發(fā)明人：michaelr.robinson，jamesburke，rhettschiffman本申請(qǐng)是2011年1月21日提交的申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/us2011/021971、發(fā)明名稱為“前房?jī)?nèi)持續(xù)釋放治療藥植入物”的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，所述國(guó)際申請(qǐng)于2012年9月20日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，其申請(qǐng)?zhí)枮?01180014998.5。交叉引用本申請(qǐng)要求2010年1月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列no.61/297,660的權(quán)益，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)這種具體引用整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及前房?jī)?nèi)持續(xù)釋放植入物和制備并使用它們的方法。概述本文描述了用于治療眼部病況的眼內(nèi)系統(tǒng)和方法。具體而言，描述了局部施用持續(xù)釋放治療藥遞送系統(tǒng)至前房和/或至眼的前部玻璃體腔以治療眼房升高的的眼內(nèi)壓。另外，本文描述了用于治療眼部病況的方法，包括步驟：提供含有至少一種治療藥的至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物；將至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物植入眼的前房中；并且治療所述眼部病況，其中至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物每天釋放約100ng的至少一種生物活性物質(zhì)持續(xù)大于約1個(gè)月時(shí)間。另外，本文描述了用于治療眼中青光眼的方法，包括步驟：提供含有至少一種治療藥的至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物；將至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物植入所述眼的前房中；允許至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物在下角中穩(wěn)定下來(lái)的足夠時(shí)間；允許至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物釋放至少一種治療藥的足夠時(shí)間；并且治療青光眼，其中至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物每天釋放約100ng的至少一種生物活性物質(zhì)持續(xù)大于約1個(gè)月時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，眼部病況是青光眼和/或升高的眼內(nèi)壓。持續(xù)釋放植入物可以在第一個(gè)月內(nèi)釋放約70％的至少一種治療藥。在一些實(shí)施方案中，至少一種治療藥可以包含約30％的至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物并且選自拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素以及它們的鹽、酯和前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物包含約5％至約70％的聚(d，l-丙交酯)。在其他實(shí)施方案中，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物包含約5％至約40％的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。在其他實(shí)施方案中，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物包含約5％至約40％的聚乙二醇。在其他示例實(shí)施方案中，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物包含約30％的治療藥、65％的聚(d，l-丙交酯)和5％的聚乙二醇或約20％的治療藥、55％的聚(d，l-丙交酯)、10％的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)和5％的聚乙二醇。植入物本身可以使用適宜的施加器插入眼部組織中。一旦植入，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物可以在前房?jī)?nèi)部植入24小時(shí)之內(nèi)在下角中穩(wěn)定下來(lái)。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少兩種生物可降解性持續(xù)釋放植入物釋放至少一種治療藥的足夠時(shí)間是大于約42天。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示均以虹膜角膜角存在的用于房水從前房流出的兩條不同途徑。圖2顯示在房水從前房流出的位置處安置如本文所述的植入物。圖3顯示位于眼前房?jī)?nèi)部的液流以及如本文所述的一個(gè)植入物或多個(gè)植入物的可能位置。圖4圖示地顯示本發(fā)明描述的植入物的釋放曲線。圖5圖示地顯示本發(fā)明描述的植入物的釋放曲線。圖6顯示根據(jù)本發(fā)明描述的植入物的安置。術(shù)語(yǔ)的定義“約”意指如此定性的數(shù)字、參數(shù)或特征的正或負(fù)10個(gè)百分?jǐn)?shù)。“生物可降解性聚合物”意指在體內(nèi)降解的一種聚合物或多種聚合物，并且其中所述聚合物或多種聚合物隨時(shí)間推移的侵蝕與治療藥的釋放同時(shí)或相繼發(fā)生。術(shù)語(yǔ)“生物可降解的”和“生物可侵蝕的”在本文可互換地使用。生物可降解性聚合物可以是均聚物、共聚物或包含多于兩種不同聚合單元的聚合物。聚合物可以是凝膠或水凝膠型聚合物、聚乳酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乙二醇聚合物或其混合物或衍生物?！把鄄坎r”意指影響或牽涉眼部區(qū)域的疾病、異?；虿r。廣義而言，眼部包括眼球和構(gòu)成眼球的組織及流體、眼周肌肉(如斜肌和眼直肌)和位于眼球內(nèi)部或與之相鄰的部分視神經(jīng)。前眼部病況是影響或牽涉前眼部(即，眼前部)區(qū)域或部位(如位于晶狀體囊或睫狀肌后壁之前的眼周肌肉、眼瞼或眼球組織或流體)的疾病、異?；虿r。因此，前眼部病況主要影響或涉及結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、后房(在視網(wǎng)膜之后但是在晶狀體囊后壁的前部)、晶狀體或晶狀體囊和使前眼區(qū)域或部位血管化或神經(jīng)支配的血管及神經(jīng)。因此，前眼部病況可以包括疾病、異?；虿r，例如，無(wú)晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜疾病、結(jié)膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚道阻塞、近視、老視眼、瞳孔失調(diào)、屈光不正和斜視。