本發(fā)明涉及一種可實現(xiàn)索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物膠束及其制備方法，屬于醫(yī)藥健康領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

癌癥(cancer)影響到每一個人——無論年紀(jì)輕輕或垂垂暮年、富可敵國或一貧如洗、男人、女人或兒童，對患者、家庭和社會而言，都是巨大的負擔(dān)。癌癥是世界上的頭號死因之一，尤其是在發(fā)展中國家，據(jù)who網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)顯示2015年全球共有8800000人死于癌癥，其中肺癌1690000人，肝癌788000人，結(jié)腸直腸癌774000人，胃癌754000人，乳腺癌571000人，每六例死亡就有一例是因為癌癥死亡，在未來20年，新增癌癥患者將會繼續(xù)提升70％，癌癥已經(jīng)越來越影響到人們的壽命(chenw,zhengr,baadepd,etal.cancerstatisticsinchina,2015[j].cacancerjclin,2016,66(2):115-32)。

隨中國經(jīng)濟的發(fā)展，居民生活水平日益提高，由此也帶來了環(huán)境污染和生活壓力，這些因素使得中國癌癥患者的發(fā)病率和死亡率遠遠高于世界平均水平，就拿肝癌講，中國的香煙和酒精消耗量，肝炎等傳染病因素使得超過50％肝癌發(fā)生在中國，這使得對肝癌等癌癥的研究和治療尤為迫切。

索拉菲尼(sorafenib，nexava，多美吉)由bayer公司和onyx公司開發(fā)，美國fda于2005年12月批準(zhǔn)其作為晚期腎癌治療藥上市，隨后歐盟藥品進度管理局(emea)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)和中國食品藥品監(jiān)督管理局(cfda)先后于2007年10月、11月和2008年6月相繼批準(zhǔn)通用于治療不能通過手術(shù)切除治療的肝細胞癌。雖然索拉菲尼是廣大肝癌的福音，但是因其理化性質(zhì)的難溶和毒副作用，使得在使用此藥時有諸多限制，本課題將通過與天然化合物姜黃素聯(lián)用，開發(fā)成新型聚合物納米膠束制劑，在增強藥效同時，降低毒副作用，最大化的治療癌癥。

索拉非尼是一種羅氨酸激酶抑制劑，同時也是血管生成抑制劑，血管內(nèi)表皮生長抑制劑，是一種多功能多靶向的抗腫瘤藥，腫瘤的產(chǎn)生、生長和轉(zhuǎn)移都依賴于腫瘤部位豐富的毛細血管叢的生成，現(xiàn)有研究認為，索拉非尼抗腫瘤作用機理可概括為兩個，(1)通過阻斷信號通路起到直接抑制腫瘤增長的作用，如raf/mek/epk信號通路；(2)通過作用于vegfr和pdgfr通路來抑制腫瘤部位新生血管的形成，可以切斷腫瘤部位的營養(yǎng)供應(yīng)，從而能起到遏制腫瘤生長的作用。

但是索拉非尼的不良作用也較為常見，主要不良反應(yīng)包括皮膚發(fā)紅、皮疹、瘙癢，脫發(fā)，頻繁的腹瀉或腸蠕動松弛，惡心或嘔吐，口腔潰瘍，疲勞，食欲匱乏，手足麻木、麻刺或疼痛等。據(jù)研究報道，索拉非尼用于治療癌癥的ii期和iii期前瞻性對照研究試驗中，接受索拉非尼治療患者中，發(fā)生藥物致死性不良反應(yīng)占總數(shù)的1.4％，而且同空白組或其他藥物的實驗對照組相比，索拉非尼給藥組所引起的致死性不良反應(yīng)的危險度相對值是2.68％，而且同安慰劑對照組患者為3級和4級不良事件數(shù)目的22％和6％相比，索拉菲尼給藥組的不良事件總數(shù)分別為31％和7％。而且索拉非尼的溶解性較差，索拉非尼片的相對生物利用度同溶液給藥相比僅為38％～49％；而且當(dāng)患者高脂攝入量飲食時，會使生物利用度進一步下降到29％。當(dāng)索拉非尼片經(jīng)口服給藥時，索拉非尼的代謝主要通過隨糞便排泄方式排出原形物(占給藥總劑量51％)和代謝物，還有部分索拉非尼是經(jīng)葡萄糖苷酸化后生成隨尿液排泄的代謝產(chǎn)物(占總劑量19％)。另外還會有索拉非尼耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)，因為索拉非尼的靶向療效，一旦出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，將出現(xiàn)無藥可用的局面。以上這些限制索拉非尼的治療作用，使得此分子靶向藥物不能進一步的擴大應(yīng)用范圍。

