本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及tilifodiolide及其衍生物作為有效成分及其與藥學(xué)上可藥用載體和賦形劑制成的制劑，以及它們在治療或預(yù)防ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：糖尿病主要分為兩類，ⅰ型糖尿病和ⅱ型糖尿病。其中，ⅱ型糖尿病約占糖尿病總體人群的90‐95％以上。糖尿病發(fā)病率的不斷升高，主要是由于ⅱ型糖尿病發(fā)病率的大幅攀升。ⅱ型糖尿病是一組發(fā)病機(jī)制僅部分獲知的復(fù)雜代謝紊亂，其臨床表征為胰島素拮抗，過量肝糖生成，以及葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素在β細(xì)胞中分泌衰減。目前用于治療ⅱ型糖尿病的口服藥物主要包括五類：噻唑烷二酮類化合物(提高胰島素靈敏度)；metformin等雙胍類藥物(降低血糖濃度)；α‐葡萄糖苷酶抑制劑(延緩腸內(nèi)糖吸收和消化)；以及磺酰脲和非磺酰脲促分泌素(促進(jìn)胰島素分泌)。此外，dppiv抑制劑類藥物(抑制體內(nèi)glp‐1降解、促進(jìn)胰島素分泌)、glp‐1類似物類藥物(促進(jìn)胰島素分泌)和sglt2抑制劑類藥物(促進(jìn)尿糖排出)是近10年來新上市使用的抗糖尿病藥物。然而，這些藥物都有各自的副作用和局限性，且均無法長期有效的治療糖尿病。通過聯(lián)合療法以控制病人的血糖濃度，盡管可以在一定程度上治療糖尿病，但研究證實(shí)僅靠這一種單一的方法，很難完全治愈糖尿病。因此，發(fā)現(xiàn)高效低毒的糖尿病治療藥物仍然是重大社會(huì)需求。tilifodiolide為tetraline型克羅烷二萜類天然產(chǎn)物，最早從墨西哥產(chǎn)的椴葉鼠尾草(salviatiliifoliavahl)中分離得到(j.org.chem.1990,55,3522‐3525)。椴葉鼠尾草(salviatiliifoliavahl)在我國是屬于外來入侵植物，可能在對外種子交換時(shí)逸出而生植物，早期被鑒定為賓鼠尾草或杜氏鼠尾草(salviadugesiifernald)，后又被向春雷等人鑒定為椴葉鼠尾草(salviatiliifoliavahl)。tilifodiolide作為在植物中含量占干燥植物樣品的0.2％(helveticachimicaacta.2004,87,949‐955)。tilifodiolide對夜蛾(spodopteralittoralis)有明顯拒食作用(pestic.sci.1996,47,17‐23)，并可減輕粘蟲(pseudaletiaseparatawalker)對蠶豆嫩葉的啃食(nat.prod.bioprospect.2011,1,81‐86)。到目前為止，未見tilifodiolide在糖尿病和ii型糖尿病方面相關(guān)的活性報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供式(i)所示的化合物tilifodiolide及其衍生物作為有效成分在治療或預(yù)防ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用，以它們?yōu)榛钚猿煞纸M成的藥物組合物，以及它們的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：式(i)所示的化合物tilifodiolide及其衍生物在制備治療或預(yù)防ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用，其中，x，y為氧或者氮原子；當(dāng)x和y均為氧時(shí)r1和r2不存在，此時(shí)化合物為tilifodiolide；當(dāng)x為氧原子時(shí)，r1不存在，y為氮原子，r2選自h、c1‐c10直鏈、環(huán)狀(三元～十元環(huán))或支鏈烷基、芳基和?；?；當(dāng)y為氧原子時(shí)，r2不存在，x為氮原子，r1選自h、c1‐c10直鏈、環(huán)狀(三元～十元環(huán))或支鏈烷基、芳基和?；?；當(dāng)x和y同時(shí)為氮原子時(shí)，r1和r2分別或同時(shí)選自h、c1‐c10直鏈、環(huán)狀(三元～十元環(huán))或支鏈烷基、芳基和?；?。如下結(jié)構(gòu)式所示的tilifodiolide及其衍生物在制備治療或預(yù)防ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用，tilifodiolide及其衍生物與藥學(xué)上可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物?