青光眼也可以視為前眼部病況，因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目的可以為降低眼前房中房水的高壓(即，降低眼內(nèi)壓)。后眼部病況是主要影響或牽涉后眼部區(qū)域或部位如脈絡(luò)膜或鞏膜(處于貫穿晶狀體囊后壁的一個(gè)平面之前的位置內(nèi))、玻璃體、玻璃體房、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即，視盤(pán))和使后眼區(qū)域或部位血管化或神經(jīng)支配的血管及神經(jīng)的疾病、異?；虿r。因此，后眼部病況可以包括疾病、異?；虿r，例如，急性黃斑性視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；behcet??；脈絡(luò)膜新生血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；組織胞漿菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黃斑變性如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性；水腫，如黃斑水腫、囊樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫；多灶性脈絡(luò)膜炎；影響后眼部位或位置的眼部創(chuàng)傷；眼部腫瘤；視網(wǎng)膜病，如視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(包括增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(pvr)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜脫落、葡萄膜視網(wǎng)膜疾病；交感性眼炎；vogtkoyanagi-harada(vkh)綜合征；葡萄膜滲漏；由眼部激光治療引起或受其影響的后眼部病況；由光動(dòng)力療法引起或受其影響的后眼部病況、光凝固術(shù)、輻射視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜外病、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、前部缺血性視神經(jīng)病變、非視網(wǎng)膜病變糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙、視網(wǎng)膜色素變性和青光眼。青光眼可以視為后眼部病況，因?yàn)橹委熌康氖欠乐挂暳适Щ驕p少視力喪失的發(fā)生，所述視力喪失歸因于視網(wǎng)膜細(xì)胞或視神經(jīng)細(xì)胞損傷或喪失(即，神經(jīng)保護(hù)作用)?！把鄄繀^(qū)域”或“眼部位”意指眼球的任何區(qū)域，包括眼的前段和后段，并且所述區(qū)域總體上包括，但不限于眼球中存在的任何功能性(例如，對(duì)于視力)或結(jié)構(gòu)性組織或部分地或完全內(nèi)襯于眼球外部或外部的組織或細(xì)胞層。眼部區(qū)域中眼球區(qū)域的具體實(shí)例包括前房(房水)、后房、玻璃體腔、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜周隙、結(jié)膜、結(jié)膜下空間、鞏膜外隙、角膜內(nèi)空間(intracornealspace)、角膜表面空間(epicornealspace)、鞏膜、睫狀環(huán)、手術(shù)引起的無(wú)血管區(qū)域、黃斑和視網(wǎng)膜?！俺掷m(xù)釋放”或“受控釋放”指至少一個(gè)治療性生物活性物質(zhì)或藥物從植入物以預(yù)定速率釋放。持續(xù)釋放表示，治療性生物活性物質(zhì)不從植入物定期以不可預(yù)測(cè)的方式釋放并且與生物環(huán)境接觸時(shí)不從植入物中“進(jìn)發(fā)”(本文中還稱作一級(jí)動(dòng)力學(xué))除非特別地希望這樣做。然而，如本文所用的術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”不排除與展開(kāi)相關(guān)的“進(jìn)發(fā)現(xiàn)象”。在根據(jù)本發(fā)明描述的一些實(shí)例實(shí)施方案中，至少一種治療藥的初始進(jìn)發(fā)可以是合乎需要的，隨后是一個(gè)更逐步的釋放過(guò)程。釋放速率可以是穩(wěn)態(tài)的(常稱作“定時(shí)釋放”或零級(jí)動(dòng)力學(xué))，即，至少一種治療藥以均勻的量在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)釋放(伴隨或不伴隨初始進(jìn)發(fā)相)，或可以是梯度釋放。例如，與局部施用相比，持續(xù)釋放可以基本上沒(méi)有治療藥遞送方面的波動(dòng)?！爸委熡行Я俊币庵杆巹┑乃交蛄浚涫侵委熝鄄坎r或減少或防止眼部損害或損傷所需要的，而不對(duì)眼部或眼部區(qū)域造成明顯不利或有害的副作用?？紤]到上述情況，治療藥(如拉坦前列素)的治療有效量是有效減少眼部病況的至少一種癥狀的量。詳細(xì)描述本文中描述了包含至少一種治療藥的前房?jī)?nèi)植入物。本文所述的植入物安置于眼的前房?jī)?nèi)，而不錨定至眼部組織，相反，所述植入物由眼前房中存在的液流和重力固定就位。植入物優(yōu)選地是聚合的、生物可降解的并且向小梁網(wǎng)(tm)及相關(guān)的眼部組織以及所植入眼的前房?jī)?nèi)部的流體提供至少一種治療藥的持續(xù)釋放。如本文中所述，持續(xù)釋放植入物或治療藥遞送系統(tǒng)的直接前房?jī)?nèi)或前段玻璃體內(nèi)施用有效治療本文中概述的一系列眼部病況。一種這樣的病況是以升高的眼內(nèi)壓為特征的青光眼，它可以如本文所述通過(guò)繞過(guò)穩(wěn)健鞏膜藥物清除機(jī)制(例如，局部滴劑)來(lái)治療。眼內(nèi)壓力(iop)變動(dòng)似乎是青光眼損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。治療眼部高壓或青光眼的常規(guī)療法是使用抗高血壓局部用眼科滴劑以降低iop。不幸地，采用局部用眼科滴劑的推注劑給藥產(chǎn)生具有峰水平和谷水平的前房治療藥水平，這導(dǎo)致iop控制隨時(shí)間推移的變動(dòng)性。iop的這種波動(dòng)可以導(dǎo)致青光眼視域進(jìn)展，尤其在晚期青光眼患者中。解決需要醫(yī)學(xué)治療的眼部高壓或青光眼患者中這種未滿足的需要在于本文所述的持續(xù)釋放前房?jī)?nèi)植入物。這些植入物可以在局部用滴劑不便時(shí)在整個(gè)白天和夜晚自始至終建立iop的低波動(dòng)。夜間iop突增在開(kāi)角青光眼患者中出現(xiàn)在晚上11點(diǎn)和早晨6點(diǎn)之間，并且這可以在一些患者中引起進(jìn)行性視域喪失。局部用藥療法的額外限制是前房中缺少穩(wěn)態(tài)藥物濃度，同時(shí)推注劑給藥不控制眾多患者中的夜間iop升高。本文所述的植入物也徹夜建立iop的低波動(dòng)，從而減輕在夜晚時(shí)間各小時(shí)局部施用的并發(fā)癥。在超過(guò)50％的患者中出現(xiàn)對(duì)含有一種或多種治療眼部高壓或青光眼的局部用滴眼劑的醫(yī)療方案的不依從性，并且這種不依從性可以引起在不按正規(guī)方案使用滴劑的時(shí)白天期間的iop波動(dòng)。本文所述的植入物不要求這種依從性，并且因此是更為患者友好的。