現(xiàn)有對索拉非尼不良作用的應(yīng)對方法一般有三種：(1)通過使用其他能緩解不良反應(yīng)的藥物，如酮康唑、抗組胺藥等；(2)通過聯(lián)合用藥增強療效的同時減少索拉非尼的使用量，或者逆轉(zhuǎn)耐受作用；(3)將索拉非尼制備成具有主被動靶向的新劑型進行給藥，降低不良反應(yīng)。本課題研究將結(jié)合后兩種方式，將索拉非尼和姜黃素聯(lián)用的同時，將其制備成具有被動靶向的聚合物納米膠束給藥系統(tǒng)，從而實現(xiàn)降低索拉非尼的毒副作用，增強療效，提高生物利用度。

姜黃素(curcumin)，是從姜科多年生草本植物姜黃(curcumalongal.)中提取出來的一種多酚類天然化合物。姜黃素因其橘黃色的顏色，一般作為食品燃料和食品添加劑，隨深入研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還具有廣泛的藥理學(xué)活性，例如抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等。姜黃素具有包括轉(zhuǎn)錄因子、酶、激酶、細胞因子、生長因子等多種分子靶點，而且姜黃素也是mdr抑制劑，能夠抑制p-gp和bcl-2的過表達，是一種不但具有坑腫瘤活性和增敏活性的多面手。據(jù)有關(guān)報道顯示姜黃素和化療藥物聯(lián)用可以起到1+1大于2的效果。

因此對索拉非尼和姜黃素的聯(lián)合用藥的研究極有意義，而且本發(fā)明通過自組裝將索拉非尼和姜黃素制備成聚合物納米膠束的給藥形式，不但解決了索拉非尼和姜黃素水溶性差的問題，也充分的利用了納米新劑型給藥的優(yōu)點。

自組裝聚合物納米粒是利用聚合物物理性質(zhì)形成的，早在上世紀(jì)80年代末就開始得到了廣泛的關(guān)注，隨近年來新劑型中納米給藥技術(shù)的快速發(fā)展，自組裝聚合物納米粒也得到了廣泛專家學(xué)者的關(guān)注和研究。自組裝聚合物納米膠束的形成原理是利用聚合物的理化特性自發(fā)形成的，所用聚合物一般為兩親性嵌段聚合物，在水中濃度超過臨界膠束濃度(criticalmicelleconcentration，cmc)后就會自發(fā)的團聚組裝形成具有同時包含疏水性內(nèi)核和親水性外殼結(jié)構(gòu)組織，這種結(jié)構(gòu)的粒徑一般在納米級別，這種形成的納米級粒徑的膠束溶液又稱聚合物膠束。兩親性嵌段聚合物具有連接在一起的疏水嵌段和親水嵌段兩部分，根據(jù)相似相容而自發(fā)的形成親水段向外，疏水端向內(nèi)的結(jié)構(gòu)。

