本發(fā)明涉及一種蒙成藥制劑，具體涉及一種蒙藥的薄膜包衣制劑。

背景技術(shù)：

珍珠通絡丸是蒙醫(yī)藥留存至今為數(shù)不多的經(jīng)典蒙藥制劑，是我們古典醫(yī)學中的精髓。在少數(shù)民族地區(qū)，尤其是蒙藏地區(qū)發(fā)揮了重要的醫(yī)學作用。

珍珠通絡丸的主要成分為珍珠(制)、石膏、紅花、丁香、肉豆蔻、白豆蔻、草果、人工牛黃、白檀香、紫檀香、沉香、地錦草、方海、人工麝香、木香、蓽茇、肉桂、訶子、川楝子、梔子、海金沙、冬葵果、白苣勝、水牛角濃縮粉。以上二十五味，麝香、牛黃、珍珠、水牛角濃縮粉研細。其余石膏等二十一味粉碎成細粉，與上述細粉配研、過篩、混勻、用水泛丸，用銀朱包衣，打丸、干燥即得。主要功效為清熱，開竅，燥黃水；用于和如胡病，類風濕，腎病，脈病，偏癱，半身不遂。該藥對各種疾病的熱性浮腫、水腫等癥狀以及腦血管意外康復期或其后遺癥具有特效。該主方注重了順通白脈和泌尿脈竅功效，所以對腦血管意外康復期或其后遺癥的白脈閉塞和尿、黃水儲留具有特效。

該藥的傳統(tǒng)制劑是銀朱包衣的水丸，銀朱是蒙醫(yī)藥特用的藥材，其主要成分是硫化汞(hgs)，由于近年來人們對汞等重金屬的認識日益加深，同時又對銀朱蒙藥的認識還存在一定的誤區(qū)，使得含有銀朱的蒙藥如珍珠通絡丸的使用受到了較大影響，同時根據(jù)藥典對汞等重金屬含量的要求，使得該藥的現(xiàn)代化大生產(chǎn)也受到不利制約。

銀朱蒙藥名稱為雄胡，為水銀和硫磺在高溫下制成的赤色硫化汞，銀朱呈朱紅色粉末，質(zhì)地細膩、滑潤、疏松、沉重。在李杰的“含朱砂、銀朱蒙藥的安全性研討”一文中記載：銀朱具有燥濕、療瘡、殺菌解毒、殺蟲破積、祛痰等功能。用于癰腫瘡癬、日久頑疾不收、口舌生瘡、潰瘍、咽喉紅腫、皮膚潰爛、外傷感染、宮頸糜爛、黃水溫瘡、湯水灼傷、濕熱瘡毒、癰腫、丹毒紅腫、痰氣結(jié)胸、胸悶心悸等。蒙醫(yī)認為銀朱具有止腐、愈傷、清熱、消奇哈、梅毒等功效。銀朱等內(nèi)服后經(jīng)消化道吸收，汞吸收入血通過生物膜進入紅細胞，與血紅蛋白的巰基結(jié)合，隨血液循環(huán)進入人體各組織器官，其中以侵害腎臟、肝臟為最嚴重，其次是心臟、消化系統(tǒng)、腦及生殖系統(tǒng)。

在所統(tǒng)計的中國藥典、蒙藥部頒標準、新藥標準、sfda標準和地標升國標的197個蒙成藥標準中，含銀朱品種13個，其中4個為包衣所用。將蒙藥含銀朱與重金屬超標混為一談是不妥的，藥品中含有重金屬可分為外源性和內(nèi)源性二種情況，外源性的重金屬需嚴格控制，而內(nèi)源性(含銀朱蒙藥)的重金屬則有明確的功能與主治，以治療為目的是治療所需。蒙藥水丸劑中以銀朱做包衣，所用銀朱包衣，可以解決水丸的口感、外觀和釋藥穩(wěn)定性。所用銀朱的量可以說是微量，因而相對較為安全。但是由于患者個體間存在差異、不遵守遺囑、盲目私自用藥或不合理用藥的現(xiàn)象時有存在，使得含汞蒙藥的使用安全性存在較大隱患，其市場的使用量受到較大限制。

因而，尋找替代處方中銀朱包衣劑的新的包衣材料成為傳承經(jīng)典銀朱包衣的蒙藥的研究熱點，由于銀朱的藥理活性、以及其作為包衣劑的特點，能否使其他活性成分得以有效釋放成為研究的難點。