本文中描述了前房?jī)?nèi)持續(xù)釋放治療藥植入物，它們提供治療藥的連續(xù)釋放，從而避免采用局部給藥時(shí)眼房水中出現(xiàn)的治療藥峰水平和谷水平。不同于藥物的常規(guī)局部施用，用本文所述的植入物在眼房水中實(shí)現(xiàn)的穩(wěn)態(tài)藥物濃度可以顯著地降低白天和夜晚期間的iop波動(dòng)。眼的前房和后房充滿眼房水，一種由睫狀體優(yōu)勢(shì)分泌的與血液具有相似離子組成的流體。眼房水的功能為兩個(gè)方面：1)供應(yīng)養(yǎng)分至眼的無(wú)血管結(jié)構(gòu)，如晶狀體和角膜，2)維持iop于其生理范圍內(nèi)。維持iop和供應(yīng)養(yǎng)分至前段是維持正常視敏度的關(guān)鍵因素。眼房水主要地通過(guò)睫狀體的睫狀突分泌至眼的后房，并且眼房水產(chǎn)生的次要機(jī)制是通過(guò)從動(dòng)脈血中超濾(圖1)。眼房水隨后通過(guò)穿過(guò)瞳孔而抵達(dá)前房，并且存在對(duì)流流，其中與虹膜相鄰的房水流是向上的并且與角膜相鄰的房水流向下流動(dòng)(圖2)。存在房水流出的兩條不同途徑，二者均以眼的虹膜角膜角存在(圖1)。葡萄膜鞏膜途徑或非常規(guī)途徑指眼房水通過(guò)睫狀肌纖維之間的細(xì)胞間空隙離開(kāi)前房。雖然這似乎在人體內(nèi)是次要流出途徑，但是葡萄膜鞏膜途徑或非常規(guī)途徑是通過(guò)重建胞外基質(zhì)來(lái)增加這條途徑的功能的特異性抗高血壓藥物如降壓脂類(lèi)的靶。眼房水呈360度流出進(jìn)入小梁網(wǎng)，所述小梁網(wǎng)在人體內(nèi)起初具有范圍從10微米至不足30微米的孔徑直徑。眼房水經(jīng)施萊姆管(schlemm’scanal)流出并且經(jīng)25條至30條收集通道離開(kāi)眼進(jìn)入房水靜脈，并最終進(jìn)入鞏膜上脈管系統(tǒng)和靜脈眼眶(見(jiàn)圖3)。圖3是其中箭頭指示眼前房?jī)?nèi)眼房水對(duì)流流的示意圖。在下方顯示如本文所述的釋放至少一種治療藥的植入物。從植入物洗脫的游離治療藥進(jìn)入眼房水對(duì)流流(箭頭)。治療藥隨后分散遍及前房并且經(jīng)虹膜根部區(qū)域進(jìn)入靶組織如小梁網(wǎng)和睫狀體區(qū)域。前房?jī)?nèi)注射和安置本文中描述的生物可降解性植入物的優(yōu)點(diǎn)在于前房是身體內(nèi)免疫赦免部位并且較不可能與外來(lái)物質(zhì)如聚合治療藥遞送系統(tǒng)反應(yīng)。這在其中常見(jiàn)針對(duì)外來(lái)物質(zhì)的炎癥反應(yīng)的tenon囊下間隙中并非如此。除含有賦予免疫赦免的免疫調(diào)節(jié)因子的前房之外，直徑大于30微米的粒子具有較少免疫原性并且具有引起眼部炎癥的較低傾向性。眼中的駐留巨噬細(xì)胞是防御外來(lái)物體或感染介質(zhì)的第一防線；然而，大于30微米的粒子難以胞吞。因此，大于30微米的粒子較不易于引起巨噬細(xì)胞活化和隨之而來(lái)的炎性級(jí)聯(lián)。炎癥反應(yīng)的這種減弱是對(duì)患者有益的。與tenon囊下間隙施加相比時(shí)，以聚合釋放系統(tǒng)遞送治療藥或藥物至眼房水的效率在前房?jī)?nèi)位置的情況下大得多。因此，小于1％的在tenon囊下間隙中遞送的治療藥將進(jìn)入眼房水，而100％的前房?jī)?nèi)釋放的藥物將進(jìn)入房水。因此，與tenon囊下間隙施加相比，本文所述的前房?jī)?nèi)藥物遞送系統(tǒng)需要較低的治療藥荷載。因此，結(jié)膜將較少暴露于治療藥，并且作為結(jié)果，當(dāng)遞送局部用治療藥如前列腺素和前列酰胺時(shí)，形成結(jié)膜充血的傾向較小。最后，治療藥將在前房?jī)?nèi)植入后直接經(jīng)房水靜脈進(jìn)入結(jié)膜/鞏膜血管。與tenon囊下注射相比，這使伴隨例如前列腺素類(lèi)似物的結(jié)膜充血最小化，其中在高濃度的治療藥在結(jié)膜的血管外間隙中擴(kuò)散存在時(shí)，眾多血管存在擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)。直接前房?jī)?nèi)植入還避免需要防腐劑，所述防腐劑在局部用滴劑中使用時(shí)，可以刺激眼部表面。本文中描述的植入物由使得植入物最大程度接近于虹膜角膜角的聚合材料制成。此外，植入物的尺寸，其范圍從約0.1mm至約1mm的直徑、寬度或截面和約0.1mm至約6mm的長(zhǎng)度，使植入物能夠利用施加器插入前房中，所述施加器帶有范圍從約22g至約30g的小號(hào)針頭。用來(lái)形成本文所述植入物的聚合材料可以是提供治療藥隨時(shí)間推移持續(xù)釋放入眼流出系統(tǒng)中的聚乳酸、乙醇酸和/或聚乙二醇的任何組合。用于降壓脂類(lèi)的其他基于聚合物的持續(xù)釋放治療藥遞送系統(tǒng)也可以用于前房?jī)?nèi)來(lái)降低iop。本文所述的前房?jī)?nèi)植入物可以在多個(gè)時(shí)間段內(nèi)釋放治療藥荷載。當(dāng)前房?jī)?nèi)插入或插入前部玻璃體時(shí)，植入物提供治療水平的至少一種治療藥持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間段。延長(zhǎng)的時(shí)間段可以是約1周、約6周、約6個(gè)月、約1年或更長(zhǎng)。用于植入物中的合適聚合材料或組合物包括這些材料，它們與眼相容，即與眼生物相容，從而不導(dǎo)致嚴(yán)重干擾眼的功能或生理學(xué)。此類(lèi)材料優(yōu)選地是至少部分地并且更優(yōu)選地基本上生物可降解的或生物可侵蝕的。在一個(gè)實(shí)施方案中，有用的聚合材料的實(shí)例包括，而不限于源自和/或包括有機(jī)酯和有機(jī)醚的這類(lèi)材料，它們?cè)诮到鈺r(shí)產(chǎn)生生理可接受的降解產(chǎn)品，包括單體。另外，也可以使用源自和/或包括酐、酰胺、原酸酯等的本身或與其他單體組合的聚合材料。所述聚合材料可以是加聚物或縮聚物，有利地是縮聚物。聚合材料可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的，例如不超過(guò)輕度交聯(lián)，如少于約5％或更少于1％的聚合材料交聯(lián)。對(duì)于大部分聚合物而言，除碳和氫之外，聚合物將包括氧和氮的至少一種，有利地包括氧。氧可以作為氧基存在，例如羥基或醚、羰基，例如，非氧代羰基，如羧酸酯等。氮可以作為酰胺、氰基和氨基存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖用于植入物中。聚酯可以包括d-乳酸、l-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚已酸內(nèi)酯及其組合的聚合物。總體上，通過(guò)使用l-乳酸酯或d-乳酸酯，實(shí)現(xiàn)了緩慢侵蝕性聚合物或聚合材料，而侵蝕作用隨乳酸酯外消旋體而大幅度增強(qiáng)。有用的多糖和聚醚可以包括，而不限于聚乙二醇(peg)、藻酸鈣和官能化纖維素，特別是以水不溶性和具有例如約5kd至約500kd分子量為特征的羧甲基纖維素酯。其他目的聚合物包括，而不限于，作為生物相容并且可以是生物可降解和/或生物可侵蝕的聚乙烯醇、聚酯及其組合。用于本發(fā)明植入物中的聚合物或聚合材料的一些優(yōu)選特征可以包括生物相容性、與所選擇治療藥的相容性、易于在制備本文所述的治療藥遞送系統(tǒng)中使用所述聚合物、在生理環(huán)境中合乎需要的半壽期和水不溶性。