自組裝形成的聚合物納米膠束具有作為藥物載體的諸多優(yōu)點。第一，疏水段團聚形成的內(nèi)核是一個團聚的疏水的核狀結(jié)構(gòu)內(nèi)核，難溶性藥物蓄積在這個內(nèi)核中形成一個藥物儲庫，難溶性抗腫瘤藥物的溶解性就能都得到提高；聚合物的親水嵌段在水溶液中又自發(fā)的形成一個親水的外殼結(jié)構(gòu)，這個外殼結(jié)構(gòu)具有保護內(nèi)核能力，可以維持整個膠束結(jié)構(gòu)在水環(huán)境中的穩(wěn)定性，而且使得藥物與水環(huán)境相互隔離開，而實現(xiàn)提高這種載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性；第二，一些自組裝聚合物納米膠束具有“隱形”效果，是由特定的結(jié)構(gòu)形成外殼，可以使得藥物能夠逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)的吞噬作用，“隱形”起來，從而可以達到在血液中長循環(huán)效果；第三，疏水嵌段親水嵌段的結(jié)構(gòu)組成、聚合物分子量、嵌段連接方式均可以根據(jù)不同目的而“定制”，實現(xiàn)具有特定粒徑、特定形態(tài)、特定功能、特殊響應(yīng)的納米膠束，例如可以在聚合物中引入腙鍵、希夫堿等對ph敏感的化學(xué)鍵，通過自組裝制備得到具有ph響應(yīng)型敏感的智能的自組裝聚合物納米膠束；第四，通過這種方式制備的聚合物膠束粒徑小且分散均勻，由于腫瘤部位具有的epr效應(yīng)，使得納米粒很容易的在腫瘤組織蓄積起來，具有天然的被動靶向效果；第五，制備聚合物膠束選用的聚合物材料的生物相容性均比較好，無毒性，生物可降解性一般也比較優(yōu)良。由于以上的這些優(yōu)點，自組裝聚合物納米膠束的應(yīng)用得到了越來越多的關(guān)注，發(fā)展前景極其廣闊。

以上，制備一種能夠?qū)崿F(xiàn)索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物納米膠束給藥系統(tǒng)有較大的科研可臨床意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種可以實現(xiàn)索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物膠束及其制備方法，該聚合物膠束能夠?qū)崿F(xiàn)提高索拉非尼和姜黃素的生物利用度，協(xié)同給藥增強療效的效果。

為解決以上問題，本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：一種可實現(xiàn)索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物膠束，使用兩親性聚合物作為載體材料，同時包載索拉非尼和姜黃素的聚合物納米膠束。

所述的兩親性聚合物載體材料為親水端為聚乙二醇，疏水端為聚己內(nèi)酯。

所述的兩親性聚合物載體材料為三嵌段聚合物載體材料，pcl-peg-pcl，其中pcl-peg-pcl中的peg段分子量范圍為1000～10000da，pcl嵌段分子量范圍為1000～10000da。

所述的兩親性聚合物載體材料最優(yōu)選擇為pcl30-peg135-pcl30。

稱取聚合物、索拉非尼、姜黃素，其中聚合物、索拉非尼、姜黃素質(zhì)量比例為1：0.1：0.2～1：0.3：0.6，轉(zhuǎn)移到茄型瓶中，加入丙酮溶解后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去有機溶劑，使材料和藥物在瓶壁上形成均勻的薄膜，加入聚合物質(zhì)量同純凈水體積比例為1mg：1ml～1mg：0.4ml的純凈水，放置在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進行水化，在15～75℃溫度下，水化0.5～4小時后，定容，使用濾膜過濾，即得到聚合物納米膠束溶液。

一種可實現(xiàn)索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物膠束應(yīng)用于抗腫瘤的應(yīng)用。

本發(fā)明可以實現(xiàn)的優(yōu)點具體如下：

1、可以實現(xiàn)索拉非尼和姜黃素的聯(lián)合用藥，通過聯(lián)合用藥增強了治療效果，能夠降低索拉非尼的毒副作用；

2、通過將索拉非尼和姜黃素制備成嵌段聚合物納米膠束，解決了姜黃素和索拉非尼因為溶解性差而難以給藥的缺點；

3、制備成的聚合物納米膠束可以解決姜黃素在體內(nèi)不穩(wěn)定的缺點，能夠延長姜黃素在體內(nèi)的滯留時間，治療效果更強；

4、通過姜黃素和索拉非尼聚合物納米膠束大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究，可以發(fā)現(xiàn)姜黃素和索拉非尼的半衰期分別提高13.75倍和1.116倍；auc0-∞分別提高15.44倍和2.74倍；mrt0-∞分別提高了15.3倍和1.28倍。

