本發(fā)明屬于醫(yī)用傷口敷料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料及其制備方法。

背景技術(shù)：

傷口按時(shí)間分類(lèi)可以分為急性傷口和慢性傷口，按受傷累及皮膚深度來(lái)劃分，又可以分為淺層傷口和全層傷口。導(dǎo)致傷口延遲愈合的原因，內(nèi)在因素主要與患者的年齡、自體敏感度、營(yíng)養(yǎng)狀況、糖尿病等因素有關(guān)，外在因素可能與傷口的損傷程度、感染情況、以及脂肪液化等情況有關(guān)系。所以要避免傷口的延遲愈合，必須遵循一定的傷口護(hù)理原則，首先我們要控制和減少影響傷口愈合的因素，同時(shí)要維持局部傷口的正常生理環(huán)境，而這樣的要求是傳統(tǒng)的干性愈合理論及其敷料所不能滿(mǎn)足的。1962年，英國(guó)的winter博士通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，濕性環(huán)境下傷口愈合速度比干性愈合快1倍；1981年，加州大學(xué)外科系發(fā)現(xiàn)血管增生與傷口含氧量有關(guān)，含氧量越低，增生速度越快；1990年，再次證實(shí)濕性環(huán)境對(duì)傷口愈合的重要性；直到2000年8月，美國(guó)fda在新頒布的行業(yè)指南中正式指出，保持創(chuàng)面濕潤(rùn)環(huán)境是標(biāo)準(zhǔn)的傷口處理方法?，F(xiàn)代創(chuàng)面護(hù)理的發(fā)展方向也早已上升到了濕性愈合階段。傳統(tǒng)的敷料用于傷口主要發(fā)揮隔離和抑菌作用，但常常導(dǎo)致傷口干燥、破壞健康的生長(zhǎng)因子且容易粘連在新生組織上，在敷料去除時(shí)會(huì)導(dǎo)致傷口的二次創(chuàng)傷，因此，理想的醫(yī)用傷口敷料除了具備細(xì)菌阻隔作用外，還必須具備良好的保濕性能。

殼聚糖是一種天然的陽(yáng)離子多糖，由于它獨(dú)特的物理特性，足以模擬人體皮膚組織的生理環(huán)境，并且直接干預(yù)到了創(chuàng)面愈合的三個(gè)階段，因此對(duì)創(chuàng)面起到了很好的促愈合、防粘連、防感染、止血、抑制疤痕形成等作用。以天然殼聚糖為原料的傷口敷料國(guó)內(nèi)外已有不少專(zhuān)利和文獻(xiàn)報(bào)道，如申請(qǐng)?zhí)枮閏n201410340635.6的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了海藻酸鈉-羧甲基纖維素鈉-殼聚糖傷口敷料，該敷料具有較好的安全性和生物相容性，能維持濕潤(rùn)的傷口環(huán)境、低粘附等，但是這種敷料的透氣率、吸水率、拉伸強(qiáng)度等物理性能仍較差，使得傷口愈合速度較慢，增加了傷口感染的幾率而出現(xiàn)傷口液化的癥狀。

近年研究表明，藥物包封在微/納米載體中，有良好的緩、控釋作用，將納米材料引入殼聚糖傷口敷料，可明顯提高敷料的物理性能，使敷料的抗菌保濕效果發(fā)揮至最佳。中南民族大學(xué)專(zhuān)利申請(qǐng)(cn201510586906.0)公開(kāi)了一種羥丁基殼聚糖/氧化海藻酸鈉/納米銀復(fù)合水凝膠敷料，該敷料采用納米銀使得敷料孔隙率高、空隙致密均勻，具有良好的透氣率、吸水率、拉伸強(qiáng)度，能夠預(yù)防細(xì)菌、病毒、真菌等感染，具有良好的抗菌抗病毒和消炎作用。但是銀是重金屬元素，在應(yīng)用于大面積的燒傷或兒科時(shí)，由于銀離子的富集會(huì)導(dǎo)致傷口發(fā)黑等中毒現(xiàn)象，因此臨床上不宜長(zhǎng)期使用。另外由于納米銀顆粒的脫落率、釋放動(dòng)力學(xué)、人體最大限制使用面積及累計(jì)使用時(shí)間、納米銀的安全閾值等均有待進(jìn)一步研究，這就限制了納米銀敷料的進(jìn)一步推廣使用。