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明描述的前房?jī)?nèi)植入物具有以下配方：30％治療藥、45％r203s聚(d，l-丙交酯)、20％r202h聚(d，l-丙交酯)和5％peg3350。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該配方是20％治療藥、45％r203s聚(d，l-丙交酯)、10％r202h聚(d，l-丙交酯)、20％rg752s聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)和5％peg3350。可以使用的組分的濃度范圍是約5％至約40％治療藥、約10％至約60％r203s、約5％至約20％r202h、約5％至約40％rg752s、和0至約15％peg3350。具體的聚合物可以省略，并且可以添加其他的類(lèi)型以調(diào)節(jié)治療藥釋放速率。所用的聚合物是商購(gòu)的。用來(lái)形成植入物的聚合物具有與它們相關(guān)的獨(dú)立特性，從而當(dāng)組合時(shí)，一旦植入則提供持續(xù)釋放至少一種治療藥物所需要的特性。例如，r203s聚(d，l-丙交酯)具有約0.25dl/g至約0.35dl/g的固有粘度或平均粘度，而r202h聚(d，l-丙交酯)具有約0.16dl/g至約0.24dl/g的較低固有粘度。因此，本文所述的聚合組合物可以具有較高和較低分子量聚(d，l-丙交酯)的混合物。類(lèi)似地，rg752s聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有約73：27至約77：23的d，l-丙交酯：乙交酯摩爾比和約0.16至約0.24dl/g的固有粘度。本文所用的聚乙二醇可以具有例如約3,000至約3,500g/mol、優(yōu)選地約3，350g/mol的分子量。具有不同固有粘度和/或分子量的聚合物可以是組合以實(shí)現(xiàn)適于持續(xù)釋放特定治療藥或藥物的聚合組合物。被包括以形成植入物的聚合基質(zhì)的生物可降解性聚合材料優(yōu)選地易遭受酶促或水解不穩(wěn)定作用。水可溶性聚合物可以采用水解或生物可降解性不穩(wěn)定交聯(lián)鍵交聯(lián)以提供有用的水不溶性聚合物。穩(wěn)定性的程度可以大幅度變動(dòng)，這取決于單體的選擇、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物和聚合物是否包括酸端基。對(duì)于控制聚合物的生物降解并且因此延長(zhǎng)植入物的釋放曲線同等重要的是植入物中所用的聚合組合物的相對(duì)平均分子量?？梢园ㄏ嗤虿煌酆辖M合物的不同分子量以調(diào)節(jié)至少一種治療藥的釋放曲線。本文所述的植入物可以是整體式的，即，使得至少一種治療藥均勻地分布遍及整個(gè)聚合基質(zhì)，或被包裹，其中治療藥儲(chǔ)集物由聚合基質(zhì)包裹。此外，治療藥可以按非均勻樣式分布于基質(zhì)中。例如，植入物可以相對(duì)于具有較小濃度治療藥的植入物第二部分，包括具有較大濃度治療藥的部分。植入物的總重量取決于前房的體積和治療藥的活性或溶解度。經(jīng)常地，治療藥的劑量總體上是每劑量約0.1mg至約200mg的植入物。例如，植入物可以重約1mg、約3mg、約5mg、約8mg、約10mg、約100mg、約150mg、約175mg或約200mg，包括摻入的治療藥。與植入物結(jié)合的治療藥的載量將具有與自身相關(guān)的持續(xù)釋放特性或譜。例如，在植入后前30天內(nèi)，本文所述的植入物可以釋放約1μg/天至約20μg/天。在植入物的壽命內(nèi)，可以釋放約100ng/天至約900ng/天。在其他實(shí)施方案中，釋放約300ng/天、約675ng/天或約700ng/天的治療藥。治療藥、聚合物和任何其他調(diào)節(jié)物的比例可以通過(guò)以變動(dòng)的平均比例配制幾個(gè)植入物批次而經(jīng)驗(yàn)地確定。釋放速率可以例如使用無(wú)限沉陷(infinitesink)法估計(jì)，將稱重的植入物樣品添加至測(cè)量過(guò)體積的在水中含有0.9％nacl的溶液，其中溶液體積會(huì)是這樣的，從而釋放后的治療藥濃度小于5％飽和度。混合物在37℃維持并且緩慢攪拌。溶解的治療藥的出現(xiàn)可以作為時(shí)間的函數(shù)由本領(lǐng)域已知的多種方法追蹤，如分光光度方式、hplc、質(zhì)譜等，直至吸光度變得恒定或直至大于90％的治療藥已經(jīng)釋放?？梢噪S本文中描述的植入物一起使用的治療藥是前列腺素類(lèi)、前列腺素類(lèi)似物和前列酰胺類(lèi)。實(shí)例包括前列腺素受體激動(dòng)劑，包括前列腺素e1(前列地爾)、前列腺素e2(地諾前列酮)、拉坦前列素和曲伏前列素。拉坦前列素和曲伏前列素是前列腺素前藥(即，前列腺素的1-異丙基酯)；然而，將它們稱作前列腺素的原因在于它們?cè)谒獬?-羧酸后作用于前列腺素f受體。前列酰胺(也稱作前列腺素-乙醇酰胺)是前列腺素類(lèi)似物，這種來(lái)自前列腺素的類(lèi)似物是藥理學(xué)獨(dú)特的(即，因?yàn)榍傲絮０纷饔糜谂c前列腺素不同的細(xì)胞受體[前列酰胺受體])并且是作為環(huán)氧合酶2(“cox-2”)酶促氧合內(nèi)源性大麻素(如花生四烯酸乙醇胺)的產(chǎn)物所形成的中性脂。額外地，前列酰胺不原位水解成1-羧酸。前列酰胺的實(shí)例是比馬前列素(17-苯基前列腺素f2α的合成產(chǎn)生的乙基酰胺)和前列酰胺f2α?？梢杂米髦委熕幍钠渌傲邢偎仡?lèi)似物包括，但不限于烏諾前列酮和ep2/ep4受體激動(dòng)劑。如本文所用的前列腺素還包括一個(gè)或多個(gè)類(lèi)型的前列腺素衍生物，前列腺素類(lèi)似物包括前列酰胺和前列酰胺衍生物、前藥、其鹽及其混合物。在某些植入物中，前列腺素包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物其中虛線鍵代表以處于順式或反式構(gòu)型的單鍵或雙鍵；a是具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基，所述基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)氧化物基團(tuán)隔開(kāi)并以一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷氧基或烷基羧基置換，其中烷基包含1至6個(gè)碳原子；b是具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基，所述芳基選自具有4至10個(gè)碳原子的烴基芳基和雜芳基，其中雜原子選自氮、氧和硫原子；x是-or4或-n(r4)2，其中r4選自氫、具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，其中r5是具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；z是＝0或代表兩個(gè)氫基；r1和r2之一是＝0、-oh或-o(co)r6基團(tuán)，并且另一個(gè)是-oh或-o(co)r6，或r1是＝0并且r2是氫，其中r6是具有1至約20個(gè)碳原子的飽和或不飽和非環(huán)烴基或-(ch2)mr7，其中m是0或從1至10的整數(shù)，并且r7是具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或如上文定義的烴基芳基或雜芳基，或其可藥用的鹽。