一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的制備方法與流程

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明涉及一種長效緩釋藥物組合物的制備方法，尤其涉及一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的制備方法。

背景技術(shù)：

癡呆已被稱為世界上當(dāng)前的“流行病”之一，在發(fā)達(dá)國家被估計列為第四位最常見的死亡原因。所謂的老年性癡呆癥，最常見的為阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease,ad)。阿爾茨海默病是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面的障礙。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑的形成。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76歲，患血管性癡呆的年齡多在68歲左右。65歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達(dá)5％以上，而到80歲，此比率就上升到15-20％。老年癡呆患者的日常生活能力下降，他們不認(rèn)識配偶、子女，穿衣、吃飯、大小便均不能自理；有的還有幻聽幻覺，給自己和周圍的人帶來無盡的痛苦和煩惱。老年癡呆病人的平均生存期為5.5年，老年癡呆癥繼心血管病、腦血管病和癌癥之后，成了老人健康的“第四大殺手”。癡呆已不是老年人的“專利”四五十歲就癡呆的人，數(shù)量也在逐年增加。可以看到患老年癡呆的年齡在提前。老年癡呆逐步呈現(xiàn)年輕化趨勢，血管性因素在發(fā)病中所起的作用也日益突出。

鹽酸多奈哌齊(donepezilhcl)是美國食品與藥物管理局(fda)批準(zhǔn)的用于治療阿爾采末病(alzheimerdisease,ad,又名阿爾茨海默病)的藥物。主要成分是(±)2,3-雙羥基-5,6-雙甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1h-茚-1-酮鹽酸鹽。

近30年的研究表明：ad膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個性改變的原因，這種膽堿能理論已被組織學(xué)研究證實(shí)。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(che)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(ache)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機(jī)制，包括對肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或ca2+通道的直接作用。

鹽酸多奈哌齊對ache的選擇親和力比對丁酰膽堿酯酶(bche)強(qiáng)1250倍，它能明顯抑制腦組織中的che，但對心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，可能對胸部組織(橫紋肌)有作用；對中樞神經(jīng)毒性比他克林小。

鹽酸多奈哌齊是唯一一種同時被美國fda和英國mca批準(zhǔn)上市的用于輕、中度ad對癥治療的新藥。它分別在日本、美國和英國進(jìn)行了ⅰ，ⅱ和ⅲ期臨床研究，目前，已在40多個國家和地區(qū)上市。該品在美國對ad患者進(jìn)行了3個大型的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，分別用ad評分量表的認(rèn)知次級量表(adas-cog)，統(tǒng)一的日?；顒釉u價(adl)，簡易知能狀態(tài)檢查(mmse)，衡量法的臨床癡呆，評分總和(cdrsb)及病情變化與醫(yī)護(hù)投入的臨床面詢印象(cibic-plus)等方法進(jìn)行療效判斷。其中試驗(yàn)i共141例，分1，3，5mg三個劑量組，qd，療程14周。結(jié)果表明，鹽酸多奈哌齊5mg組療效最好，1和3mg組認(rèn)知功能有進(jìn)步。試驗(yàn)ⅱ共468例，分5和10mg組，qd，療程15周。結(jié)果表明，5和10mg組均能改善認(rèn)知功能，且10mg比5mg并無益處，停藥后3周療效降低。試驗(yàn)ⅲ共450例，分5和10mg組(開始7d用5mg)qd，療程30周。結(jié)果表明，5和10mg均能改善認(rèn)知功能，且10mg比5mg并無益處，停藥6周療效降低。

目前市場上尚無鹽酸多奈哌齊長效緩釋藥物的提供，老年癡呆患者用藥依從性差，不利于疾病的治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提出一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明的第二個目的是提出含有鹽酸多奈哌齊的緩釋藥物組合物。

本發(fā)明的第三個目的是提出所述組合物的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來達(dá)到目的：

一種鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物包括以下成分：鹽酸多奈哌齊、醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物、hpmcas、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙烯醇。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特征在于：所述的組合物比例為：鹽酸多奈哌齊10重量份、醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物50～100重量份、hpmcas20～35重量份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物30～50重量份、聚乙烯醇8～16重量份。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特征在于：所述的醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物分子量大于30000。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特征在于：所述的聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量為70000～120000。

所述的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物，其特征在于：

一種制備鹽酸多奈哌齊緩釋藥物組合物的方法，其特征在于：包括如下步驟：

步驟1：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物、鹽酸多奈哌齊共混合氣流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入熱熔擠出機(jī)中，控制熱熔溫度為220℃，-10℃下迅速冷卻；

步驟2：將步驟1所得的固體、醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至熱熔擠出機(jī)中，控制熱熔溫度為220℃；

步驟3：將步驟2所得液態(tài)物質(zhì)注入中空圓環(huán)型模具中，冷卻溫度為-20℃。

步驟4：將步驟3所得圓環(huán)經(jīng)折疊后，裝入胃溶膠囊中。

所述的圓環(huán)中空部的徑為6-8cm，圓環(huán)實(shí)環(huán)直徑1.5-3mm。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：

(1)本發(fā)明中，醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物具備良好的剛性、韌性和可塑變型，相對于單一的醋酸纖維素和聚己內(nèi)酯，性能更優(yōu)。

(2)本發(fā)明中，多種成分在一定重量范圍內(nèi)的配比可提供具有良好生物相容性，在人體內(nèi)可提供持續(xù)2周以上穩(wěn)定釋放的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物體系。

(3)本發(fā)明中，聚乙烯醇的加入有利于改善制劑性能。

(4)本發(fā)明提供持續(xù)2周以上穩(wěn)定釋放的鹽酸多奈哌齊緩釋藥物體系，經(jīng)研究，圓環(huán)的直徑需大于6cm，由于裝入圓環(huán)的膠囊體積有限，因此需更加細(xì)小的圓環(huán)，對于圓環(huán)的機(jī)械性能要求更加嚴(yán)苛，醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物有利于圓環(huán)的機(jī)械性能的加強(qiáng)。

(5)本發(fā)明中，共混合微粉化及其粒徑控制可使得鹽酸多奈哌齊在人體2周內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度分布。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

實(shí)施例1

稱取鹽酸多奈哌齊10重量份、醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物32重量份、聚乙二醇5重量份。

(1)：將聚乳酸-羥基乙酸共聚物、鹽酸多奈哌齊共混合氣流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入熱熔擠出機(jī)中，控制熱熔溫度為220℃，-10℃下迅速冷卻；

(2)：將步驟1所得的固體、醋酸纖維素聚己內(nèi)酯共聚物、hpmcas、聚乙二醇至熱熔擠出機(jī)中，控制熱熔溫度為220℃；

(3)：將步驟2所得液態(tài)物質(zhì)注入中空圓環(huán)型模具中(圓環(huán)中空其徑為7cm，圓環(huán)實(shí)環(huán)直徑1.5mm)，冷卻溫度為-20℃。