本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種兒童無菌口服液制劑及其制法，以及治療兒童咳喘的中藥組合物及其制法。
背景技術(shù)：
咳嗽是人體清除呼吸道內(nèi)的分泌物或異物的保護(hù)性呼吸反射動(dòng)作，雖然有其有利的一面，但長期、頻繁、劇烈咳嗽影響工作及休息，甚至引起喉痛、音啞、呼吸肌痛，甚至呼吸道出血等癥狀。兒童感冒后容易引起咳嗽長時(shí)間不愈，易引起兒童其他疾病的產(chǎn)生，由于兒童體內(nèi)臟器未發(fā)育完全，因此宜選用選用副作用小、安全性高的中藥配方。《傷寒論》中的小青龍湯為解表劑，具有辛溫解表，解表散寒，溫肺化飲之功效，藥方組成為：麻黃(去節(jié))10-15g，芍藥10-15g，細(xì)辛3-6g，干姜10-15g，甘草(炙)10-15g，桂枝(去皮)10-15g，五味子3-6g，半夏(洗)10-15g，在臨床中被廣泛應(yīng)用，在治療惡寒發(fā)熱、頭身疼痛、無汗、喘咳、胸痞、支氣管哮喘、肺炎、百日咳等病癥具有較好療效。但是針對于兒童，本劑方中的麻黃具有較大的副作用，因此需要進(jìn)行處方的改良使其復(fù)合兒童的特性。另一方面，兒童服藥較為困難，服用常規(guī)中藥湯劑可能性較小，因此需要選擇適宜劑型，且需要增加藥物療效，以降低服用量。劑型選擇方面，由于口服液具有很多優(yōu)點(diǎn)，如:吸收快，奏效迅速，采用單劑量包裝，攜帶和服用方便，易保存，安全有效，適合工業(yè)化生產(chǎn)。傳統(tǒng)的口服液需要加入抑菌劑等附加劑，并按注射劑灌封處理工藝，并經(jīng)最終滅菌制成的口服液體制劑?？诜褐袑Τ赡耆税踩姆栏瘎┯昧坎⒉荒艽_保對兒童機(jī)體也完全無損害。口服液生產(chǎn)過程中的滅菌環(huán)節(jié)僅能殺滅病菌并不能有效清除熱原，且在此過程中藥物有效成分可能被破壞影響藥物療效。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的特征在于提供一種兒童無菌口服液制劑及其制備方法，安全有效，少量用藥即有明顯療效，能有效斂肺止咳、潤肺平喘。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
一種兒童無菌口服液制劑，由重量份數(shù)比為1:0.01-0.05的中藥組合物與輔料構(gòu)成，所述中藥組合物主要由下列重量份數(shù)的原料藥制備而成：紫薇3-5、浮萍3-5、百部1-3、桂枝3-5、干姜3-5、細(xì)辛1-2、五味子1-2、芍藥3-5、半夏3-5、炙甘草3-5。
本發(fā)明所提供的兒童無菌口服液制劑，對《傷寒論》中的小青龍湯進(jìn)行改良，采用紫薇與浮萍代替麻黃，紫薇、浮萍、百部、桂枝相須為君，輔以其他臣藥，止咳平喘、益氣和中、散寒解表的功效有較大提高，副作用降低，以適應(yīng)兒童肝、腎等臟器發(fā)育不完善、解毒排泄功能弱等情況，降低不良反應(yīng)概率，同時(shí)提高療效，降低食藥量，提高兒童患者依從性。
優(yōu)選地，所述輔料為木糖醇，用于改善風(fēng)味，與上述中藥組合物相配合，還具有抗菌防腐之功效。
本發(fā)明還提供了一種兒童無菌口服液制劑的制備方法，所述方法包括如下步驟：
1)C級潔凈區(qū)中將口服液瓶及瓶蓋清洗、滅菌后，備用；
2)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、百部、五味子、芍藥、半夏、炙甘草混合，加原料總重量5-9倍的純化水，浸泡0.5-1小時(shí)后，煎煮80-100分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
3)將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟1)兩次后，合并煎液濃縮煎液至煎液總重量的0.077-0.4倍，得到粗產(chǎn)物；
4)取步驟3)所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量1-3倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬螅洳?0-30小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，并得到蒸餾殘?jiān)?/p>
5)向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟4)相同量的95％乙醇，并重復(fù)步驟4)兩次，最后一次濾液濃縮至濾液重量的20-30％，得到濃縮液；
6)向所述濃縮液中加入濃縮液總重量0.2-0.3倍的純化水和木糖醇，混合均勻后，冷藏24-48小時(shí)，生物安全柜內(nèi)混勻、過濾、滅菌、灌裝、壓蓋，即得所述口服液制劑。
優(yōu)選地，步驟6)中采用0.22μm的濾膜進(jìn)行過濾，采用流通蒸汽滅菌法進(jìn)行滅菌。