所描述的化合物的可藥用酸加成鹽是從形成含有可藥用陰離子的無(wú)毒加成鹽的酸中所形成的那些，如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸、延胡索酸酯、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，植入物包含具有以下結(jié)構(gòu)的前列腺素其中y是0或1，x是0或1并且x和y不同時(shí)為1，y選自烷基、鹵素、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷基羧基和鹵代烷基，其中所述烷基包含1至6個(gè)碳原子，n是0或從1至3的的整數(shù)并且r3是＝0、-oh或o(co)r6。此額外的示例實(shí)施方案中，前列腺素具有以下式其中交叉陰影線表示α構(gòu)型并且實(shí)心三角形表示β構(gòu)型。在本文所述的一些植入物中，前列腺素具有以下式其中y1是cl或三氟甲基。其他前列腺素可以具有以下式及其9-、11-和/或15酯。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，前列腺素組分包含具有下式的化合物這種化合物也稱作比馬前列素并且是在局部用眼科溶液劑中在商標(biāo)名(allergan，inc.，irvine，ca)下公眾可獲得的。在眼內(nèi)植入物的另一個(gè)示例實(shí)施方案中，前列腺素包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物這種前列腺素稱作拉坦前列素并且是在局部用眼科溶液劑中在商標(biāo)名下公眾可獲得的。因此，植入物可以包含至少一個(gè)治療性生物活性物質(zhì)，所述治療性生物活性物質(zhì)包含拉坦前列素、其鹽、異構(gòu)體、前藥或其混合物，基本上由其組成或由其組成。前列腺素組分可以為顆粒或粉末形式并且它可以被生物可降解性聚合基質(zhì)捕獲。通常，前列腺素粒子將具有小于約3000納米的有效平均尺寸。在某些植入物中，這些粒子可以具有約小于3000納米數(shù)量級(jí)的有效平均粒度。例如，這些粒子可以具有小于約500納米的有效平均粒度。除植入物之外，這些粒子可以具有小于約400納米的有效平均粒度，并且在其他實(shí)施方案中具有小于約200納米的尺寸。隨本文所述的前房?jī)?nèi)植入物一起使用的其他治療藥，包括但不限于，減少睫狀體產(chǎn)生眼房水的β-腎上腺素能受體拮抗藥(如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛和普萘洛爾)；α腎上腺素能受體激動(dòng)劑如溴莫尼定和安普樂(lè)定(愛(ài)必定)(通過(guò)雙重機(jī)制(減少房水產(chǎn)生并增加葡萄膜鞏膜外流)發(fā)揮作用)；選擇性較低的擬交感神經(jīng)藥如腎上腺素和腎上腺素異戊酯(發(fā)揮作用以增加眼房水經(jīng)小梁網(wǎng)和可能經(jīng)葡萄膜鞏膜外流途徑的外流，可能通過(guò)β2-激動(dòng)劑作用)；碳酸酐酶抑制劑如多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺(通過(guò)抑制睫狀體中的碳酸酐酶降低眼房水的分泌)；rho激酶抑制劑(通過(guò)破壞小梁網(wǎng)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架降低iop)；伐普坦類(lèi)(加壓素-受體拮抗藥)；醋酸阿奈可他和類(lèi)似物；依他尼酸；大麻素；膽堿能激動(dòng)劑，包括直接起效的膽堿能激動(dòng)劑(縮瞳劑、擬副交感神經(jīng)藥)如卡巴膽堿、鹽酸毛果蕓香堿；硝酸毛果蕓香次堿和毛果蕓香堿(通過(guò)收縮睫狀肌、繃緊小梁網(wǎng)和允許外眼房水流增加起作用)；膽堿酯酶抑制劑如癸二胺苯酯、二乙氧膦酰硫膽堿和毒扁豆堿；谷氨酸鹽拮抗藥；鈣通道阻滯劑，包括美金剛、金剛烷胺、金剛乙胺、硝酸甘油、右啡烷、右美沙芬、二氫吡啶類(lèi)、維拉帕米、依莫帕米、苯并噻氮、芐普地爾、二苯丁基哌啶類(lèi)、二苯基哌嗪類(lèi)、氟司必林、依利羅地、艾芬地爾、tibalosine、氟桂嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、巴尼地平、維拉帕米、利多氟嗪、乳酸普尼拉明和阿米洛利；前列酰胺如比馬前列素或其可藥用鹽或前藥；和前列腺素，包括曲伏前列素、氯前列醇、氟前列醇、13，14-二氫-氯前列醇、異丙基烏諾前列酮和拉坦前列素；ar-i02(從aeriepharmaceuticals，inc.可獲得的前列腺素fp激動(dòng)劑)；al-3789(醋酸阿奈可他，從alcon可獲得的血管抑制性類(lèi)固醇)；al-6221(曲伏前列素[速為坦]，一種前列腺素fp激動(dòng)劑；pf-03187207(從pfizer可獲得的提供一氧化氮氧化物的前列腺素)；pf-04217329(還從pfizer可獲得)；ins115644(從inspirepharmaceuticals可獲得的lantrunculinb化合物)和ins117548(還從inspirepharmaceuticals可獲得的rho-激酶抑制劑)。眼部抗高血壓藥(如β阻斷劑和前列腺素/前列酰胺類(lèi)似物)的組合也可以在本文所述的遞送系統(tǒng)中使用。這些組合包括比馬前列素/噻嗎洛爾、曲伏前列素/噻嗎洛爾、拉坦前列素/噻嗎洛爾、溴莫尼定/噻嗎洛爾和多佐胺/噻嗎洛爾。與降低iop的治療藥組合時(shí)，賦予神經(jīng)保護(hù)作用的藥物也可以置于這種遞送系統(tǒng)中并且包括美金剛和血清素能藥[例如，5-ht2激動(dòng)劑，如，但是不限于s-(+)-1-(2-氨基丙基)-吲唑-6-01)]。眼部降壓藥類(lèi)之外的其他治療藥可以隨前房?jī)?nèi)植入物一起使用以治療多種眼部病況。例如，抗vegf和其他抗血管生成化合物可以用來(lái)治療新生血管性青光眼。另一個(gè)實(shí)例是使用可以用來(lái)治療疾病如葡萄膜炎和角膜移植排異的皮質(zhì)類(lèi)固醇或鈣神經(jīng)素抑制劑。這些植入物也可以置于結(jié)膜下間隙中和玻璃體內(nèi)。另外，本文中描述了用于制備植入物的新方法。本發(fā)明植入物的治療藥優(yōu)選地以重量計(jì)占植入物的約1％至約90％。更優(yōu)選地，治療藥以重量計(jì)占植入物的約5％至約30％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療藥是抗高血壓藥并且以重量計(jì)占據(jù)植入物的約15％(例如，5％-30重量％)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗高血壓藥以重量計(jì)占據(jù)植入物的約20％或約30％。除治療藥之外，本文所述的植入物還可以包括組合物或可以在其中提供，所述組合物包含有效量的緩沖劑、防腐劑等。合適的水可溶性緩沖劑包括，而不限于堿金屬和堿土金屬碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。這些物質(zhì)可以按足以維持系統(tǒng)的ph在約2至約9并且更優(yōu)選約4至約8之間的量存在。因此，緩沖劑可以按重量計(jì)占總植入物的約5％之多。合適的水可溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸酯、苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、尼泊金類(lèi)、尼泊金甲酯、聚乙烯醇、芐醇、苯基乙醇等及其混合物。這些物質(zhì)可以按植入物的重量計(jì)以約0.001％至約5％并且優(yōu)選地按重量計(jì)約0.01％至約2％的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，在植入物中提供防腐劑如苯扎氯銨。