專利名稱：紅霉素衍生物的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋活性化合物的紅霉素衍生物的藥用組合物。更具體地講，它涉及每天單次口服給藥的甲紅霉素藥用組合物。
本發(fā)明的背景人們已知紅霉素及其衍生物對許多微生物具有抗菌活性，或?qū)υS多適應(yīng)癥具有活性，它們一般以速釋(IR)組合物給藥，每天二或三次，一個療程10-14天。這些化合物具有苦味。特別是，6-O-甲氧基紅霉素A(甲紅霉素)具有苦金屬味，所以導(dǎo)致給藥方案的依從性差，或者選擇其它可能效果較差的治療藥。
改善給藥方案可能的非依從性的一個方法是開發(fā)控釋固體制劑，該制劑含有在藻酸鹽基質(zhì)中的上述紅霉素衍生物，所述基質(zhì)包括水溶性藻酸鹽和藻酸的復(fù)合鹽，該復(fù)合鹽含有一個產(chǎn)生可溶性藻酸鹽的陽離子和另一個可單獨產(chǎn)生不溶性藻酸鹽的陽離子。這類制劑描述于美國專利4,842,866(授權(quán)于1989年6月27日)。然而，動物體內(nèi)研究表明，用藻酸鹽或任何其它單個的(monolithic)水凝膠片劑都不可能獲得重現(xiàn)性的生物可利用的控釋制劑。
為了克服美國專利4,842,866中描述的與上述制劑有關(guān)的某些問題，已經(jīng)開發(fā)了水溶性差的堿性藥物如紅霉素衍生物(包括甲紅霉素)的改善的控釋制劑，描述于共有的、同時待審的美國專利申請序列號第08/574,877(遞交于1995年12月19日)。描述于上述專利申請中的制劑在藻酸鹽基質(zhì)中含有水溶性差的堿性藥物和檸檬酸。這些制劑每天給藥一次，其目的在于提高活性成分的生物利用度以便于與目前速釋的、每天給藥二次的組合物具有生物等效性。然而，這些控釋組合物不能使與胃腸道(GI)不適有關(guān)的副作用(包括惡心和嘔吐)以及被稱為味覺反常的現(xiàn)象最小化。
減少(address)味覺反常的一個方法是開發(fā)可接受的可口的上述藥物的口服液體制劑，如美國專利4,808,411(授權(quán)于1989年2月28日)所描述。然而，上述制劑每天給藥二次，療程為10-14天，并且不能減少給藥方案的頻率和周期，或與胃腸道不適有關(guān)的副作用。因此仍然需要開發(fā)這樣的藥用組合物，即它能夠使上述副作用最小化，并且能夠提供與目前使用的(IR)片劑或液體制劑相同的或較之更好的控制藥物血漿濃度的程度。
本發(fā)明的概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)每天給藥一次時，含有藥學(xué)上可接受的聚合物的本發(fā)明的緩釋(ER)制劑能夠在體內(nèi)緩慢釋放甲紅霉素。甲紅霉素在血漿中的最大濃度(Cmax)在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于每天給藥二次的IR制劑，并且血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)和最小血漿濃度維持時間超過24小時。相反，對于描述于同時待審的美國申請序列號08/574,877(遞交于1995年12月19日)的控釋制劑，其Cmax值與IR制劑的Cmax值在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異。并且若同時維持AUC0-24時，則上述控釋制劑的Cmin在統(tǒng)計學(xué)上顯著地低于IR制劑。令人驚奇的是，本發(fā)明組合物的味覺反常發(fā)生率較IR制劑降低了2-3倍。
在一個方面，本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋紅霉素衍生物的藥用組合物，它包括紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給藥時，該組合物在血漿中產(chǎn)生較紅霉素衍生物的速釋組合物在統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度。
在另一個方面，本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋紅霉素衍生物的藥用組合物，它包括紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給藥時，上述紅霉素衍生物的最大峰濃度在統(tǒng)計學(xué)上顯著低于速釋藥用組合物所產(chǎn)生的最大峰濃度，并且濃度-時間曲線下的面積和最小血漿濃度與速釋藥用組合物的基本相同。
在再一個方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的方法，該方法包括給予哺乳動物治療細菌感染有效量的上述組合物，而且能夠保持與該紅霉素衍生物速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積。
在又一個方面，本發(fā)明為含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物，與速釋制劑相比，該組合物改善了味覺。
附圖簡介

圖1說明給予單次劑量的三種500mg的ER片劑和與之對比的參照500mg IR甲紅霉素片劑后平均體內(nèi)血漿濃度-時間模式，上述ER片劑含有甲紅霉素和分別為10％、20％或30％(重量)的羥丙基甲基纖維素K 100 LV。
圖2說明分別多劑量給予兩種ER片劑和與之對比的參照IR片劑后平均體內(nèi)血漿濃度-時間模式，上述ER片劑分別含有10％或20％(重量)的羥丙基甲基纖維素K 100 LV。上述劑型包括每天給藥一次的兩種500mg的ER片劑或每12小時給藥的一種IR 500mg甲紅霉素，與食物一起給藥三天。
圖3說明多劑量給予每天一次的甲紅霉素1000mg(非本發(fā)明實施例)和每天二次的IR 500mg后平均體內(nèi)血漿濃度-時間曲線。
本發(fā)明的詳述此處所用的“500mg或1000mg”是指分別含有500mg甲紅霉素或給藥劑量為2×500mg的甲紅霉素的片劑組合物的濃度。
此處所用的“Cmax”是指給予本發(fā)明組合物或IR參照品所產(chǎn)生的紅霉素衍生物最大血漿濃度。
此處所用的“Cmin”是指給予本發(fā)明組合物或IR參照品所產(chǎn)生的紅霉素衍生物最小血漿濃度。
此處所用的“Cavg”是指24小時期間的平均濃度。
此處所用的“Tmax”是指達到觀察到最大血漿濃度的時間。
此處所用的“AUC”是指對所有的制劑用梯形法計算的一個完整的24小時間隔的血漿濃度-時間曲線下的面積。
此處所用的“波動程度(DFL)”表示為DFL＝(Cmax-Cmin)/Cavg。