包衣是指采用特定的包衣設備將糖料或其他能成膜的材料涂敷在藥物固體制劑的外表面，使其干燥后成為緊密粘附在表面的一層或數(shù)層不同厚薄、不同彈性的多功能保護層的工藝。其具有可避光防潮、提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良氣味、隔離配伍禁忌成分、改變藥物釋放特性薄膜包衣是目前制藥工業(yè)應用廣泛的核心工藝之一，包括糖衣、薄膜衣和壓制衣，而薄膜包衣是目前應用較廣泛的工藝技術(shù)，通過噴霧包覆工藝，把聚合物溶液或分散液均勻涂布在固體制劑的表面，形成有一定厚度和強度的塑性薄膜層。目前薄膜包衣材料可分為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料和緩控釋包衣材料。

作為一項新技術(shù)，薄膜包衣對各個工序之間的相互配合、生產(chǎn)過程中的一系列技術(shù)指標及要求的調(diào)整和相互配套都有所要求，薄膜包衣質(zhì)量建立在“基片的組成和性質(zhì)、包衣溶液的處方、包衣操作條件及產(chǎn)品貯藏的環(huán)境。其中良好的片芯質(zhì)量對薄膜包衣起到?jīng)Q定性的影響，有時片芯的機械質(zhì)量不夠，就根本無法進行包衣，即使勉強進行，衣膜質(zhì)量也很難保證，在所有影響片芯機械性能的因素當中，片芯的硬度和脆碎度最為重要，而脆碎度又比硬度顯得更為重要，片芯性質(zhì)影響薄膜衣質(zhì)量主要是通過以魔芋片芯之間的粘附作用表現(xiàn)出來的，當片芯中活性成分為主要組分溶于包衣溶劑時，容易生產(chǎn)包衣缺陷，如黏附力差、膜衣起泡等，片芯中所用的輔料如果能與聚合物結(jié)合成某種形式，則膜衣與片芯表面的黏附力強；反之，則黏附力差，片芯大小是影響片芯質(zhì)量的重要因素，片芯較大平均表面停留時間較長，有利于減少邊緣破損發(fā)生的幾率，但邊緣陡峭或多角的片子，片冠部分所承受的機械力不夠，則不利于包衣(密善武，薄膜包衣技術(shù)常見問題解決方法探索，2011)。這項新技術(shù)應用于中藥丸劑、特別是應用于中藥成分眾多、藥性不同的珍珠通絡丸來說，采用常規(guī)的包衣工藝所存在的問題是包衣質(zhì)量不穩(wěn)定、藥品外觀色澤不均一、釋藥時間延長等現(xiàn)象。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種珍珠通絡丸包衣制劑，具體為一種薄膜型包衣制劑，該制劑外觀色澤均一、質(zhì)量穩(wěn)定，釋藥時間適宜，與傳統(tǒng)銀朱包衣劑相比能夠最大程度保證經(jīng)典傳統(tǒng)藥物的藥效。

本發(fā)明的進一步目的在于提供一種治療和如胡病，類風濕，腎病，脈病，偏癱，半身不遂等具有清熱，開竅，燥黃水的珍珠通絡丸，該藥對各種疾病的熱性浮腫、水腫等癥狀以及腦血管意外康復期或其后遺癥具有特效。該主方注重了順通白脈和泌尿脈竅功效，所以對腦血管意外康復期或其后遺癥的白脈閉塞和尿、黃水儲留具有特效。能夠使使用者在服用有效劑量后在有效時間內(nèi)預防、緩解、改善和/或治療所述病癥。

本發(fā)明的進一步目的還在于提供一種珍珠通絡丸包衣工藝，該工藝針對特定的藥芯，通過改進包衣溶液的處方和包衣操作條件使得成品質(zhì)量穩(wěn)定，外觀色澤均一，溶散時限適宜。