為此，急需研發(fā)一種透氣率、吸水率等物理性能較好、愈合速度快且無(wú)毒性的傷口敷料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料及其制備方法，該凝膠敷料制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低廉，將殼聚糖與無(wú)毒性的納米鋰藻土結(jié)合，使得產(chǎn)品具有良好的生物相容性、止血抗菌和保濕性能的同時(shí)，還能有效預(yù)防傷口脂肪液化，促進(jìn)傷口快速愈合，對(duì)于慢性難愈合或燒燙傷創(chuàng)面的護(hù)理效果尤其顯著。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖1～16份、納米鋰藻土0.6～20份、焦磷酸鈉0.1～0.5份、增塑劑1.2～3.5份、保濕劑8.5～20份、水67～85份。

本發(fā)明中殼聚糖、納米鋰藻土以及其他成分之間是相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同作用的，比單獨(dú)作用具有更加優(yōu)異的物理性能。其中納米鋰藻土是一種人工合成的硅酸鎂鋰無(wú)機(jī)粘土，具有無(wú)毒、耐高溫和良好的生物相容性及抗菌性能，其結(jié)構(gòu)與天然蒙脫石類(lèi)似，為2：1層狀硅酸鹽結(jié)構(gòu)，在水中能夠快速地剝離分散成單片層，形成無(wú)色透明的膠體分散液，其片層粒徑具有單分散性，片層直徑約25～30nm，厚度約1～2nm。本發(fā)明引入納米鋰藻土，使得凝膠敷料具有透氣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子納米層，將創(chuàng)面封閉形成一個(gè)理想的濕性愈合環(huán)境，一方面，它隔絕了空氣中的細(xì)菌及水，維持創(chuàng)面局部低氧狀態(tài)，有利于壞死組織的溶解，加速清創(chuàng)，促進(jìn)毛細(xì)血管的生長(zhǎng)以及細(xì)胞的分化和移行；另一方面，帶陽(yáng)離子的殼聚糖與陰離子的血紅蛋白相吸引，聚集形成血栓起到了止血的作用，同時(shí)滲出液中大量的活性物質(zhì)被保留下來(lái)，使生長(zhǎng)因子充分發(fā)揮作用，促進(jìn)了肉芽組織的生長(zhǎng)和上皮細(xì)胞的爬行，多余的水分以水蒸汽的形式排出，保證了創(chuàng)面局部的適度濕潤(rùn)，有效避免換藥時(shí)創(chuàng)面與敷料之間發(fā)生粘連，損傷新生肉芽，減少疼痛。該凝膠傷口敷料還能抑制ⅰ型骨膠原的產(chǎn)生，促愈的同時(shí)減少了傷口的收縮，減小了疤痕的形成，使愈合后的創(chuàng)面更加平整光潔。

優(yōu)選地，一種殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖3份、納米鋰藻土10份、焦磷酸鈉0.5份、增塑劑1.5份、保濕劑15份、水80份。

優(yōu)選地，所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:2～5的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

優(yōu)選地，所述保濕劑為甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一種或幾種。

本發(fā)明還公開(kāi)了上述殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料的制備方法，包括如下步驟：1)按比例稱(chēng)取各種原料；2)取部分水加入醋酸配制成一定濃度的醋酸水溶液，將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑劑和保濕劑，攪拌均勻，得到殼聚糖溶液；3)向剩余水中加入納米鋰藻土配制成納米鋰藻土水溶液，再加入焦磷酸鈉攪拌均勻后與步驟2)殼聚糖溶液混合，得到均一復(fù)合凝膠；4)將步驟3)制備得到的復(fù)合凝膠分裝、滅菌即可。