此處所用的“紅霉素衍生物”是指沒有取代基的紅霉素，或者含有在有機合成中替代了羥基的氫原子的常規(guī)取代基的紅霉素，和/或含有根據(jù)常規(guī)方法制備的3’-二甲氨基基團的甲基的紅霉素。
此處所用的“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物，即在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低級動物的組織接觸而不會產(chǎn)生不當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、過敏反應(yīng)等、并保持合理的利/弊比、有效的用于微生物(antimicrobial)感染的化學(xué)治療和預(yù)防。
此處所用的“副作用”是指對機體各系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和整個機體的那些生理影響，這些影響可引起個體患者的疼痛和不適。
此處所用的“味覺反常”是指通常與紅霉素衍生物，特別是甲紅霉素有關(guān)的苦金屬味的感覺。
本發(fā)明的藥用組合物含有藥用活性化合物和藥學(xué)上可接受的聚合物。該藥用活性化合物為紅霉素衍生物。優(yōu)選紅霉素衍生物為6-O-甲氧基紅霉素A，稱為甲紅霉素。紅霉素衍生物的量為組合物重量的約45％-約60％(重量)。優(yōu)選組合物含有約50％(重量)的紅霉素衍生物。
藥學(xué)上可接受的聚合物為選自下列物質(zhì)的水溶性親水聚合物聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。優(yōu)選聚合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。更優(yōu)選所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選所述聚合物為低粘度羥丙基甲基纖維素，其粘度范圍為約50cps至200cps。最優(yōu)選的低粘度聚合物為粘度約100cps的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company商業(yè)獲得，商標(biāo)名為MethocelTMK 100 LV。
組合物中聚合物的量通常為組合物重量的約5％-約50％(重量)。優(yōu)選聚合物的量為組合物重量的約10％-約35％(重量)。最優(yōu)選聚合物的量通常為組合物(polymer)重量的約10％-約30％(重量)。
本發(fā)明組合物還含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或填充劑和補充劑，如乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸，潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。
潤滑劑的量通常為組合物重量的約0.5％-約10％。優(yōu)選使用的潤滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉，其總量為組合物重量的約1.0％-約4.0％。填充劑和補充劑的量為組合物重量的約10％-約40％。
特別優(yōu)選緩釋的活性化合物的組合物含有約500mg的甲紅霉素；和100`-300mg的Methocel K 100 LV。
本制劑通常如下制備干法混合聚合物、填充劑、紅霉素衍生物和其它賦形劑，然后用水將上述混合物制粒直到獲得適當(dāng)?shù)念w粒。用本領(lǐng)域中已知的方法完成制粒過程。將濕顆粒在流化床干燥機中干燥，過篩并研磨成適當(dāng)?shù)拇笮?。將潤滑劑與干顆?；旌弦缘玫阶罱K的制劑。
本發(fā)明組合物可以以片劑、丸劑或懸浮劑的形式口服給藥。通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備片劑，該片劑含有治療有效量的紅霉素衍生物和應(yīng)用此技術(shù)制備片劑所必須的賦形劑。為了光保護和吞咽性的目的，還可以用腸包衣物和其它控釋包衣物制備片劑和丸劑?？梢杂盟帉W(xué)上可接受的染料將包衣染色?？梢愿淖冊诎乱褐腥玖虾推渌x形劑的量，并且不影響緩釋片劑的性能。包衣液通常含有薄膜成形聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常為還含有丙二醇、脫水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦以及藥學(xué)上可接受的染料的水溶液。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的含有本領(lǐng)域中通常用的惰性稀釋劑如水的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。此類組合物也可以含有輔助劑如潤濕劑；乳化和懸浮劑；及甜味劑、矯味劑和香味劑。
給予患者的本發(fā)明組合物單一劑量的日劑量可以為每天一次500mg-1000mg，共給藥5-14天。
藥代動力學(xué)研究通過將片劑形式的ER制劑給予健康受試者，并在24小時的期間在不同的時間間隔測定血漿中紅霉素衍生物的水平，可以進行本發(fā)明制劑的生物利用度研究。
用類似于文獻中描述的經(jīng)確認的高效液相層析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上，對血漿樣品中的紅霉素衍生物進行分析。例如見Chu S-Y等“用電化學(xué)檢測的高效液相層析同時測定血漿和尿中的甲紅霉素和14(R)-羥基甲紅霉素”，J.Chromatog.，571，第199-208頁(1991)。
副作用和味覺每天分別給予受試者多劑量的1000mg的ER和IR片劑，檢查包括與消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和特殊感官(包括味覺反常)有關(guān)的副作用。監(jiān)測由受試者自發(fā)報告的副作用，并記錄于研究數(shù)據(jù)庫的案例報告表中。
通過下列實施例可以更好的理解本發(fā)明，下列實施例僅僅以描述的方法給出，并用于更清楚地理解本發(fā)明和說明不同的實施方案及其各種優(yōu)勢。
實施例實施例1制劑的制備將得自The Dow Chemical Company的MethocelTM(K 100 LV)置于混合機中，并在干燥狀態(tài)下與甲紅霉素混合。用水將上述混合物制粒直到獲得適當(dāng)?shù)念w粒。然后將該顆粒干燥、過篩并研磨為適當(dāng)?shù)拇笮　?br> 將滑石粉和硬脂酸鎂過篩并與干顆粒混合。然后將顆粒置于加料斗中并壓制成片劑。然后將片劑用水溶性包衣液包衣。