；衔飔ilifodiolide的制備方法，該方法包括：取椴葉鼠尾草地上部分，干燥粉碎后以甲醇、乙醇、丙酮在室溫下冷浸提取三次，每次24h，減壓濃縮得提取物浸膏，該提取物用80‐100目1∶1.5聚酰胺拌樣后，使用聚苯乙烯樹脂柱層析對其進(jìn)行分離，先采用50％乙醇‐水進(jìn)行洗脫，然后用75％乙醇‐水洗脫，收集75％乙醇‐水洗脫部分，減壓濃縮后用甲醇或乙醇結(jié)晶和重結(jié)晶獲得tilifodiolide，母液部分用硅膠層析進(jìn)一步純化得到tilifodiolide?；衔?‐5的制備方法，該方法包括：取椴葉鼠尾草地上部分，干燥粉碎后以甲醇、乙醇、丙酮在室溫下冷浸提取三次，每次24h，減壓濃縮得提取物浸膏，該提取物用80‐100目1∶1.5聚酰胺拌樣后，使用聚苯乙烯樹脂柱層析對其進(jìn)行分離，先采用50％乙醇‐水進(jìn)行洗脫，然后用75％乙醇‐水洗脫，收集75％乙醇‐水洗脫部分，減壓濃縮后用甲醇或乙醇結(jié)晶和重結(jié)晶獲得tilifodiolide(1)，母液部分用硅膠層析進(jìn)一步純化得到1，然后再按如下流程制備得化合物2‐5：上述發(fā)明是在天然化合物庫基礎(chǔ)上，經(jīng)過化學(xué)信息和生物信息篩選，選用ⅱ型糖尿病小鼠c57bl/ksjdb/db為模型，開展體內(nèi)活性篩選發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病新型活性化合物。由于tilifodiolide在植物中含量高，而相關(guān)的植物是屬于唇形科鼠尾草屬植物，該植物是一年生草本植物，易于栽培，因此具有重要的應(yīng)用價(jià)值。tilifodiolide可從中國產(chǎn)的椴葉鼠尾草(salviatiliifoliavahl)分離制備，tilifodiolide結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)內(nèi)酯環(huán)，tilifodiolide在堿催化下與氨或胺反應(yīng)生成內(nèi)酰胺衍生物。式i所示tilifodiolide衍生物與藥學(xué)上可藥用載體和賦形劑制成的制劑在治療或預(yù)防ii型糖尿病藥物中的應(yīng)用?？伤幱幂d體包括但不限于卵磷脂、維生素e、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐溫或其他藥物制劑用的表明活性劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、離子交換材料、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纖維素物質(zhì)、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羊毛脂、環(huán)糊精等可用于促進(jìn)本發(fā)明所述化合物、其藥用鹽或前藥藥物傳遞的載體。本發(fā)明所述的藥物，可以包含tilifodiolide或其衍生物以及其它可藥用輔料?？伤幱幂o料包括但不限于：崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉等，粘合劑如聚維酮k30、微晶纖維素、褐藻酸鈉等，填充劑如無水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，潤滑劑如十二烷基硫酸鎂、硬脂酸鎂等，以及其他賦形劑、增溶劑、香味劑、著色劑等。本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式(i)的化合物tilifodiolide及其衍生物或其可藥用鹽及藥物組合物可通過腸道或者非腸道途徑給藥，給藥劑型包括但不限于顆粒劑、膠囊、片劑等。本發(fā)明選用ⅱ型糖尿病小鼠c57bl/ksjdb/db為模型,連續(xù)灌胃給予tilifodiolide，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示tilifodiolide能顯著減輕給藥的db/db小鼠體重，與對照組相比顯著降低給藥小鼠的空腹血糖，改善糖耐量和胰島素耐量；部分減輕肝臟炎癥；一定程度上降低血甘油三酯含量。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的tilifodiolide在ii型糖尿病方面的應(yīng)用尚無報(bào)道，因此tilifodiolide及其衍生物藥用鹽極有應(yīng)用前景。