg，按“2.2.1.3”項下處理方法，進(jìn)行hplc檢測，記錄色譜圖。以測得的峰面積為縱坐標(biāo)(y),以硫酸頭孢喹諾的濃度為橫坐標(biāo)(x)，得到線性回歸方程并計算相關(guān)系數(shù)。2.2.1.5檢測限與定量限用空白組織制得1、3ng/g標(biāo)準(zhǔn)添加樣品，每個樣品做3個平行樣品，按“2.2.1.3”項下處理方法測。以信噪比s/n＝3為檢測限(lod),信噪比s/n＝10為定量限(lod)。2.2.1.6準(zhǔn)確度試驗在空白組織樣品中添加高、中、低3個濃度標(biāo)液，使其在空白組織的濃度分別為10、20、100ug/kg，按“2.2.1.3”項下處理方法，用樣品中硫酸頭孢喹諾的峰面積除以標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)值，即為提取回收率。2.2.1.7精密度試驗在空白肺組織樣品中添加高、中、低3個濃度標(biāo)液，使其在空白組織的濃度分別為10、20、100μg/kg，每個濃度做5個重復(fù)，獲得日內(nèi)精密度；在不同天連續(xù)制備并測定5個分析批的樣品，獲得批間精密度。2.2.2大鼠組織分布實驗設(shè)計。取大鼠288只，體重180-200g，隨機(jī)分為3組，第一組為空白對照組，第二組為陽性對照組(硫酸頭孢喹諾注射液)，第三組為硫酸頭孢喹諾plga微球組，每組96只，雌雄各半。禁食但可自由飲水12h后，尾靜脈注射12.0mg/kg硫酸頭孢喹諾，分別與給藥后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、20、24、36、48h，由股動脈放血處死動物。立即分取心、肝、脾、肺、腎,檢測各組織中藥物含量。2.2.3大鼠組織病理分析。在48h通過解剖大鼠收集左肺，并在4％多聚甲醛中固定，嵌入石蠟中，切成3μm切片，切片用蘇木精和伊紅染色(h和e)染色。借助vectra3.0自動定量病理學(xué)成像系統(tǒng)鑒定病理變化2.3實驗結(jié)果與分析2.3.1硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備通過測定，肺組織中藥物添加濃度在3-500ppb之間，濃度與峰面積的線性關(guān)系良好。其中，肺組織中藥物的相關(guān)系數(shù)r2＝0.9999，回歸方程是y＝6.1112x+4.9902。標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖3所示。2.3.2硫酸頭孢喹諾檢測限、定量限的測定硫酸頭孢喹諾在組織中的檢測限為1μg/kg(s/n>3),定量限為3μg/kg(s/n>10)2.3.3準(zhǔn)確度試驗取空白組織樣品，添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得樣品中藥物濃度分別為10、20、100ng/g，每個濃度平行5份，按“2.2.1.3”項下處理后，進(jìn)行uplc/ms/ms檢測，以峰面積比計算，得回收率見表2-3至2-7。表2-3心組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-4肝組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-5脾組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-6肺組織中硫酸頭孢喹諾的回收率表2-7腎組織中硫酸頭孢喹諾的回收率2.3.4精密度試驗取空白組織樣品，添加一定體積的硫酸頭孢喹諾標(biāo)準(zhǔn)工作液，使得樣品中藥物濃度分別為10、20、100ng/g，每個濃度平在同一工作日內(nèi)平行5份(日內(nèi))，在不同工作日處理5批次(日間)，按“2.2.1.3”項下方法處理后，進(jìn)行uplc/ms/ms檢測，計算日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(見表2-8至2-12)。表2-8心組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-9肝組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-10脾組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-11肺組織中硫酸頭孢喹諾的精密度表2-12腎組織中硫酸頭孢喹諾的精密度2.3.4組織中硫酸頭孢喹諾濃度試驗大鼠單劑量給藥后，藥物在不同組織中的濃度見表2-13至2-15。表2-13單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾注射液后大鼠組織中藥物濃度表2-14單劑量(6mgceq/kgb.w.)靜脈注射硫酸頭孢喹諾plga微球后大鼠組織中藥物濃度2.3.5組織分布圖試驗大鼠單劑量給藥后，不同藥物制劑在各組織中的分布圖見圖4至圖5。由圖4,5可見，注射硫酸頭孢喹諾plga微球制劑后，與陽性對照組硫酸頭孢喹諾注射液相比(圖4)，肺組織中藥物濃度相對于其它臟器的藥物濃度均很高，靶向性和緩釋效果明顯。2.3.6組織病理切片分析大鼠經(jīng)尾靜脈給藥48h后，與對照組相比，實驗組未發(fā)現(xiàn)病理變化。2.4小結(jié)本實驗表明大鼠注射硫酸頭孢喹諾plga微球后，有效增強(qiáng)了硫酸頭孢喹諾藥物靶向性和緩釋效果。綜上，本發(fā)明制備肺靶向硫酸頭孢喹諾微球制劑同時，大大提高了硫酸頭孢喹諾的靶向性和緩釋效果，并且得到的硫酸頭孢喹諾微球制劑在動物體內(nèi)有陽性對照藥物相比具有明顯的靶向性和緩釋效果，體外-體內(nèi)具有一致性。制備方法高效穩(wěn)定，成功獲得一種硫酸頭孢喹諾肺靶向微球制劑。為能清楚說明本方案的技術(shù)特點，下面通過具體實施方式，對本方案進(jìn)行闡述。實施例1制備方法包括以下步驟：原料藥3.7g與分散劑15ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨2h，間歇1h，再球磨2h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；稱取plga和pla作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，再加入0.15g助流劑，通過超聲波混勻，低功率300w超聲1min，高功率800w超聲0.5min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述微球制劑載體中plga12g，pla3g。