附圖說明

圖1為聚合物膠束外觀圖。

圖2為聚合物膠束粒徑圖。

圖3為聚合物膠束透射電鏡圖。

圖4為聚合物膠束體外溶出實驗結(jié)果。

具體實施方式

一、索拉非尼姜黃素原料藥聯(lián)合用藥體外細胞抑制率活性

(1)溶液配置：分別精密稱取姜黃素60mg，索拉非尼30mg，姜黃素60mg加索拉非尼30mg，于三個10ml塑料離心管中，分別加入1ml二甲基亞砜(dmso)，超聲助溶，溶解后移入超凈臺中，分別吸取5μl到5ml培養(yǎng)基中，使用0.22μm微孔濾膜過濾后作為原液，依次用培養(yǎng)基稀釋2倍作為mtt實驗用的不同濃度含藥培養(yǎng)基。

最終含藥培養(yǎng)基濃度為：

a.姜黃素組：60、30、15、7.5、3.75μg/ml；

b.索拉非尼組：30、15、7.5、3.25、1.875μg/ml；

c.聯(lián)合用藥組：姜黃素濃度(μg/ml)/索拉非尼濃度(μg/ml)，60/30、30/15、15/7.5、

7.5/3.75、3.75/1.875。

(2)mtt實驗：取96孔板，除邊緣外孔外每孔加100μl上述預(yù)先稀釋好的hep-g2細胞的smm-7721細胞的細胞混懸液，邊緣孔加入200μl0.01mpbs溶液，將鋪好的96孔細胞培養(yǎng)板放置在恒溫恒濕細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h使得細胞貼壁后，觀察細胞狀態(tài)合適后，向含細胞的每孔加入不同濃度的藥物，每種藥的每個濃度設(shè)置6個復(fù)孔，對照組加入等量空白培養(yǎng)基。在恒溫培養(yǎng)箱中5％co2培養(yǎng)24h后，取出96孔板，在超凈臺中向每孔中加10μlmtt溶液，放入恒溫恒濕細胞培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)孵育4h，隨后取出96孔板，將各空的培養(yǎng)基吸出，后向每孔加入100μl三聯(lián)液，在搖床上中等轉(zhuǎn)速振搖10min，直到沉淀完全溶解，用酶標(biāo)儀來檢測測定吸光度，波長設(shè)定為570nm。記錄吸光度值并計算抑制率。最終結(jié)果如下：

表1姜黃素和索拉非尼單用和聯(lián)用對hepg-2抑制作用

表2姜黃素和索拉非尼單用和聯(lián)用對smmc-7221的抑制作用

由此可得出，姜黃素和索拉非尼聯(lián)合用藥能夠相互增強對hep-g2細胞和smmc-7721的體外抗腫瘤活性。

二、聚合物載體材料考察

對一系列聚合物制備膠束進行考察，具體實驗為：稱取聚合物50mg，姜黃素20mg，索拉非尼10mg，于250ml茄型瓶中，加10ml丙酮，超聲15min助溶，待完全溶解后，使用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去丙酮，此時茄型瓶底部形成一層薄膜，將茄型瓶放入真空干燥箱中真空干燥過夜，除去痕量丙酮，加入20ml純凈水，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀65℃水浴水化2h后，轉(zhuǎn)移到50ml容量瓶中，使用蒸餾水定容到刻度，溶液使用0.45μm微孔濾膜過濾后即可得到同時裝載姜黃素索拉非尼的三嵌段pcl-peg-pcl聚合物納米膠束。

稀釋到合適濃度后，使用馬爾文粒徑分析儀測定粒徑，取1ml聚合物納米膠束溶液，加入3ml甲醇后使用超聲波清洗儀25℃超聲30min超聲破乳，使用0.45μm過濾后進液相分析，并計算包封率。測定結(jié)果如下。

表3聚合物膠束制備材料考察結(jié)果

通過對比，可以發(fā)現(xiàn)使用pcl30-peg135-pcl30作為聚合物載體材料制備聚合物膠束的索拉非尼和姜黃素的包封率最優(yōu)，粒徑大小適中，具有被動肝臟靶向作用。