優(yōu)選地，步驟3)中，所述納米鋰藻土水溶液中納米鋰藻土的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％～20％。

優(yōu)選地，步驟2)中，醋酸水溶液濃度為1～3％。

優(yōu)選地，步驟2)中，殼聚糖的脫乙酰度為95％以上。

優(yōu)選地，步驟2)、3)所述溶液分別在溫度5～25℃，轉(zhuǎn)速150～200rpm條件下攪拌2～30min。

上述敷料制備條件所取的范圍是本發(fā)明發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)確定的，使得本發(fā)明敷料與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：1、本發(fā)明采用殼聚糖、納米鋰藻土等作為原材料，簡(jiǎn)單易得，制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉；2、本發(fā)明引入納米鋰藻土，改善了傷口敷料產(chǎn)品理化性能，使得凝膠敷料具有透氣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子納米層，將創(chuàng)面封閉形成一個(gè)理想的濕性愈合環(huán)境，加快細(xì)胞的有絲分裂，保持傷口局部濕潤(rùn)，不會(huì)形成干痂，避免二次損傷，減少疼痛，同時(shí)降低感染幾率，將產(chǎn)品細(xì)菌阻隔和保濕作用發(fā)揮至最佳；3、由于納米鋰藻土尺寸小、比表面積大，在產(chǎn)品制備過(guò)程中納米鋰藻土與基體材料之間會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的界面相互作用，使得產(chǎn)品既具有較好的安全性和生物相容性，又具有止血、促進(jìn)毛細(xì)血管生長(zhǎng)、保留滲出液中活性物質(zhì)等特點(diǎn)，保證了創(chuàng)面的適度濕潤(rùn)，避免傷口粘連，減少疼痛并使愈合后的創(chuàng)面更加平整光潔；4、本發(fā)明產(chǎn)品能夠有效預(yù)防傷口脂肪液化，使傷口愈合速度更快，對(duì)于慢性難愈合或燒燙傷創(chuàng)面的護(hù)理效果尤其顯著。

附圖說(shuō)明

圖1為原料中不同鋰藻土含量的凝膠敷料的透氣率。圖中，橫坐標(biāo)為納米鋰藻土的含量，縱坐標(biāo)為透氣率(％)。

圖2為原料中不同鋰藻土含量的凝膠敷料6h后的保液量。圖中，橫坐標(biāo)為納米鋰藻土的含量，縱坐標(biāo)為保液量(g/g)。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

一種殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖3份、納米鋰藻土10份、焦磷酸鈉0.5份、增塑劑1.5份、保濕劑15份、水80份。

所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:3的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

所述保濕劑為甘油。

該傷口敷料的制備方法，包括如下步驟：

1)按比例稱(chēng)取各種原料；

2)取部分水加入醋酸配制成濃度為1％的醋酸水溶液，將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑劑和保濕劑，在溫度15℃，轉(zhuǎn)速200rpm條件下攪拌5min，得到殼聚糖溶液，殼聚糖的脫乙酰度為95％以上；

3)向剩余水中加入納米鋰藻土配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％的納米鋰藻土水溶液，再加入焦磷酸鈉在溫度10℃，轉(zhuǎn)速200rpm條件下攪拌5min后與步驟2)殼聚糖溶液混合，得到均一復(fù)合凝膠；

4)將步驟3)制備得到的復(fù)合凝膠分裝、滅菌即可。

實(shí)施例2

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：該傷口敷料的制備方法，包括如下步驟：

1)按比例稱(chēng)取各種原料；

2)取部分水加入醋酸配制成濃度為2％的醋酸水溶液，將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑劑和保濕劑，在溫度10℃，轉(zhuǎn)速150rpm條件下攪拌2min，得到殼聚糖溶液，殼聚糖的脫乙酰度為95％以上；

3)向剩余水中加入納米鋰藻土配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的納米鋰藻土水溶液，再加入焦磷酸鈉在溫度15℃，轉(zhuǎn)速180rpm條件下攪拌15min后與步驟2)殼聚糖溶液混合，得到均一復(fù)合凝膠；