適用本發(fā)明所提供的兒童無菌口服液制劑的制備方法而得到的口服液制劑，安全有效，少量用藥即有明顯療效，口服液制劑灌裝在無菌環(huán)境進(jìn)行，不添加任何防腐劑，灌裝后的產(chǎn)品不需要滅菌，從而保證產(chǎn)品有效成分不被破壞，確保了兒童用藥的安全可靠。
另一方面，一種治療兒童咳喘的中藥組合物，主要由下列重量份數(shù)的原料藥制備而成：紫薇3-5、浮萍3-5、桂枝3-5、干姜3-5、細(xì)辛1-2、五味子1-2、芍藥3-5、半夏3-5、炙甘草3-5。
優(yōu)選地，所述中藥組合物由下列重量份數(shù)的原料藥制備而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、細(xì)辛2、五味子1、芍藥4、半夏4、炙甘草5。
進(jìn)一步地，所述中藥組合物的制備方法包括如下步驟：
a.取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、百部、五味子、芍藥、半夏、炙甘草混合，加原料總重量5-9倍的純化水，浸泡0.5-1小時(shí)后，煎煮80-100分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
b.將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟a兩次后，合并煎液，濃縮煎液至煎液總重量的0.077-0.4倍，得到粗產(chǎn)物；
c.取步驟b所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量1-3倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬螅洳?0-30小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，得到蒸餾殘?jiān)?/p>
d.向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟c相同量的95％乙醇，并重復(fù)步驟c兩次后，將蒸餾殘?jiān)稍铮吹谩?/p>
另一方面，本發(fā)明提供的兒童無菌口服液制劑和治療兒童咳喘的中藥組合物均可制備用于治療咳喘的藥物。
本發(fā)明所提供的兒童無菌口服液制劑，安全有效，口服液制劑灌裝在無菌環(huán)境進(jìn)行，不添加任何防腐劑，灌裝后的產(chǎn)品不需要滅菌，從而保證產(chǎn)品有效成分不被破壞，確保了兒童用藥的安全可靠。
本發(fā)明所提供的治療兒童咳喘的中藥組合物，具有斂肺止咳、潤肺平喘、化痰功效，主治兒童風(fēng)寒感冒等原因引起的久咳虛喘、胸悶喘咳、鼻塞咳喘、四肢發(fā)冷等，各個(gè)原料藥相輔相成，療效顯著，副作用小，無需大量服用，更適應(yīng)兒童特性。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
一種兒童無菌口服液制劑，由下述重量份的原料制備而成：紫薇4、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、細(xì)辛2、五味子1、芍藥4、半夏5、炙甘草5、木糖醇0.7。
實(shí)施例2
一種兒童無菌口服液制劑，由下述重量份的原料制備而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、細(xì)辛2、五味子1、芍藥4、半夏4、炙甘草5、木糖醇0.35；
制備方法：
1)C級潔凈區(qū)中將口服液瓶及瓶蓋清洗、滅菌后，備用；
2)取處方量的紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、五味子、芍藥、半夏、炙甘草原料藥混合，加原料藥總重量5倍的純化水，浸泡0.5小時(shí)后，煎煮100分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
3)將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟1)兩次后，合并煎液，濃縮煎液至煎液總重量的0.077倍，得到粗產(chǎn)物；
4)取步驟3)所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量3倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬螅洳?0小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，并得到蒸餾殘?jiān)?/p>
5)向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟4)相同量的95％乙醇，并重復(fù)步驟4)兩次，然后將最后一次濾液濃縮至濾液重量的20％，得到濃縮液；
6)向所述濃縮液中加入濃縮液總重量0.2倍的純化水和原料藥總重量0.01倍的木糖醇，混合均勻后，冷藏24小時(shí)，生物安全柜內(nèi)混勻、過濾、滅菌、灌裝、壓蓋，即得所述口服液制劑。