三、投藥量對聚合物納米膠束制備影響考察

使用已經(jīng)考察得到的最優(yōu)材料pcl30-peg135-pcl30作為同時包載姜黃素和索拉非尼聚合物納米膠束制備的載體材料，分別設(shè)置索拉非尼與姜黃素投藥量低、中、高三個投藥量(低：索拉非尼/姜黃素5mg/10mg；中：索拉非尼/姜黃素10mg/20mg；高：索拉非尼/姜黃素15mg/30mg)，同時包載姜黃素和索拉非尼聚合物納米膠束制備方法制備不同投藥量的聚合物納米膠束，其中聚合物pcl30-peg135-pcl30用量為50mg。

稀釋到合適濃度后，使用馬爾文粒徑分析儀測定粒徑，取1ml聚合物納米膠束溶液，加入3ml甲醇后使用超聲波清洗儀25℃超聲30min超聲破乳，使用0.45μm過濾后進液相分析，并計算包封率。測定結(jié)果如下：

表4聚合物膠束制備投藥量考察結(jié)果

由此可知：索拉非尼與姜黃素的投料比為中比例(姜黃素20mg，索拉非尼10mg)時，索拉非尼與姜黃素的包封率同時達到最大91.13±0.9％和75.47±1.41％，且粒徑187.9±2.7nm，大小適中，因此索拉非尼與姜黃素的投料量分別為10mg、20mg，能夠制備獲得同時包載姜黃素和索拉非尼的聚合物納米膠束具有最優(yōu)的包封率和粒徑。

四、水化條件對聚合物納米膠束制備影響考察

分別單獨對水化時間(0.5，1，2，3，4h)、水化溫度(30，45，60，75℃)、水化體積(20，30，40ml)為單一變量進行考察，測定各自水化條件下制備的同時裝載索拉非尼和姜黃素的聚合物納米膠束的載藥量和粒徑，從而確定納米膠束制備的最優(yōu)水化條件。得到結(jié)果具體如下：

表5水化時間對聚合物納米膠束制備影響

表6水化溫度對聚合物納米膠束制備影響

表7水化體積對聚合物納米膠束制備影響

由此：水化溫度60℃，水化時間2小時，水化體積20ml為聚合物膠束制備的最優(yōu)水化條件。最優(yōu)條件下制備的同時包載姜黃素和索拉非尼三嵌段聚合物納米膠束的粒徑189.6±3.3nm，索拉非尼包封率91.73±0.57％，姜黃素包封率76.47±1.26％。

五、同時包載索拉非尼和姜黃索自組裝納米膠束表征

依據(jù)上述案例中獲得的最優(yōu)條件，制備同時裝載姜黃素和索拉非尼的聚合物納米膠束，并對膠束進行以下表征。

1、外觀考察，結(jié)果如圖1所示，外觀清澈透明，有乳光，使用激光筆照射時，丁達爾效應(yīng)明顯。

2、使用激光粒徑儀對膠束的粒徑進行測定，結(jié)果表明使用最優(yōu)條件制備的同時包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合物pcl30-peg135-pcl30納米膠束粒徑為194.9±4.6nm，pdi均小于0.3，rsd為2.36％小于3％，而且粒徑圖也顯示粒徑成正態(tài)分布且分布范圍較窄，說明所制備的三嵌段聚合物納米膠束的粒徑大小均一，分布范圍較小。而且194nm的粒徑在肝臟被動靶向攝取的納米粒徑區(qū)間(100-900nm)。

3、使用電位分析儀對膠束的ζ電位進行測定，結(jié)果表明制備的同時包載姜黃素和索拉非尼聚合物納米膠束的ζ電位為0.87μmcm/vs，數(shù)值較小，但是經(jīng)查閱文獻，親水段為peg具有掩蔽電荷的作用，這也是peg聚合物納米膠束能實現(xiàn)“隱形”的原因之一，所以盡管用peg作為親水嵌段所制備的聚合物納米膠束溶液的ζ電位均較小，但是仍然能夠保持穩(wěn)定的狀態(tài)。