4)將步驟3)制備得到的復(fù)合凝膠分裝、滅菌即可。

實(shí)施例3

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：該傷口敷料的制備方法，包括如下步驟：

1)按比例稱(chēng)取各種原料；

2)取部分水加入醋酸配制成濃度為3％的醋酸水溶液，將殼聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑劑和保濕劑，在溫度5℃，轉(zhuǎn)速200rpm條件下攪拌30min，得到殼聚糖溶液，殼聚糖的脫乙酰度為95％以上；

3)向剩余水中加入納米鋰藻土配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的納米鋰藻土水溶液，再加入焦磷酸鈉在溫度25℃，轉(zhuǎn)速160rpm條件下攪拌20min后與步驟2)殼聚糖溶液混合，得到均一復(fù)合凝膠；

4)將步驟3)制備得到的復(fù)合凝膠分裝、滅菌即可。

實(shí)施例4

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖5份、納米鋰藻土2份、焦磷酸鈉0.2份、增塑劑2.0份、保濕劑20份、水67份。

所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:2的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

所述保濕劑為丙二醇。

實(shí)施例5

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖16份、納米鋰藻土5份、焦磷酸鈉0.1份、增塑劑2.5份、保濕劑9份、水75份。

所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:4的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

優(yōu)選地，所述保濕劑為甘露醇。

實(shí)施例6

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖15份、納米鋰藻土15份、焦磷酸鈉0.3份、增塑劑3.5份、保濕劑10份、水70份。

所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:5的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

所述保濕劑為聚乙二醇。

實(shí)施例7

本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：殼聚糖-納米鋰藻土復(fù)合凝膠傷口敷料，以重量份計(jì)，包括以下原料：殼聚糖10份、納米鋰藻土20份、焦磷酸鈉0.1份、增塑劑1.2份、保濕劑8.5份、水85份。

所述增塑劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)比3:3的羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸的混合物。

優(yōu)選地，所述保濕劑為泊洛沙姆。

對(duì)比例1

與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：殼聚糖13份、焦磷酸鈉0.5份、增塑劑1.5份、保濕劑15份、水80份。

對(duì)比例2

與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：用海藻酸鈉替換納米鋰藻土。

對(duì)比例3

與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：用角蛋白替換納米鋰藻土。

一、材料性能測(cè)試

以透氣率和保液量作為檢測(cè)敷料性能的指標(biāo)，對(duì)實(shí)施例1-7以及對(duì)比例1-3制備的傷口敷料分別進(jìn)行了測(cè)試，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1及附圖1-2。

表1傷口敷料的性能指標(biāo)測(cè)試結(jié)果

由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例1-7的傷口敷料較對(duì)比例1-3的傷口敷料綜合性好，且顯著優(yōu)于國(guó)內(nèi)外著名凝膠傷口敷料產(chǎn)品。其中實(shí)施例1-3的區(qū)別僅在于制備方法不同，其透氣率、保液量相差不大，表明采用本發(fā)明原料在本發(fā)明范圍內(nèi)制備的傷口敷料都屬于本發(fā)明最優(yōu)的制備方法，且各制備方法對(duì)本發(fā)明敷料的透氣率、保液量的影響不大，因此本發(fā)明實(shí)施例的制備方法并不能作為本發(fā)明的進(jìn)一步限定。將實(shí)施例1-7與對(duì)比例1-3的透氣率及6h保液量數(shù)據(jù)制成圖表(如附圖1-2)，由圖可知，透氣率隨著敷料中納米鋰藻土含量的增加而降低，保液量隨著鋰藻土含量的增加而增加，其中實(shí)施例1(鋰藻土含量為9％)的綜合性能最佳；對(duì)比例1敷料6h后的保液量為3.3，12h后的保液量低于3，表明當(dāng)原料中不含納米鋰藻土?xí)r，傷口不能長(zhǎng)時(shí)間保持理想的濕潤(rùn)環(huán)境，易形成干痂造成皮膚二次損傷。對(duì)比例2-3的數(shù)據(jù)表明，加入海藻酸鈉、角蛋白能在一定程度上改善敷料的性能，但是其效果遠(yuǎn)不及向敷料中摻入納米鋰藻土。