實(shí)施例3
一種兒童無菌口服液制劑，由下述重量份的原料制備而成：紫薇3、浮萍3、百部1、桂枝3、干姜3、細(xì)辛1、五味子1、芍藥3、半夏3、炙甘草3、木糖醇1.65；
制備方法：
1)C級潔凈區(qū)中將口服液瓶及瓶蓋清洗、滅菌后，備用；
2)取處方量的紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、百部、五味子、芍藥、半夏、炙甘草混合，加原料總重量9倍的純化水，浸泡1小時(shí)后，煎煮80分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
3)將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟1)兩次后，合并煎液，濃縮煎液至煎液總重量的0.4倍，得到粗產(chǎn)物；
4)取步驟3)所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量1倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬?，冷?0小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，并得到蒸餾殘?jiān)?/p>
5)向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟4)相同量的95％乙醇，并重復(fù)步驟4)兩次，然后將最后一次濾液濃縮至濾液重量的30％，得到濃縮液；
6)向所述濃縮液中加入濃縮液總重量0.3的純化水和原料藥總重量0.05倍的木糖醇，混合均勻后，冷藏48小時(shí)，生物安全柜內(nèi)混勻、過濾、滅菌、灌裝、壓蓋，即得所述口服液制劑。
實(shí)施例4
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，由下述重量份的原料制備而成：紫薇5、浮萍3、百部3、桂枝3、干姜5、細(xì)辛2、五味子1、芍藥4、半夏4、炙甘草5。
實(shí)施例5
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，由下述重量份的原料制備而成：紫薇3、浮萍3、百部1、桂枝3、干姜3、細(xì)辛1、五味子1、芍藥3、半夏3、炙甘草3。
實(shí)施例6
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，由下述重量份的原料制備而成：紫薇5、浮萍5、百部3、桂枝5、干姜5、細(xì)辛2、五味子2、芍藥5、半夏5、炙甘草5；
制備方法如下：
1)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、百部、五味子、芍藥、半夏、炙甘草混合，加原料總重量5倍的純化水，浸泡0.5小時(shí)后，煎煮100分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
2)將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟1)兩次后(此處所指參數(shù)為純化水的量、浸泡時(shí)間和煎煮時(shí)間與步驟1)相同)，合并煎液，濃縮煎液至煎液總重量的0.2倍，得到粗產(chǎn)物；
3)取步驟2)所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量1倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬?，冷?0小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，得到蒸餾殘?jiān)?
4)向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟c相同量的95％乙醇，并以相同參數(shù)重復(fù)步驟c兩次后，將蒸餾殘?jiān)稍?，即得?/p>
實(shí)施例7
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，由下述重量份的原料制備而成：紫薇3、浮萍3、百部2、桂枝4、干姜3、細(xì)辛1、五味子1、芍藥5、半夏3、灸甘草4。
制備方法如下：
1)取紫薇、浮萍、桂枝、干姜、細(xì)辛、百部、五味子、芍藥、半夏、炙甘草混合，加原料總重量6倍的純化水，浸泡0.7小時(shí)后，煎煮90分鐘，過濾分離煎液與藥渣；
2)將藥渣取出，以相同參數(shù)重復(fù)步驟1)兩次后(此處所指參數(shù)為純化水的量、浸泡時(shí)間和煎煮時(shí)間與步驟1)相同)，合并煎液，濃縮煎液至煎液總重量的0.3倍，得到粗產(chǎn)物；
3)取步驟2)所得的粗產(chǎn)物，加入粗產(chǎn)物重量2倍的95％乙醇，充分?jǐn)嚢韬螅洳?4小時(shí)，過濾收集濾液，然后減壓蒸除乙醇，得到蒸餾殘?jiān)?