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為50℃，通風(fēng)速率為700％，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:5。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。上述制備的微球，平均粒徑13.45μm，88.43％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為16.86％，包封率為84.3％，藥物體外釋放可達(dá)24h以上。實施例2制備方法包括以下步驟：原料藥4g與分散劑20ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨2h，間歇1h，再球磨2h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；按照比例稱取plga10g和pla2g作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入0.3g助流劑，通過超聲波混勻，低功率350w超聲1min，高功率900w超聲1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為60℃，通風(fēng)速率為600％，進(jìn)樣速率為8ml/min，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:5。其中，所述助流劑為滑石粉。上述制備的微球，平均粒徑14.56μm，79.73％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為19.84％，包封率為79.36％，藥物體外釋放可達(dá)36h以上。實施例3制備方法包括以下步驟：原料藥3g與分散劑按照15ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨2h，間歇1h，再球磨2h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；稱取plga14g和pla1.4g作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，按比例加入頭孢喹諾原料藥，再加入0.205g助流劑，通過超聲波混勻，低功率300w超聲1min，高功率800w超聲1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:3:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為100℃，通風(fēng)速率為800％，進(jìn)樣速率為8ml/min，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:7。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。上述制備的微球，平均粒徑16.03μm，88.24％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為11.65％，包封率為69.88％，藥物體外釋放可達(dá)24h以上。實施例4制備方法包括以下步驟：原料藥6g與分散劑24ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨3h，間歇1h，再球磨2h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；稱取plga16g和pla2g作為載體，將載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，再加入0.324g助流劑，通過超聲波混勻，低功率350w超聲1min，高功率900w超聲1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為5:2:2。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為60℃，通風(fēng)速率為750％，進(jìn)樣速率為8ml/min，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:6。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。上述制備的微球，平均粒徑16.03μm，88.24％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為24.22％，包封率為96.88％，藥物體外釋放可達(dá)48h以上。實施例5制備方法包括以下步驟：原料藥2.8g與分散劑按照24ml混勻，放入變頻行星式球磨機(jī)，球磨，研磨時間為球磨2h，間歇1h，再球磨2h,揮干液體，得到處理后原料藥頭孢喹諾；稱取plga20g和pla2.5g作為載體，將所述載體溶解于200ml二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，待完全溶解后，加入頭孢喹諾原料藥，再加入0.02g助流劑，通過超聲波混勻，低功率400w超聲1min，高功率900w超聲1min，然后采用雙流體噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，同時進(jìn)行磁力攪拌，噴霧干燥進(jìn)樣速度為8ml/min，然后通過渦流分離器得到肺靶向硫酸頭孢喹諾plga微球微球。其中，所述分散劑中，乙醇：異丙醇：二氯甲烷體積比為6:2:1。其中，所用研磨機(jī)為變頻行星式球磨機(jī)。其中，所述噴霧干燥的條件參數(shù)為：進(jìn)口溫度為100℃，通風(fēng)速率為600％，進(jìn)樣速率為8ml/min，出風(fēng)溫度30℃。其中，所述混合溶劑中二氯甲烷與甲醇的體積分?jǐn)?shù)為1:5。其中，所述助流劑為硬脂酸鎂。上述制備的微球，平均粒徑16.03μm，78.32％的微球分布在10～25μm范圍內(nèi)；掃描電鏡顯示外觀圓整，表面致密光潔；載藥量為7.72％，包封率為69.53％，藥物體外釋放可達(dá)36h以上。本發(fā)明未經(jīng)描述的技術(shù)特征可以通過或采用現(xiàn)有技術(shù)實現(xiàn)，在此不再贅述，當(dāng)然，上述說明并非是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換，也應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12