二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

取健康50只sd大鼠，隨機(jī)平均分為10組，戊巴比妥麻醉(30mg/kg)，在其背部脊柱一側(cè)旁開(kāi)1cm，利刀全層切除皮膚，形成面積3cm²的圓形全層皮膚切除創(chuàng)面，對(duì)側(cè)對(duì)稱(chēng)部位皮膚作為正常自身對(duì)照。將實(shí)施例1-7以及對(duì)比例1-3的敷料貼合于創(chuàng)面，使敷料與創(chuàng)面緊密貼合。觀察大鼠創(chuàng)面恢復(fù)情況。

現(xiàn)象：實(shí)施例1-7敷料對(duì)應(yīng)的大鼠創(chuàng)面1-3分鐘，出血逐漸停止，6h創(chuàng)面有所縮小，可見(jiàn)新生肉芽組織生成，傷后5-7d時(shí)，95％以上的創(chuàng)面愈合，在受傷至痊愈后未見(jiàn)明顯細(xì)菌感染情況，且無(wú)脂肪液化現(xiàn)象發(fā)生，痊愈后創(chuàng)面平整。對(duì)比例1敷料對(duì)應(yīng)的大鼠創(chuàng)面20分鐘出血逐漸停止，6d創(chuàng)面有所縮小，傷后30d時(shí)，90％以上的創(chuàng)面愈合，在受傷至痊愈后少量細(xì)菌感染情況，出現(xiàn)小面積脂肪液化，痊愈后創(chuàng)面處有明顯疤痕。對(duì)比例2敷料對(duì)應(yīng)的大鼠創(chuàng)面12分鐘出血逐漸停止，4d創(chuàng)面有所縮小，傷后23d時(shí)，90％以上的創(chuàng)面愈合，在受傷至痊愈后少量細(xì)菌感染情況，出現(xiàn)小面積脂肪液化，痊愈后創(chuàng)面處有細(xì)微疤痕。對(duì)比例3敷料對(duì)應(yīng)的大鼠創(chuàng)面10分鐘出血逐漸停止，3d創(chuàng)面有所縮小，傷后21d時(shí)，90％以上的創(chuàng)面愈合，在受傷至痊愈后未見(jiàn)明顯細(xì)菌感染情況，無(wú)脂肪液化現(xiàn)象發(fā)生，痊愈后創(chuàng)面處有細(xì)微疤痕。由此可見(jiàn)：本發(fā)明實(shí)施例1-7傷口敷料較對(duì)比例1-3傷口敷料的止血速度以及傷口恢復(fù)速率更快，創(chuàng)面恢復(fù)狀況更好，愈合后的創(chuàng)面更加平整光潔。

免疫組織化學(xué)染色觀察：大鼠創(chuàng)面貼合實(shí)施例1傷口敷料5d后，對(duì)大鼠進(jìn)行he染色組織切片，切片中鼠真皮成纖維細(xì)胞大量分泌ⅰ型膠原蛋白，膠原纖維排列緊密，染色呈褐色，ⅰ型膠原蛋白與組織細(xì)胞交錯(cuò)分布，表明皮膚組織愈合良好，也即采用實(shí)施例1傷口敷料能使鼠皮膚創(chuàng)面恢復(fù)狀況良好。

另外還對(duì)實(shí)施例1-7的傷口敷料進(jìn)行了細(xì)胞毒性、急性試驗(yàn)、皮膚刺激以及致敏試驗(yàn)，結(jié)果：在細(xì)胞毒性試驗(yàn)中顯示本發(fā)明敷料無(wú)潛在的細(xì)胞毒性，在急性試驗(yàn)，皮膚刺激和皮膚致敏試驗(yàn)中均無(wú)不良反應(yīng)。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以理解在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物限定。