4)向蒸餾殘?jiān)鼉?nèi)加入與步驟c相同量的95％乙醇，并以相同參數(shù)重復(fù)步驟c兩次后，將蒸餾殘?jiān)稍?，即得?/p>
對照實(shí)施例1
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，刪除原料藥紫薇、百部。
對照實(shí)施例2
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，刪除百部和浮萍。
對照實(shí)施例3
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，刪除浮萍。
對照實(shí)施例4
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，采用荷葉代替紫薇。
對照實(shí)施例5
一種治療兒童咳喘的中藥組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，采用紫菀代替百部。
對照實(shí)施例6
一種治療兒童咳喘的組合物，與實(shí)施例4的區(qū)別在于，采用紫蘇代替浮萍。
試驗(yàn)1治療兒童咳喘的中藥組合物對氨水致小鼠咳嗽的影響
1實(shí)驗(yàn)方法
取健康雄性昆明小鼠144只(體重20±2g)，分為12組，分別為模型組(陰性對照，生理鹽水)、小青龍湯(15g/kg)、對照1組-對照6組(采用對照實(shí)施例1-6所制備的中藥組合物，15g/kg)、實(shí)施例4低劑量組(15g/kg)、實(shí)施例4中劑量給藥組(30g/kg)、實(shí)施例4高劑量給藥組(60g/kg)。藥物采用灌胃給藥方法，每天1次，連續(xù)給藥3天，最后一次給藥后30min，將小鼠放于裝有0.25mL濃氨水的密閉容器內(nèi)，15秒后取出，觀察咳嗽次數(shù)并記錄，計(jì)算藥物抑制率，結(jié)果如表1。
2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表1治療兒童咳喘的中藥組合物對氨水致小鼠咳嗽的影響
注：與小青龍湯相比Pa＜0.05，Pb＜0.01，與模型組相比Pc＜0.05，Pd＜0.01。
由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，治療兒童咳喘的中藥組合物對濃氨水致小鼠咳嗽有明顯止咳作用，其中高劑量給藥組藥效最顯著；相對于小青龍湯，本發(fā)明所提供的治療兒童咳喘的中藥組合物治療效果更好，采用紫薇、浮萍和百部代替毒性較大的麻黃，針對兒童更佳安全，同時(shí)帶來意想不到的更好的療效。對照實(shí)施例所提供的中藥組合物，僅僅提供了配方改善探索過程中較為典型的對照選擇，將配方中某個(gè)原料藥以具有相同主治功效的原料藥進(jìn)行替換，或者對配方中的原料藥進(jìn)行增刪操作；相對于實(shí)施例4，從表1中可以看出，對照實(shí)施例1-6所提供的中藥組合物止咳效果不佳，因?yàn)橹兴幊煞州^為復(fù)雜，也證實(shí)了中藥配方巧妙之處即為各原料之間互相配伍，與各原料用量權(quán)衡。
試驗(yàn)2治療兒童咳喘的中藥組合物對大鼠喘息的影響
1實(shí)驗(yàn)方法
取健康雄性SD大鼠144只(體重180±20g)，分為12組，為模型組(陰性對照，生理鹽水)、小青龍湯(15g/kg)、對照1組-對照6組(采用對照實(shí)施例1-6所制備的中藥組合物，15g/kg)、實(shí)施例4低劑量組(15g/kg)、實(shí)施例4中劑量給藥組(30g/kg)、實(shí)施例4高劑量給藥組(60g/kg)。藥物采用灌胃給藥方法，每天1次，連續(xù)給藥3天，最后一次給藥后30min，將大鼠放于密閉容器內(nèi)，0.3％磷酸組織胺液噴霧20秒，停止噴霧后觀察大鼠出現(xiàn)喘息性抽搐的潛伏期并記錄，計(jì)算給藥后潛伏期延長率，結(jié)果如表2。
2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表2治療兒童咳喘的中藥組合物對大鼠喘息的影響
注：與小青龍湯相比Pb＜0.01，與模型組相比Pc＜0.01。
由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，治療兒童咳喘的中藥組合物具有明顯止喘作用，其中高劑量給藥組藥效最顯著；相對于小青龍湯，本發(fā)明所提供的治療兒童咳喘的中藥組合物治療效果更好，大大提高了止喘效果；因此本發(fā)明所提供的治療兒童咳喘的中藥組合物，副作用小，安全的同時(shí)，提高藥物的治療效果。
試驗(yàn)3臨床試驗(yàn)
1、病例選擇：根據(jù)受試患兒48例，男26例，女22例，年齡在1-15歲，主訴咳嗽、小兒哮喘、久咳不愈或百日咳等。
2、治療方法：根據(jù)體重，按照5ml/10kg服用本發(fā)明所提供的治療兒童咳喘中藥口服制劑，每日三次，飯后服用；七天一個(gè)療程，治療兩個(gè)療程；
3、療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。治愈：咳嗽消失，停藥6個(gè)月不再復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：咳嗽顯著減輕，發(fā)作次數(shù)明顯減少；無效：除服藥咳嗽有所減輕，繼而恢復(fù)如初為無效。
4、治療結(jié)果：本發(fā)明治療48例，痊愈41例，占85.4％，有效5例，占12.2％，無效2例，占4.87％；總有效率為97.6％。