在另一個(gè)實(shí)施方案中，植入物可以包含苯扎氯銨和比馬前列素。在又一個(gè)實(shí)施方案中，將比馬前列素替換為拉坦前列素。多種技術(shù)可以用來(lái)產(chǎn)生本文所述的植入物。有用的技術(shù)包括，但未必限于，自乳化法、超臨界流體法、溶劑蒸發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、研磨法、界面法、模制法、注塑法、其組合等。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備植入物的方法包括在溶劑中溶解適宜的聚合物和治療藥。溶劑選擇將取決于所選擇的聚合物和治療藥。對(duì)于包含治療藥如拉坦前列素的本文所述植入物，二氯甲烷(dcm)是適宜的溶劑。一旦聚合物和治療藥已經(jīng)溶解，將所得到的混合物澆鑄至形狀適宜的模具中。隨后，一旦澆鑄，將用來(lái)溶解聚合物和治療藥的溶劑在約20℃和約30℃之間、優(yōu)選地約25℃的溫度蒸發(fā)。聚合物可以在室溫或甚至在真空中干燥。例如，包含治療藥的鑄塑聚合物可以通過(guò)在真空中蒸發(fā)進(jìn)行干燥。溶解和鑄塑步驟形成植入物，因?yàn)槿芙饩酆衔锖椭委熕幵试S該系統(tǒng)基于諸多特性如聚合物粘度和因此分子量、聚合物疏水性/親水性、治療藥分子量、治療藥疏水性/親水性等天然地分配并且形成其最天然的構(gòu)型。一旦澆鑄的聚合物干燥，可以使用本領(lǐng)域已知如此加工的任何方法，將它們加工成植入物。在示例實(shí)施方案中，可以將干燥的澆鑄聚合物切成小片并且在約50℃和約120℃之間、優(yōu)選地約90℃的溫度擠出為圓形或方形桿狀結(jié)構(gòu)。在其他示例實(shí)施方案中，薄膜可以簡(jiǎn)單地流延出來(lái)，而不必?cái)D出。其他方法包括干燥聚合物粉末和干燥或液態(tài)治療藥的擠出。根據(jù)干燥粉末混合物本身并且不基于組分的物理特性，將植入物擠出和成形為無(wú)規(guī)取向。前列腺素如拉坦前列素是十分難以摻入熱熔融的擠出植入物，因?yàn)樗鼈冊(cè)谑軣釙r(shí)總體上排斥前列腺素。因此，保持?jǐn)D出溫度盡可能低以避免前列腺素的損耗和降解。可以通過(guò)使用與前列腺素相容的具有適宜分子量的聚合物和增塑劑如(聚乙二醇)peg的所選擇組合，實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。前列腺素和peg塑化聚合物至這樣的程度，從而允許在前列腺素不降解或損耗的溫度擠出混合物。本文中公開(kāi)的含有治療藥的植入物可以用來(lái)治療除青光眼和/或增加的iop之外的其他眼部病況，如以下病狀、黃斑病變/視網(wǎng)膜變性：黃斑變性，包括年齡相關(guān)黃斑變性(armd)如非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性、脈絡(luò)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜病變，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性和慢性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫。葡萄膜炎：急性多病灶魚(yú)鱗板狀色素上皮病、behcet病、散射狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、感染性(梅毒、萊姆病、結(jié)核病、弓形體病)葡萄膜炎，包括中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)和前葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過(guò)性白點(diǎn)綜合征(mewds)、眼類(lèi)肉瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜下纖維化、葡萄膜炎綜合征和vogt-koyanagi-harada綜合征。血管疾病/滲出性疾?。阂暰W(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、高血壓性眼底變化、眼局部缺血綜合征、視網(wǎng)膜動(dòng)脈微動(dòng)脈瘤、coat疾病、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈閉塞、乳頭視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈閉塞、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈閉塞、頸動(dòng)脈病(cad)、霜樣樹(shù)枝狀脈管炎、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、eales病。創(chuàng)傷性/手術(shù)?。航桓行匝垩?、葡萄膜視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫落、創(chuàng)傷、激光、pdt、光凝固術(shù)、手術(shù)期間灌注不足、輻射視網(wǎng)膜病變、骨髓移植視網(wǎng)膜病變。增生性病癥：增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜外膜增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變。感染性病癥：眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲(chóng)病、推定眼組織胞漿菌病綜合征(pohs)、眼內(nèi)炎、弓形蟲(chóng)病、與hiv感染相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、與hiv感染相關(guān)的脈絡(luò)膜疾病、與hiv感染相關(guān)的葡萄膜疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核病、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆病。遺傳?。阂暰W(wǎng)膜色素變性、與視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的系統(tǒng)性病癥、先天性靜止性夜盲、錐體營(yíng)養(yǎng)不良、stargardt病和眼底黃色斑點(diǎn)癥、bests病、視網(wǎng)膜色素上皮圖形樣營(yíng)養(yǎng)不良、x-連鎖的視網(wǎng)膜劈裂癥、sorsby眼底營(yíng)養(yǎng)不良、良性共中心黃斑病變、bietti結(jié)晶樣營(yíng)養(yǎng)不良、彈性假黃色瘤。視網(wǎng)膜撕裂/穿孔：視網(wǎng)膜脫落、黃斑穿孔、巨大視網(wǎng)膜裂孔。腫瘤：與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、rpe先天性肥大、葡萄后膜黑素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合錯(cuò)構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底部的血管增生性腫瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤、眼內(nèi)淋巴樣腫瘤。雜項(xiàng)：點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后部多病灶性盾鱗狀色素上皮病、近視性視網(wǎng)膜變性、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎等。