根據(jù)上述通用方法制備三種不同的制劑A、B和C。三種不同片劑組合物見下表1。
表1

*得自The Dow Chemical Company
實施例2緩釋制劑的藥代動力學(xué)研究用健康受試者完成生物利用度研究，以測定濃度-時間血漿模式的。進行此研究作為Phase I、單劑量、開放式、隨機的、4-階段、平衡交叉研究，具體見下。
單劑量研究24名健康成人受試者參加，并且有23人完成所有階段的研究。對于完成所有階段研究的23名受試者(12名男性，11名女性)，其平均年齡為29歲(范圍19-49歲)，其平均體重為69.0kg(范圍51.5-85kg)，其平均身高為172cm(范圍157-192cm)。
給予23名健康受試者實施例1中制劑A、B和C的甲紅霉素500mg緩釋片劑和500mg的IR甲紅霉素片劑(參照制劑，目前AbbottLaboratories有售，商品名為BIAXINTM)。
根據(jù)單劑量、開放標(biāo)簽式(open-label)、隨機四階段交叉設(shè)計進行本研究，其中，每一受試者于開始早餐后每一30分鐘內(nèi)接受單次500mg劑量的甲紅霉素。一周的清除期將上述給藥分隔開。
于給藥前(0小時)和于每次給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小時采集7ml血樣。用經(jīng)確認的高效液相層析方法于BAS Analytics(WestLafayette，Indiana)上對血漿樣品中的紅霉素衍生物進行分析。
藥代動力學(xué)分析用標(biāo)準(zhǔn)的非隔室方法計算甲紅霉素藥代動力學(xué)參數(shù)的值，包括觀察的Cmax、Tmax和AUC0-∞。
單劑量研究的平均血漿濃度-時間曲線見圖1。
圖1表明本發(fā)明的所有三種制劑在24小時期間基本相同的緩慢釋放甲紅霉素。
表II總結(jié)了上述研究中單劑量給藥后獲得的藥代動力學(xué)結(jié)果。
表II

*與IR參照片劑在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異#在對數(shù)分析中，與制劑A和C在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異統(tǒng)計學(xué)分析對于Cmax、AUC0-∞、Tmax和對數(shù)Cmax及AUC0-∞，以順序、順序中的受試者、周期和制劑為變異源，進行變異分析(ANOVA)。受試者的因素是隨機的，所有其它因素是固定的。在ANOVA的結(jié)構(gòu)中，對上述制劑進行成對比較，每一試驗的顯著水平為0.05。同樣在對數(shù)AUC0-∞的ANOVA的組成中，用兩次單邊試驗(one-sided test)方法以90％的置信區(qū)間評價ER制劑與IR參照制劑的生物等效性。對對數(shù)平均值的差的置信區(qū)間的端點取冪得到上述置信區(qū)間。
相對生物利用度的小數(shù)評價(point estimate)和通過對數(shù)轉(zhuǎn)換AUC0-∞的兩次單邊試驗方法的90％置信區(qū)間在下表III中列出。
表III

三種ER制劑的AUC0-∞中間值均低于參照IR片劑。較低的Cmax值和延遲的Tmax值表明，所有的具有不同重量百分比聚合物的ER制劑在體內(nèi)都提供了甲紅霉素的緩釋。
ER制劑的低的AUC0-∞值可以表明在非禁食條件下給予單個500mg劑量，相對于參照IR片劑甲紅霉素的吸收度降低。
多劑量研究24名健康成人受試者參加，并且23人完成所有階段的研究。對于完成所有階段研究的23名受試者(19名男性，4名女性)，其平均年齡為30歲(范圍20-47歲)，其平均體重為72kg(范圍51-87kg)，其平均身高為176cm(范圍159-189.5cm)。
甲紅霉素制劑包括分別含有10％或20％(重量)的K 100 LV的實施例1的500mg的ER片劑以及參照500mg的IR片劑(BIAXIN)。
根據(jù)單-和多-劑量、開放標(biāo)簽、隨機的三周期交叉設(shè)計進行本研究。
方案A第一天早晨給予單次1000mg劑量的ER制劑A片劑(二片500mg片劑)。從第3天起，每天早晨給予多劑量方案的1000mg甲紅霉素(二片500mg片劑)，連續(xù)三天(第3-5天)。
方案B第一天早晨給予單次1000mg劑量的ER制劑B片劑(二片500mg片劑)。從第3天起，每天早晨給予多劑量方案的1000mg甲紅霉素(二片500mg片劑)，連續(xù)三天(第3-5天)。
方案C第一天早晨給予單次500mg劑量的IR片劑(BIAXIN)。從第3天起，每12小時給予多劑量方案的500mg參照片劑BIAXIN，連續(xù)三天。
每天早晨早餐后30分鐘給藥。每天晚上晚飯30分鐘后給藥。
清除期至少為一周，將本周期中最后一次給藥與下一周期中第一次給藥分隔開。
于第一天給藥前(0小時)和于每次給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小時采集7ml血樣。對于方案C，在第5天晚上給藥前5分鐘采集12小時血樣。將得自每一血樣的血漿分為二份約5ml用于生物測定，其余的樣品用于高效液相層析(HPLC)分析。用經(jīng)確認的高效液相層析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上對血漿樣品中的甲紅霉素進行分析。
藥代動力學(xué)分析用非隔室方法計算藥代動力學(xué)參數(shù)的推定值。對于第一天的數(shù)據(jù)，評價的參數(shù)包括包括Cmax、Tmax、AUC0-∞或AUC0-48和t1/2。對于第5天的數(shù)據(jù)，評價的參數(shù)包括包括Cmax、Tmax、xCmin、AUC0-24和DFL。
統(tǒng)計學(xué)分析生物測定數(shù)據(jù)沒有進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于給藥方案、周期、順序和順序中的受試者對第1天和第5天的藥代動力學(xué)變量的影響進行變異分析(ANOVA)。給藥方案C的Cmax和AUC0-∞值歸一化為1000mg劑量。對于兩種被分析物的第1天和第5天的AUC和Cmax值以及第5天的DFL值，應(yīng)用對數(shù)轉(zhuǎn)換。在顯著性水平為0.05時，將方案A和B分別與參照方案C進行比較。對于第5天AUC值的ANOVAs組成中，用兩次單邊試驗方法以90％的置信區(qū)間評價本發(fā)明的ER制劑與IR參照片劑的等效性。
多劑量研究的平均血漿濃度-時間曲線見圖2。
表IV總結(jié)了ER和IR制劑中甲紅霉素第5天藥代動力學(xué)參數(shù)推定值(平均值±SD)。
表IV

*與參照IR制劑比較在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異。
