專利名稱：注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘普生鈉的劑型及其制備方法，特別涉及注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑及其制備方法，屬生化制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
萘普生鈉屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛效果。八十年代初已在歐美等國(guó)上市，1985年收載于USP XXI版中，臨床上適用于各種原因引起的發(fā)熱及疼痛的治療，并常用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、肌腱炎、神經(jīng)痛、痛風(fēng)等癥，尤其適用于上述疾病的急性發(fā)作期，另外也可用于原發(fā)性痛經(jīng)及中小手術(shù)后的止痛。靜脈注射后15分鐘血漿濃度達(dá)到峰值，半衰期為12～14小時(shí)。
目前，現(xiàn)有技術(shù)的萘普生鈉劑型有片劑、膠囊劑、注射液(小水針)等，由于片劑和膠囊經(jīng)口服后都要經(jīng)過(guò)首過(guò)效應(yīng)，所以其生物利用度都不高；可肌肉注射的注射液對(duì)光、熱、酸、堿、氧化等條件均不穩(wěn)定，儲(chǔ)存過(guò)程中表現(xiàn)為溶液外觀性狀和顏色發(fā)生變化、含量降低、有關(guān)物質(zhì)量增加等現(xiàn)象，因而劑型穩(wěn)定性差，儲(chǔ)存的時(shí)間和條件都受到了很大的限制，不便于長(zhǎng)途運(yùn)輸及長(zhǎng)期保存。因此，市場(chǎng)上對(duì)穩(wěn)定性好、臨床應(yīng)用廣泛、使用方便、制備工藝簡(jiǎn)單的新型萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑提出了需求。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在與提供一種注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，改善現(xiàn)有制劑的穩(wěn)定性，避免口服用藥引起的惡心、胃部不適等反應(yīng)，增加制劑品種，方便臨床用藥，提高其生物利用度。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑的方法，采用本發(fā)明方法制備的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑既可用于肌肉注射也可用于靜脈輸注，工藝簡(jiǎn)單。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉。
每1000瓶所述凍干制劑含有下述成分萘普生鈉 100.0～300.0g賦形劑40.0～200.0g酸度調(diào)節(jié)劑適量注射用水 1000～3000ml所述賦形劑選自糖類、多元醇類、氨基酸、明膠、甘氨酸和尿素中的一種或多種；所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖和蔗糖中的一種或多種；所述多元醇選自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一種或多種；所述氨基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一種或多種；所述酸度調(diào)節(jié)劑選自苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種；每1000瓶所述凍干制劑優(yōu)選的組分為
萘普生鈉 132.5～300g甘露醇50.0～150.0g氫氧化鈉 適量注射用水 1000～3000ml本發(fā)明方法提供的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑制備方法，包括下述步驟1)制備賦形劑配液按權(quán)利要求1或2所述配方配料，取賦形劑，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液取配好的萘普生鈉，加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過(guò)濾脫炭，然后用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為100-300mg/1-5ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無(wú)色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無(wú)菌條件下立即置冷凍干燥機(jī)中凍干28小時(shí)(凍干過(guò)程中應(yīng)避光)，無(wú)菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在常壓下預(yù)凍2～10小時(shí)；然后在溫度-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10-20小時(shí)；再升溫至10℃～40℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5-10小時(shí)。
臨床應(yīng)用時(shí)加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
采用本發(fā)明制成的注射用凍干制劑，人體吸收時(shí)無(wú)首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度，在使用時(shí)即配即用，有效防止了降解，提高了其穩(wěn)定性，且其儲(chǔ)存和運(yùn)輸都較水針?lè)奖悖茡p率低，大大拓寬了該制劑的實(shí)用性。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
在下面的實(shí)施例中，產(chǎn)品配方有5中規(guī)格，其中萘普生鈉為主藥，根據(jù)不同規(guī)格要求分別投藥。賦形劑用于提高萘普生鈉的穩(wěn)定性，酸度調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)溶液的酸堿度，使PH值在8.8-9.2的范圍內(nèi)；注射用水作為溶解原料的溶劑，根據(jù)主藥的濃度及每支藥的充填量，加入適量。
產(chǎn)品配方

實(shí)施例1275mg/瓶規(guī)格1000瓶注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑配方是萘普生鈉275.0g甘露醇 100g氫氧化鈉適量注射用水2000ml制備工藝1)制備賦形劑配液按配方稱取甘露醇100g，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液按配方稱取萘普生鈉275g，然后加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過(guò)濾脫炭，然后用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為275mg/2ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無(wú)色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無(wú)菌條件下立即置冷凍干燥機(jī)中凍干28小時(shí)(凍干過(guò)程中應(yīng)避光)，無(wú)菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在大氣壓下預(yù)凍10小時(shí)；然后在溫度-25℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干20小時(shí)；再升溫至10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干10小時(shí)。
臨床應(yīng)用時(shí)加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