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，使用包含pla、peg和plga并且包含抗高血壓藥的植入物，因?yàn)榫哂羞@種組成的植入物在前房?jī)?nèi)或前部玻璃體施用時(shí)產(chǎn)生顯著較少的炎癥(例如，較少的角膜充血)。另一個(gè)實(shí)施方案可以包含在相同植入物的不同區(qū)段中含有多種抗高血壓藥的治療藥遞送系統(tǒng)。例如，植入物的一個(gè)區(qū)段可以含有毒蕈堿型抗高血壓藥，該植入物的第二區(qū)段可以含有抗高血壓性前列腺素，并且該植入物的第三區(qū)段可以含有抗高血壓性β阻滯劑?？梢宰⑸溥@種植入物以增強(qiáng)房水經(jīng)小梁網(wǎng)外流，以增強(qiáng)葡萄膜鞏膜流量并且減少眼房水產(chǎn)生。多種具有不同作用機(jī)制的降壓藥可以比使用單一類(lèi)型抗高血壓藥的單藥療法更有效降低iop。多區(qū)段植入物具有以下優(yōu)點(diǎn)：允許使用比單藥療法必需的劑量更低的劑量的每種單獨(dú)治療藥，從而減少所用每種治療藥的副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)使用多區(qū)段植入物時(shí)，每個(gè)區(qū)段優(yōu)選地具有不大于約2mm的長(zhǎng)度。優(yōu)選地，通過(guò)22g至25g直徑針孔所施用的區(qū)段總數(shù)是約4。采用27g直徑針頭時(shí)，針孔或針腔內(nèi)部的總區(qū)段長(zhǎng)度可以是直至約12mm。tm的流體攝入作用可以用來(lái)保持具有適宜幾何形狀的植入物避免在前房四處浮動(dòng)，造成視力模糊。重力使得這些植入物下沉至約正下方位置(6o′clockposition)，例如，加或減約20度，并且植入物在這個(gè)位置是穩(wěn)定的(不動(dòng)的)。為利用tm流體攝入機(jī)制，同時(shí)使得眼內(nèi)植入物不動(dòng)且無(wú)視力模糊，最優(yōu)選可以通過(guò)22g至30g直徑的長(zhǎng)度總計(jì)不超過(guò)約6至8mm的針頭以眼內(nèi)方式施用的植入物。因此，盡管在前房中因tm流體攝入效應(yīng)而牢固位于正下方位置，但是植入物可以具有超過(guò)tm清除速的釋放速率，并且這種允許治療藥由植入物釋放以快速地填充前房并且沿360度分布方式充分地分布于靶組織中。用前房角鏡檢驗(yàn)處于前房角內(nèi)的植入物已經(jīng)顯示，在植入物附近不存在不發(fā)炎組織的包囊化。遞送治療藥至眼前部(前房)可以降低眼內(nèi)壓(iop)并避免劇烈清除經(jīng)鞏膜屏障(transscleralbarrier)。前房?jī)?nèi)注射(即直接注射至前房中)如本文所述的植入物和經(jīng)過(guò)睫狀體平坦部向前部玻璃體注射所述植入物有效地避開(kāi)經(jīng)鞏膜屏障和改善眼用抗高血壓化合物的功效。重要地，本發(fā)明的植入物需要發(fā)展具有特殊物理特征的新的持續(xù)釋放治療藥遞送系統(tǒng)并且要求治療性功效，原因在于前房的獨(dú)特解剖學(xué)和生理學(xué)。在一個(gè)示例實(shí)施方案中，比馬前列素可以用于本文所述的植入物中。比馬前列素可以改善由前列酰胺受體介導(dǎo)的房水經(jīng)小梁網(wǎng)(tm)外流。在人眼中，主要外流途徑是小梁或常規(guī)外流途徑。這種組織含有3個(gè)區(qū)分的層。從內(nèi)部分至最外部分，最靠近前房的組織層是葡萄膜小梁，其由源自虹膜基質(zhì)和睫狀體基質(zhì)的結(jié)締組織延伸形成并且被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋。因?yàn)榘g間隙大，故這個(gè)層不對(duì)房水流出產(chǎn)生大量阻力。下一個(gè)層，稱作角鞏膜小梁，以基底膜被內(nèi)皮樣細(xì)胞覆蓋的薄片為特征。這些薄片由糖蛋白、膠原蛋白、透明質(zhì)酸和彈性纖維構(gòu)成。角鞏膜小梁相對(duì)于葡萄膜小梁的較高組織化以及它們較窄的胞間間隙引起流阻增加。與來(lái)自施萊姆管的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)壁直接接觸的第三層是小管旁小梁。這個(gè)層由嵌入致密胞外基質(zhì)中的細(xì)胞形成，并且組織對(duì)房水流的大部分阻力推測(cè)存在于這個(gè)層中，原因在于它狹窄的胞間間隙。從施萊姆管的內(nèi)皮細(xì)胞的層具有可擴(kuò)張的孔，所述孔將房水轉(zhuǎn)移至施萊姆管并且貢獻(xiàn)大約10％的總阻力。認(rèn)為眼房水通過(guò)兩種不同機(jī)制穿過(guò)施萊姆管的內(nèi)壁內(nèi)皮：穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞之間所形成的交界的細(xì)胞旁途徑和穿過(guò)同一細(xì)胞的胞內(nèi)可擴(kuò)張孔的跨細(xì)胞途徑。一旦進(jìn)入施萊姆管(圖2)，房水直接流入收集管和與鞏膜外和結(jié)膜血管叢吻合的房水靜脈。經(jīng)小梁途徑的房水流出是iop依賴的，通常度量為外流流暢性，并且表述為微升/分鐘毫米水銀柱。鞏膜外靜脈壓對(duì)照經(jīng)收集管外流并且是貢獻(xiàn)眼內(nèi)壓的一個(gè)因素。鞏膜外靜脈壓增加如頸動(dòng)脈海綿竇瘺、眼靜脈曲張和sturge-weber綜合征所見(jiàn)可以導(dǎo)致難以處置青光眼。降低疾病狀態(tài)中的鞏膜外靜脈壓如治療頸動(dòng)脈海綿竇瘺可以使鞏膜外靜脈壓正?；⑶医档脱蹆?nèi)壓。采用藥療法以外流通道和血管為目標(biāo)以降低鞏膜外靜脈壓，可以降低iop。實(shí)施例1進(jìn)行系列的三個(gè)實(shí)驗(yàn)，包括比較用比馬前列素滴眼劑或如本文所述的前房?jī)?nèi)持續(xù)釋放比馬前列素植入物治療的動(dòng)物組中iop隨時(shí)間推移的波動(dòng)。隨時(shí)間推移記錄lop并且給藥后計(jì)算每只動(dòng)物的lop的均數(shù)。均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差(sd)用來(lái)比較每只動(dòng)物的iop對(duì)照的變異性，并且計(jì)算全部sd均數(shù)的平均值。較小的數(shù)字例如將對(duì)應(yīng)于較少的iop波動(dòng)。這種最終sd值對(duì)局部給藥組中的全部動(dòng)物進(jìn)行計(jì)算，并且還對(duì)接受前房?jī)?nèi)植入物的全部動(dòng)物進(jìn)行計(jì)算，并且將這些值比較以確定這些前房?jī)?nèi)植入物是否在縮減iop波動(dòng)方面更有效。實(shí)驗(yàn)1：6只正常比格犬(beagledog)每日在左眼滴注一滴比馬前列素0.03％眼科用溶液用氣動(dòng)眼壓計(jì)在約早晨10點(diǎn)記錄iop。表1顯示在每天滴入比馬前列素滴眼劑的6只犬中以每周間距持續(xù)1個(gè)月的iop記錄值，單位mmhg。每只動(dòng)物的sd的均數(shù)的平均數(shù)是1.38mmhg。表1：比馬前列素0.03％眼科滴劑：iop結(jié)果實(shí)驗(yàn)2：制造了具有以下配方的比馬前列素植入物，該配方含有30％治療藥、45％r203s、20％r202h和5％peg3350，植入物總重量900μg(藥物荷載270μg)。在圖4中圖示地顯示這種植入物的體外釋放速率。