+與方案B比較在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異。
相對生物利用度的小數(shù)評價和兩次單邊試驗方法的第5天的AUC0-24的90％置信區(qū)間在下表V中列出。所得結(jié)果為對數(shù)轉(zhuǎn)換的甲紅霉素AUC0-24值。
表V

對于非禁食狀態(tài)下的此次多劑量研究，10％和20％聚合物的ER制劑兩者都與參照IR片劑在AUC0-24方面具有生物等效性。顯著較低的Cmax中間值和延遲的Tmax值表明，兩種制劑在體內(nèi)都提供了甲紅霉素的緩釋。顯著較低的DFLs表明，ER片劑方案的血漿濃度波動低于IR片劑方案。另外，與方案B比較，方案A具有顯著較低的DFLs，它表明20％聚合物片劑的血漿濃度波動低于10％聚合物片劑。
副作用在上述多劑量方案中進行了副作用(包括味覺反常(味覺))的研究。
多劑量研究在上述多劑量方案中，將實施例1的制劑A和B(500mg片劑)以及IR BIAXIN(參照)500mg片劑給予健康受試者。
本發(fā)明制劑給予受試者單次劑量(2×500mg)的實施例1的制劑A和B，然后為48小時的清除期。每天一次，用2×500mg方案在早晨多劑量給藥，然后為三天的清除期。
參照給予受試者單次劑量的500mg的IR BIAXIN片劑，然后為48小時的清除期。多劑量給予500mg片劑，每天二次，然后為三天的清除期。
在定期的時間間隔監(jiān)測受試者，測定其全身、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚和附件以及特殊感官的副作用。報告相同COSTART術(shù)語超過一次的受試者只記數(shù)一次該COSTART術(shù)語。
副作用的結(jié)果列于下表VI。
表VI


從上表VI中明顯可見，用ER片劑降低了一般與BIAXIN有關(guān)的對消化、神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)的副作用。本發(fā)明制劑的味覺反常明顯下降。有理由相信降低的副作用(特別是味覺反常)會導(dǎo)致較好的依從性和處方治療方案的較高的完成率。
對比實施例3與IR(BIAXIN)比較，共同擁有待審的美國專利申請?zhí)?8/574,877(遞交于1995年12月19日)的控釋制劑A的對比藥代動力學(xué)研究結(jié)果列于下表VII。
表VII

a算術(shù)平均值b標(biāo)準(zhǔn)差c定義為試驗與參照制劑幾何平均值的比從上表可見，控釋制劑和IR制劑的平均DFL值基本上是等值的。參見1.800±0.572(控釋制劑)與1.900±0.616(IR)。
在體內(nèi)模式中本發(fā)明組合物的平均DFL在統(tǒng)計學(xué)上低于IR。較低的DFL表明，與上述IR和緩釋制劑相比，本發(fā)明的ER制劑全天提供波動性較小的甲紅霉素濃度。
權(quán)利要求
1.在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物，該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物改善了味感。
2.權(quán)利要求1的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
3.權(quán)利要求2的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
4.權(quán)利要求3的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
5.權(quán)利要求4的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
6.權(quán)利要求5的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
7.權(quán)利要求2的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
8.權(quán)利要求7的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
9.權(quán)利要求2的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
10.權(quán)利要求9的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
11.權(quán)利要求9的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
12.權(quán)利要求10的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
13.在胃腸道環(huán)境中緩釋的甲紅霉素的藥用組合物，該組合物含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與甲紅霉素的速釋組合物基本相同的生物利用度，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物改善了味感。
14.權(quán)利要求13的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
15.權(quán)利要求14的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
16.權(quán)利要求15的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
17.權(quán)利要求16的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
18.權(quán)利要求17的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
19.權(quán)利要求14的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
20.權(quán)利要求19的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
21.權(quán)利要求14的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
22.權(quán)利要求21的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