珍珠通絡丸的處方如下：

關于本發(fā)明所用部分藥材：

白檀香：處方名也為檀香，為檀香科植物檀香的心材，含有揮發(fā)油萜醇、萜酸及萜烯等。用于心腹疼痛、心熱、肺熱、外涂消肌膚熱毒。

紫檀香：心材有香氣，味微苦。含揮發(fā)油及檀香色素、去氧檀香色素等。用于理氣、和胃。

麝香：主要含有水分、灰分、含氧化合物、膽甾醇、粗纖維、脂肪酸及主要活性成分麝香酮(2.2％)，辛溫，入心、脾、肝經(jīng)。開竅、活血，散結(jié)、止痛。

牛黃：含氮酸、去氧膽酸、鵝脫氧膽酸及其鹽類。主治咽喉腫痛，口舌生瘡，癰疽疔毒。

白豆蔻：種子含揮發(fā)油，具有化濕行氣，溫中止嘔，開胃消食之功效。

由組方中所含有的成分分析，其含有較豐富的揮發(fā)性成分和部分礦物類成分等，這些成分容易溶解在包衣溶液中，且礦物類成分會影響藥芯的硬度與脆度，對組方的水丸進行包衣存在一定難度。

用于本發(fā)明珍珠通絡水丸的包衣工藝：

珍珠通絡丸原生產(chǎn)工藝采用銀朱包衣，其制法為：以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸，用朱砂0.2g包衣，打光，干燥，即得。

本發(fā)明對珍珠通絡丸的包衣技術(shù)進行改進，選擇薄膜包衣材料對珍珠通絡丸的水丸進行包衣，優(yōu)選的薄膜包衣材料為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料或緩控釋包衣材料；進一步優(yōu)選胃溶型包衣材料。胃溶型包衣材料是指衣膜能夠在胃液中溶解或崩解釋放藥物的薄膜包衣材料，進一步優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、羥丙基纖維素(hpc)、乙二醇(peg)的一種或幾種的混合物。

用于本發(fā)明的包衣液由兩部分構(gòu)成，第一部分是由60％-85％的乙醇溶解包衣材料獲得，第二部分是由20％-50％的乙醇溶解包衣材料獲得。兩部分溶解的包衣材料的重量比為1：2。

通過不同的包衣溶液包衣后的丸劑色澤均一，水分含量穩(wěn)定且溶散時限適宜。

在包衣過程中取制備的珍珠通絡丸水丸，由第一部分包衣液進行包衣，在均勻包覆后使用第二部分包衣液進行包衣，全部均勻包覆后干燥獲得本發(fā)明產(chǎn)品。

本發(fā)明的兩部分包衣液具有嚴格的順序，首先使用高濃度的乙醇包衣液在包覆丸劑均勻后再包覆低濃度的乙醇包衣液。通過不同的包衣溶液包衣后的丸劑色澤均一，水分含量穩(wěn)定且溶散時限適宜。

通過本發(fā)明的包衣工藝，在維持原有處方藥效的基礎上，避免了重金屬超標的隱患，通過合理控制工藝條件，獲得了較好的質(zhì)量穩(wěn)定、色澤均一且溶散時限適宜的珍珠通絡丸包衣劑，為其大批量的工業(yè)生產(chǎn)提供了技術(shù)基礎。

具體實施方式：

本發(fā)明的珍珠通絡丸的處方如下：

以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

對水丸進行包衣，選擇薄膜包衣材料對珍珠通絡丸的水丸進行包衣，優(yōu)選的薄膜包衣材料為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料或緩控釋包衣材料；進一步優(yōu)選胃溶型包衣材料。胃溶型包衣材料是指衣膜能夠在胃液中溶解或崩解釋放藥物的薄膜包衣材料，進一步優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、羥丙基纖維素(hpc)、乙二醇(peg)的一種或幾種的混合物。用于本發(fā)明的包衣液由兩部分構(gòu)成，第一部分是由60％-85％的乙醇溶解包衣材料獲得，第二部分是由20％-50％的乙醇溶解包衣材料獲得。兩部分溶解的包衣材料的重量比為0.5-1.5：1-5。首先使用高濃度的乙醇包衣液在包覆丸劑均勻后再包覆低濃度的乙醇包衣液。通過不同的包衣溶液包衣后的丸劑色澤均一，水分含量穩(wěn)定且溶散時限適宜。

制備實施例

所用材料：

1、珍珠通絡丸包衣丸；

2、胃溶型薄膜包衣劑(天津市愛勒易醫(yī)藥材料科技有限公司生產(chǎn))；

3、藥用溶劑(乙醇)；

4、純水。

主要設備：1、攪拌器2、薄膜包衣機

實施例1：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加60％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加25％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌45分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)25分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)70分鐘，即可。