4、使用高效液相對膠束的包封率進行測定，結(jié)果表明最優(yōu)條件下制備的同時包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合物納米膠束的包封率分別為，姜黃素包封率75.62±1.08％，rsd為1.42％，索拉非尼包封率為91.20±0.41％，rsd為0.45％，rsd值均小于3％，包封率較高且所制備好的三嵌段聚合物納米膠束的平行穩(wěn)定性也較好。

5、利用兩棟干燥機制備聚合物凍干后的膠束凍干粉末，稱重，使用水復(fù)溶后制備樣品，進液相分析，計算載藥量，最終結(jié)果顯示用最優(yōu)工藝所制備的同時包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合物納米膠束的載藥量分別為，姜黃素的載藥量為22.6±0.64％，索拉非尼載藥量為13.73±0.35％，rsd也均小于3％，所以此條件制備的三嵌段聚合物納米膠束的載藥量穩(wěn)定均一。

6、使用透射電鏡(tem)觀察納米膠束的微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)，結(jié)果如圖3所示：制備的同時包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合納米膠束的粒徑大約在100～160nm左右的具有明顯核-殼同心球型結(jié)構(gòu)，同馬爾文粒徑儀測定結(jié)果相比，粒徑較小，這與測定原理和聚合物納米膠束的特性有關(guān)，馬爾文粒徑儀測定的粒徑為水合溶液中的粒徑，而透射電鏡測定的是失水后的粒徑，聚合物膠束在失水過程中，會造成外層親水層結(jié)構(gòu)的坍塌，因而tem測定的粒徑會明顯小于馬爾文粒徑儀測定的水合粒徑。

六、同時包載索拉非尼和姜黃索自組裝納米膠束體外釋放實驗

通過實驗確定符合漏槽條件的溶出介質(zhì)為，2％sds作為增溶劑的ph＝7.4，0.01m的pbs緩沖液。溶出實驗采用透析袋透析法考察同時所制備的包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合物納米膠束的體外釋放行為。具體方法為：取一段預(yù)處理過的透析袋(mwco：8-14kd)，一端封口，精密加入2ml制備好的三嵌段聚合物納米膠束溶液，放入已經(jīng)加入30ml溶出介質(zhì)的50ml茄型瓶中，37℃恒溫搖床震蕩，震蕩頻率為100rpm，定點取樣并補充等量新鮮溶出介質(zhì)，取出樣品使用0.45μm微孔濾膜過濾后進液相分析，計算累計釋放百分率，繪制體外釋放曲線。

累積釋放曲線如圖4所示，可以得出，同時包載姜黃素和索拉非尼的三嵌段聚合物納米膠束的釋放過程是一個長效緩慢的過程，無突釋現(xiàn)象發(fā)生，在12小時姜黃素和索拉非尼的累計釋放率分別為33.47％和45.59％，在48小時，姜黃素和索拉非尼的累計釋放為51.14％和75.95％，所以制備獲得的姜黃素和索拉非尼三嵌段聚合物納米膠束的釋放是需要通過疏水內(nèi)核中逐漸擴散釋放到溶出介質(zhì)的一個緩慢持久的過程。

七、同時包載索拉非尼和姜黃索自組裝納米膠束大鼠藥代動力學(xué)研究

原料藥溶液配置方法為使用用聚氧乙烯(35)蓖麻油：乙醇：水＝1：1：1溶液溶解后，使用生理鹽水稀釋一定濃度。

給藥方式：尾靜脈注射；給藥劑量：索拉非尼2mg/kg，姜黃素4mg/kg。

最終的出的結(jié)果為：

表8大鼠靜脈注射給藥后姜黃素和索拉非尼原料藥溶液和聚合物膠束藥動學(xué)參數(shù)表

可知，姜黃素的原料藥給藥時，半衰期極短，僅有0.331h，當(dāng)制備成三嵌段聚合物納米膠束后，半衰期延長到4.553h，提高了13.75倍，索拉非尼原料藥靜脈注射給藥時，半衰期為4.553h，制備成三嵌段聚合物納米膠束后，半衰期延長到5.083h，提高了1.116倍?？梢?，通過將姜黃素和索拉非尼制備成同時給藥的三嵌段聚合物納米膠束后，具有長循環(huán)效果，使得姜黃素和索拉非尼的半衰期延長。