23.在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度。
24.權(quán)利要求23的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
25.權(quán)利要求24的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
26.權(quán)利要求25的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
27.權(quán)利要求26的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
28.權(quán)利要求27的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
29.權(quán)利要求24的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
30.權(quán)利要求29的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
31.權(quán)利要求24的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
32.權(quán)利要求31的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
33.權(quán)利要求31的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
34.權(quán)利要求32的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
35.在胃腸道環(huán)境中緩釋的甲紅霉素的藥用組合物，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，該組合物含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與甲紅霉素的速釋組合物基本相同的生物利用度。
36.權(quán)利要求35的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
37.權(quán)利要求36的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
38.權(quán)利要求37的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
39.權(quán)利要求38的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
40.權(quán)利要求39的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
41.權(quán)利要求36的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
42.權(quán)利要求41的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
43.權(quán)利要求36的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
44.權(quán)利要求43的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
45.在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物改善了味感。
46.權(quán)利要求45的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
47.權(quán)利要求46的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
48.權(quán)利要求47的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
49.權(quán)利要求48的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
50.權(quán)利要求49的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
51.權(quán)利要求46的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
52.權(quán)利要求51的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
53.權(quán)利要求46的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
54.權(quán)利要求53的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
55.權(quán)利要求53的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
56.權(quán)利要求54的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
57.在胃腸道環(huán)境中緩釋的甲紅霉素的藥用組合物，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，該組合物含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物，當(dāng)口服給予時，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的平均波動系數(shù)，同時保持與甲紅霉素的速釋組合物基本相同的生物利用度，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物改善了味感。
58.權(quán)利要求57的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
59.權(quán)利要求58的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
60.權(quán)利要求59的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