除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或者支鏈的飽和一價(jià)烴基，其中烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在某些實(shí)施方式中，烷基是具有1到20(c1‐20)、1到15(c1‐15)、1到12(c1‐12)、1到10(c1‐10)、或者1到6(c1‐6)個(gè)碳原子的直鏈飽和的一價(jià)烴基，或者具有3到20(c3‐20)、3到15(c3‐15)、3到12(c3‐12)、3到10(c3‐10)、或者3到6(c3‐6)個(gè)碳原子的支鏈的飽和一價(jià)烴基。本發(fā)明使用的直鏈c1‐6和支鏈c3‐6烷基也被稱為“低級(jí)烷基”。烷基的實(shí)施方式包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構(gòu)形式)、n‐丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構(gòu)形式)、n‐丁基、異丁基、t‐丁基、戊基(包括所有同分異構(gòu)形式)、和己基(包括所有同分異構(gòu)形式)。例如，c1‐6烷基指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或者具有3到6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基。除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀飽和橋和/或非橋的一價(jià)烴基，其可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有從3到20(c3‐20)、從3到15(c3‐15)、從3到12(c3‐12)、從3到10(c3‐10)、或者從3到7(c3‐7)個(gè)碳原子。環(huán)烷烴基的實(shí)施方式包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基和金剛烷基。除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“?；笔侵钢辨?、支鏈或環(huán)狀的飽和一價(jià)?；?，其中烷基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在某些實(shí)施方式中，對?；耐榛糠值囊笕缟蠈Α巴榛钡亩x。除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)芳基和/或包含至少一個(gè)芳香烴環(huán)的多環(huán)單價(jià)芳基。在某些實(shí)施方式中，芳基具有從6到20(c6‐20)、從6到15(c6‐15)、或者從6到10(c6‐10)個(gè)環(huán)原子。芳基的實(shí)施方式包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基(azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指其中一個(gè)環(huán)是芳香族的和其他環(huán)可以是飽和的，部分不飽和的或者芳香族的二環(huán)或者三環(huán)的碳環(huán)，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或者四氫萘基(萘滿基(tetralinyl))。在某些實(shí)施方式中，芳基也可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。附圖說明：圖1各組小鼠組織重量統(tǒng)計(jì)圖；圖2各組小鼠體重變化曲線圖；圖3各組小鼠血糖測定結(jié)果示意圖；圖4ogtt曲線及曲線下面積示意圖；圖5itt曲線及曲線下面積示意圖；圖6各組小鼠血清相關(guān)指標(biāo)測定結(jié)果示意圖。具體實(shí)施方式：以下通過實(shí)施例說明本發(fā)明的具體步驟，但不以任何形式限制本發(fā)明。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。下面結(jié)合附圖，用本發(fā)明的具體實(shí)施例并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步來詳細(xì)描述本發(fā)明，以下的實(shí)施例僅為舉例說明本發(fā)明，不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：tilifodiolide的分離提?。洪踩~鼠尾草(salviatiliifoliavahl)地上部分10kg，干燥粉碎后以100％丙酮在室溫下冷浸提取三次，每次24h，減壓濃縮得浸膏230g。該浸膏用80‐100目聚酰胺(1：1.5)拌樣后，使用樹脂mcigelchp20p柱層析對其進(jìn)行分離，先采用50％乙醇‐水進(jìn)行洗脫，然后用75％乙醇‐水洗脫，收集75％乙醇‐水洗脫部分，減壓濃縮后用甲醇或乙醇結(jié)晶和重結(jié)晶，母液部分可用硅膠層析進(jìn)一步純化，共可得25克化合物tilifodiolide。