實施例2：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加65％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加30％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌45分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)30分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)90分鐘，即可。

實施例3：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加70％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加35％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌45分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)30分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)60分鐘，即可。

實施例4：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加75％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加40％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌45分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)30分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)60分鐘，即可。

實施例5：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加80％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加50％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌65分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)20分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)90分鐘，即可。

[制法]

1、取胃溶型薄膜包衣劑100g，加50％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

2、取胃溶型薄膜包衣劑50g，加80％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

3、取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入2液旋轉(zhuǎn)20分鐘，然后換成1液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)90分鐘，即可。

對比實施例1：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑100g，加25％的乙醇1000ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌65分鐘靜置12小時備用；

(3)取胃溶型薄膜包衣劑50g，加60％的乙醇500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌60分鐘靜置12小時備用；

(4)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)20分鐘，然后換成步驟(3)液噴入并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)90分鐘，即可。

對比實施例2：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑150g，加50％的乙醇1500ml，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌120分鐘靜置12小時備用；

(3)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)120分鐘，即可。

對比實施例3：

[處方]珍珠通絡丸按照如下處方進行藥味的配比：

[制法]

(1)以上二十五味，麝香、牛黃、水牛角濃縮粉研細，其余石膏等二十一粉碎成細粉，與上述細粉配研，過篩，混勻，用水泛丸。

(2)取胃溶型薄膜包衣劑150g，加1500ml純水，溶解胃溶型薄膜包衣劑配制成10％的濃度，攪拌120分鐘靜置12小時備用；

(3)取珍珠通絡丸5公斤放入到鍋內(nèi)，旋轉(zhuǎn)并噴入步驟(2)液旋轉(zhuǎn)140分鐘，即可。

藥效及質(zhì)量穩(wěn)定性試驗例

試驗例1：不同包衣工藝的珍珠通絡丸工藝質(zhì)量指標比較

抽檢以實施例1、2和對比實施例1、2、3不同工藝制備的不同包衣制劑，對其各項工藝指標進行檢測分析如下表。

表一：不同包衣工藝的珍珠通絡丸工藝質(zhì)量指標比較

上述結(jié)果表明：包衣液配置溶劑、溶劑的濃度以及包覆工藝都是影響包衣制劑的因素，針對本發(fā)明的珍珠通絡丸，采用兩步不同濃度的溶劑溶解包衣材料進行包衣，能夠獲得色澤均一，包覆均勻，質(zhì)量穩(wěn)定，且溶散時限適宜的包衣制劑。

試驗例2：珍珠通絡丸包衣制劑的加速穩(wěn)定性試驗

珍珠通絡丸包衣制劑藥物穩(wěn)定性研究采用加速穩(wěn)定性試驗的方法，取實施例1的3個批次樣品，于溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％條件下貯存6個月。按照中華人民共和國藥典2010年版(二部)附錄xixc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則，穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。分別于第0個月、第3個月、第6個月末取樣一次，依據(jù)珍珠通絡丸的質(zhì)量標準對該品的性狀、外觀、崩解時限(分鐘)、梔子苷(c17h24o10)含量、微生物限度進行檢驗。其結(jié)果與0月比較可見，在超常條件下，放置6個月，產(chǎn)品質(zhì)量無顯著的變化。

試驗例3：珍珠通絡丸包衣制劑的長期穩(wěn)定性試驗

珍珠通絡丸藥物穩(wěn)定性研究采用長期穩(wěn)定性試驗的方法，取實施例1的3個批次樣品，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下貯存36個月。在試驗期間第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月末分別取樣一次，按照中華人民共和國藥典2010年版(二部)附錄xixc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則，穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。依據(jù)珍珠通絡丸的質(zhì)量標準對該品的性狀、外觀、崩解時限(分鐘)、梔子苷(c17h24o10)含量、微生物限度進行檢驗。

其結(jié)果與0月比較可見，所述批次產(chǎn)品在以上儲存條件和儲存期間放置36個月，產(chǎn)品質(zhì)量無顯著的變化。

綜上認為，本發(fā)明的珍珠通絡丸包衣制劑的長期和加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果證明，該產(chǎn)品質(zhì)量可控，產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效。