61.權(quán)利要求60的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
62.權(quán)利要求61的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
63.權(quán)利要求58的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
64.權(quán)利要求63的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
65.權(quán)利要求58的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
66.權(quán)利要求65的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
67.含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，包括給予治療細菌感染有效量的紅霉素衍生物的緩釋組合物，而且能夠保持與該紅霉素衍生物速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，提供改善了味感的紅霉素衍生物的緩釋組合物。
68.權(quán)利要求67的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
69.權(quán)利要求68的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
70.權(quán)利要求69的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
71.權(quán)利要求70的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
72.權(quán)利要求71的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
73.權(quán)利要求68的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
74.權(quán)利要求73的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
75.權(quán)利要求74的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
76.權(quán)利要求68的用途，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
77.權(quán)利要求75的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
78.權(quán)利要求76的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
79.含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，包括給予治療細菌感染有效量的緩釋組合物，而且能夠保持與甲紅霉素速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積，與甲紅霉素的速釋組合物相比，提供改善了味感的甲紅霉素的緩釋組合物。
80.權(quán)利要求79的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
81.權(quán)利要求80的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
82.權(quán)利要求81的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
83.權(quán)利要求82的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
84.權(quán)利要求83的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
85.權(quán)利要求80的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
86.權(quán)利要求85的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
87.權(quán)利要求80的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
88.權(quán)利要求87的用途，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
89.含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，所述用途包括給予治療細菌感染有效量的紅霉素衍生物的緩釋組合物，而且能夠保持與該紅霉素衍生物速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積。
90.權(quán)利要求89的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
91.權(quán)利要求90的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
92.權(quán)利要求91的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
93.權(quán)利要求92的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
94.權(quán)利要求93的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
95.權(quán)利要求90的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
96.權(quán)利要求95的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
97.權(quán)利要求90的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
98.權(quán)利要求97的用途，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
99.權(quán)利要求97的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