實(shí)施例2132.5mg/瓶規(guī)格1000瓶注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑配方是萘普生鈉 132.5g葡萄糖+甘露醇70g+100g枸櫞酸鈉+氫氧化鈉適量注射用水 2000ml制備工藝1)制備賦形劑配液按配方稱取甘露醇100g、葡萄糖70g，混合后加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液按配方稱取萘普生鈉132.5g，然后加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的氫氧化鈉與枸櫞酸鈉的混合液調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過(guò)濾脫炭，然后用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為132.5mg/2ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無(wú)色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無(wú)菌條件下立即置冷凍干燥機(jī)中凍干28小時(shí)(凍干過(guò)程中應(yīng)避光)，無(wú)菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在大氣壓下預(yù)凍10小時(shí)；然后在溫度-25℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干20小時(shí)；再升溫至10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干10小時(shí)。
臨床應(yīng)用時(shí)加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑穩(wěn)定性檢測(cè)報(bào)告如下檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)試驗(yàn)名稱注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目強(qiáng)光照射試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、初步配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)樣品本發(fā)明方法制備的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑批號(hào)20020820一、強(qiáng)光照射試驗(yàn)試驗(yàn)方法將本發(fā)明樣品置于可調(diào)光強(qiáng)度的強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱中，在光強(qiáng)度為4500lx±500lx的條件下處理10天，分別檢測(cè)0天、5天和10天樣品的重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)，其結(jié)果如表1所示。
表1.強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果(批號(hào)20020820) 從本試驗(yàn)結(jié)果可以得出如下結(jié)論在強(qiáng)光照射下，樣品隨照射時(shí)間的延長(zhǎng)，樣品主要質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化，產(chǎn)品合格，說(shuō)明本品對(duì)光極穩(wěn)定。
二、高溫試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)方法在60℃條件下進(jìn)行高溫試驗(yàn)，分別對(duì)處理0天、5天和10天的本發(fā)明樣品的重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果如表2所示。
表2.高溫試驗(yàn)結(jié)果(批號(hào)20020820) 從表2含量和有關(guān)物質(zhì)的變化可知，60℃條件下存放，本品的質(zhì)量穩(wěn)定，含量和有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化。
三、初步配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取本發(fā)明樣品10瓶的內(nèi)容物，用5％葡萄糖注射液溶解并稀釋至100ml，作為本品與5％葡萄糖注射液配伍的樣品液；取本品10瓶的內(nèi)容物，用0.9％氯化鈉注射液溶解并稀釋至100ml，作為本品與0.9％氯化鈉注射液配伍的樣品液；將上述樣品液于25℃下放置，分別于4、8、12小時(shí)取樣對(duì)重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果如表3、表4所示，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明樣品的初步配伍穩(wěn)定性良好。
表3.注射用萘普生鈉與5％葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表4.注射用萘普生鈉與0.9％氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于每1000瓶所述凍干制劑含有下述成分萘普生鈉 100.0～300.0g賦形劑 40.0～200.0g酸度調(diào)節(jié)劑 適量注射用水 1000～3000ml
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于所述賦形劑選自糖類、多元醇類、氨基酸、明膠、甘氨酸和尿素中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖和蔗糖中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于所述多元醇選自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于所述氨基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于所述酸度調(diào)節(jié)劑選自苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑，其特征在于每1000瓶所述凍干制劑優(yōu)選的組分為萘普生鈉 132.5～300g甘露醇50.0～150.0g氫氧化鈉 適量注射用水 1000～3000ml
9.注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑制備方法，其特征在于包括下述步驟1)制備賦形劑配液按權(quán)利要求1或2所述配方配料，取賦形劑，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液取配好的萘普生鈉，加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過(guò)濾脫炭，然后用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為100-300mg/1-5ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無(wú)色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無(wú)菌條件下立即置于冷凍干燥機(jī)中凍干28小時(shí)(凍干過(guò)程中應(yīng)避光)，無(wú)菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在常壓下預(yù)凍2～10小時(shí)；然后在溫度-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10-20小時(shí)；再升溫至10℃～40℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5-10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了注射用萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑及其制備方法，該制劑由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉；該制劑的制備方法通過(guò)加入賦形劑和酸度調(diào)節(jié)劑把萘普生鈉制成澄明水溶液，然后，通過(guò)冷凍干燥制成凍干體；使用本發(fā)明方法制備的萘普生鈉無(wú)菌凍干制劑提高了制劑的穩(wěn)定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用藥引起的惡心、胃部不適等反應(yīng)，臨床使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1559393SQ20041002200
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者馬小歧 申請(qǐng)人:馬小歧