這種植入物在前30天內(nèi)釋放約70％。含有270μg藥物荷載的植入物將在前30天內(nèi)釋放189μg或每天釋放6.3μg。植入物的剩余部分(81μg)在后4個(gè)月內(nèi)釋放(例如，每天675ng)。正常比格犬給予全身麻醉并且使用3mm寬的角膜刀進(jìn)入右眼前房。將比馬前列素植入物置于前房中并且它在24小時(shí)內(nèi)在下角中穩(wěn)定下來(lái)。表2中顯示iop結(jié)果。每只動(dòng)物的sd的均數(shù)的平均數(shù)是0.57mmhg，其中犬#4的第一月均數(shù)sd是0。表2：前房?jī)?nèi)比馬前列素植入物：iop結(jié)果實(shí)驗(yàn)3：制造了額外的比馬前列素植入物制劑，其具有20％治療藥、45％r203s、10％r202h、20％rg752s和5％peg3350制劑，植入物總重量300μg(藥物載量約60μg)。表3中顯示植入物重量，每只動(dòng)物接受兩個(gè)植入物。在圖5中顯示這種植入物的體外釋放速率。表3顯示實(shí)驗(yàn)3的犬中所用的植入物重量和治療藥荷載。每只動(dòng)物接受2個(gè)前房?jī)?nèi)植入物至1只眼。植入物在第一個(gè)月內(nèi)釋放約15％的藥物荷載。含有60μg藥物荷載的植入物將在前30天內(nèi)釋放9μg或因此每天釋放300ng。換而言之，植入物在60天內(nèi)釋放約50μg或釋放約700ng/天。表3：植入物重量犬id植入物重量(mg)總治療藥劑量(20％荷載，μg)犬#10.302126.60.331犬#20.298125.40.329犬#30.0306126.60.327植入物在帶有25gutw針頭的定制施加器中加載。在全身麻醉下，將植入物經(jīng)透明角膜插入正常比格犬的右前房中，并且傷口自愈。每只動(dòng)物(n＝3)在右眼中接受兩個(gè)植入物。植入物在臨床上沒(méi)有展示炎癥，并且圖6中可見(jiàn)植入物在前房中的代表性照片。表2中顯示在前一個(gè)月內(nèi)iop結(jié)果和均數(shù)的sd。表2中來(lái)自實(shí)驗(yàn)2和3的用比馬前列素植入物治療的四只犬(總計(jì))的sd的均數(shù)的平均值是0.57mmhg。實(shí)驗(yàn)1中如最終sd值所度量的犬iop的變異性是1.38mmhg，所述的犬用比馬前列素滴眼劑給藥。相反，采用釋放比馬前列素植入物時(shí)的最終sd值是0.57mmhg。存在最終sd值的大致三倍縮減，表明本文中描述的持續(xù)釋放比馬前列素植入物在縮減iop隨時(shí)間推移波動(dòng)方面優(yōu)于采用局部用比馬前列素的推注劑給藥。除非另外說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用的表示成分、特性(如分子量)、反應(yīng)條件等的量的全部數(shù)字應(yīng)當(dāng)理解為在全部情況下受術(shù)語(yǔ)“約”修飾。因此，除非相反地指出，本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中描述的數(shù)字性參數(shù)是可以根據(jù)所需特性而變動(dòng)的近似值，這些特性是試圖通過(guò)本發(fā)明獲得的。最低限度地并且不企圖將等同物的原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求的范圍，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)當(dāng)至少根據(jù)所報(bào)道的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過(guò)常規(guī)修約技術(shù)加以解釋。盡管描述本發(fā)明廣泛范圍的數(shù)字范圍和參數(shù)是近似值，但是將具體實(shí)施例中所述的數(shù)值盡可能精確地報(bào)道。然而，任何數(shù)值內(nèi)在地含有因其相應(yīng)的檢驗(yàn)度量中存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差而必然產(chǎn)生的某些誤差。在描述本發(fā)明的語(yǔ)境中(尤其在以下權(quán)利要求的語(yǔ)境中)所使的術(shù)語(yǔ)“a(一個(gè)/一種)”和“an(一個(gè)/一種)”和“the(該)”和相似指稱應(yīng)當(dāng)解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另外說(shuō)明或與語(yǔ)境明顯矛盾。本文中對(duì)值范圍的描述僅意圖用作單獨(dú)提到屬于該范圍內(nèi)的每個(gè)獨(dú)立值的簡(jiǎn)化方法。除非本文中另外說(shuō)明，否則將每個(gè)獨(dú)立值如同本文中單獨(dú)提到的那樣并入本說(shuō)明書(shū)中。本文所述的全部方法可以按任何合適的順序進(jìn)行，除非本文另外說(shuō)明或除非明顯與語(yǔ)境矛盾。本文中提供的任何和全部實(shí)施例或示例性表述(例如，“如”)的用途僅意圖在于更好地說(shuō)明本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明范圍加以限制，除非另外聲明。本說(shuō)明書(shū)中的語(yǔ)言均不應(yīng)解釋為指示任何對(duì)實(shí)施本發(fā)明為必需的未要求保護(hù)的要素。本文公開(kāi)的本發(fā)明的替代性要素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)解釋為限制。每個(gè)組成員可以提到并且單獨(dú)地或與該組其他成員或本文中存在的其他要素組合時(shí)提出保護(hù)要求?？梢灶A(yù)計(jì)，出于便利和/或可專(zhuān)利性的原因，某個(gè)組的一個(gè)或多個(gè)成員可以在一個(gè)組中納入或從中刪除。當(dāng)任何這種納入或刪除出現(xiàn)時(shí)，本說(shuō)明書(shū)被視為含有如經(jīng)修飾因此滿足所附權(quán)利要求中使用的全部馬庫(kù)什群的書(shū)面描述的組。本文中描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，包括本發(fā)明人已知用于實(shí)施本發(fā)明的最佳模式。當(dāng)然，一旦閱讀前述描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)針對(duì)所述這些實(shí)施方案的變化。發(fā)明人希望技術(shù)人員根據(jù)需要采用此類(lèi)變化，并且發(fā)明人希望本發(fā)明不僅僅如本文具體所描述的那樣實(shí)施。因此，本發(fā)明包括適用法律所允許的在本文所附權(quán)利要求書(shū)中所述主題的全部修改和等同物。另外，本發(fā)明包括全部可能變化中上述要素的任何組合，除非本文另外說(shuō)明或另外與語(yǔ)境明顯矛盾。另外，已經(jīng)在通篇范圍內(nèi)對(duì)專(zhuān)利和印刷出版物做出眾多參考。每個(gè)上文提到的參考文獻(xiàn)和印刷出版物分別通過(guò)引用方式完整并入本文中?？傊瑧?yīng)當(dāng)理解本文中公開(kāi)的本發(fā)明實(shí)施方案說(shuō)明本發(fā)明的原理?？梢允褂玫钠渌薷男问教幱诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。因此，例如，但是不限做限制，可以根據(jù)本文的教導(dǎo)使用本發(fā)明的替代性格局。因此，本發(fā)明不限于如精確顯示和描述的那樣。當(dāng)前第1頁(yè)12