100.權(quán)利要求98的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
101.含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，所述用途包括給予治療細菌感染有效量的甲紅霉素的緩釋組合物，而且能夠保持與該甲紅霉素速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積。
102.權(quán)利要求101的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
103.權(quán)利要求102的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
104.權(quán)利要求103的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
105.權(quán)利要求104的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
106.權(quán)利要求105的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
107.權(quán)利要求102的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
108.權(quán)利要求107的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
109.權(quán)利要求102的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
110.權(quán)利要求109的用途，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
111.含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，所述用途包括給予治療哺乳動物細菌感染有效量的緩釋組合物，而且能夠保持與速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，提供改善了味感的紅霉素衍生物的緩釋組合物。
112.權(quán)利要求111的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
113.權(quán)利要求112的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
114.權(quán)利要求113的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
115.權(quán)利要求114的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
116.權(quán)利要求115的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
117.權(quán)利要求112的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
118.權(quán)利要求117的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
119.權(quán)利要求112的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的紅霉素衍生物。
120.權(quán)利要求119的用途，其中所述組合物含有約50％重量的紅霉素衍生物。
121.權(quán)利要求119的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
122.權(quán)利要求120的用途，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
123.含有甲紅霉素和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的用途，與甲紅霉素的速釋組合物相比，該組合物減少了對消化系統(tǒng)的副作用，所述用途包括給予治療細菌感染有效量的緩釋組合物，而且能夠保持與速釋藥用組合物相同的濃度-時間曲線下的面積，與甲紅霉素的速釋組合物相比，提供改善了味感的甲紅霉素的緩釋組合物。
124.權(quán)利要求123的用途，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
125.權(quán)利要求124的用途，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
126.權(quán)利要求125的用途，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
127.權(quán)利要求126的用途，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
128.權(quán)利要求127的用途，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
129.權(quán)利要求124的用途，其中所述組合物含有約5-約45％重量的聚合物。
130.權(quán)利要求129的用途，其中所述組合物含有約10-約30％重量的聚合物。
131.權(quán)利要求124的用途，其中所述組合物含有約45-約60％重量的甲紅霉素。
132.權(quán)利要求131的用途，其中所述組合物含有約50％重量的甲紅霉素。
全文摘要
公開在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物。該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給予時，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上顯著較低的C
文檔編號A61K9/22GK1494911SQ0315790
公開日2004年5月12日 申請日期1998年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月11日
發(fā)明者L·A·阿爾-拉扎克, S·L·克拉姆普頓, L·E·古斯塔夫森, H·-W·許, N·米爾曼, S·J·塞姆拉, , L A 阿爾-拉扎克, ば, 克拉姆普頓, 古斯塔夫森, 塞姆拉 申請人:艾博特公司