實(shí)施例2：化合物4的制備：將化合物tilifodiolide(20.0mg)溶于甲醇(5ml)中，加入三乙胺(8.5μl)和25％氨水(5μl)，封管加熱至180℃反應(yīng)24小時(shí)，減壓蒸餾除去甲醇，加水5ml，用ch2cl2萃取三次(5ml×3)，合并有機(jī)相，用na2so4干燥。過濾，蒸干濾液，裝硅膠柱色譜，用石油醚：乙酸乙酯(2:8)洗脫得化合物4(5.6mg)。esi‐ms:358[m+na]+；693[2m+na]+；核磁數(shù)據(jù)見表1實(shí)施例3：化合物5的制備：將化合物1(5.0mg)溶于四氫呋喃(5ml)中，冰浴中加入nah(0.5mg)半小時(shí)后，加入ch3i(1μl),恢復(fù)至室溫，反應(yīng)2小時(shí)。加水5ml，用ch2cl2萃取三次(5ml×3)，合并有機(jī)相，用na2so4干燥。過濾，減壓蒸干濾液，裝硅膠柱色譜，用石油醚：乙酸乙酯(2:8)洗脫得化合物5(3.2mg)。esi‐ms:372[m+na]+；388[m+k]+；721[2m+na]+；737[2m+k]+；核磁數(shù)據(jù)見表1表1化合物4和5的核磁數(shù)據(jù)(600mhzincdcl3)實(shí)施例4：tilifodiolide在糖尿病及ii型糖尿病相關(guān)疾病方面的活性：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組：c57bl/ksjdb/db小鼠(db/db小鼠)是leptin受體基因缺陷導(dǎo)致的先天性ⅱ型糖尿病小鼠，主要表現(xiàn)為下丘腦缺陷，對飽感物質(zhì)(瘦素)缺乏反應(yīng)，具有高血糖、高胰島素血癥、糖代謝異常、肥胖等特征，與人類ⅱ型糖尿病臨床癥狀極為相似。受試c57bl/ksjdb/db小鼠為6周齡雄性小鼠，spf級(jí)，體重為20‐24g，購于中國科學(xué)院上海藥物研究所。飼養(yǎng)條件按照spf級(jí)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)操作規(guī)程飼養(yǎng)，除必要禁食時(shí)間外，自由飲食飲水，飼料為常規(guī)飼料。實(shí)驗(yàn)材料：化合物tilifodiolide米色晶體，采用peg400與水的混合液作為溶媒(vpeg400:v水＝3:7)。先用研缽研成細(xì)粉末狀后分次加入peg400研磨至均勻，再分次加入適量水繼續(xù)研磨至均一狀。實(shí)驗(yàn)原則按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。實(shí)驗(yàn)方法：1)動(dòng)物分組：組1為模型對照組，組2為tilifodiolide給藥組，組3為正常參照組，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥劑量如表2所示。表2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組2)給藥與檢測空腹血糖檢測：db/db小鼠常規(guī)監(jiān)測，適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，給予藥物前1天(p‐1)再次進(jìn)行血糖、體重檢測；受試物按上述表格濃度溶解稀釋，灌胃(po)給藥，給藥當(dāng)天記為p0；每天14：00p.m.‐16:00p.m.之間給藥。根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)延長了給藥時(shí)間(56天)，期間跟蹤記錄體重；給藥后每3天測量耗食量，每7天測量空腹6h血糖。葡萄糖耐受(ogtt)檢測：實(shí)驗(yàn)前1天，各組小鼠禁食12h檢測血糖后，以0.3g/kg灌胃給予葡萄糖，在15min，30min，60min，90min，120min五個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別尾靜脈測量各組血糖；胰島素耐受(itt)檢測：實(shí)驗(yàn)當(dāng)天各組小鼠禁食6h，腹腔注射0.8iu/kg胰島素，在30min，60min，90min，120min四個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別尾靜脈測量各組血糖。血清甘油三酯、膽固醇水平等相關(guān)指標(biāo)檢測：實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血清測定相關(guān)指標(biāo)；取心臟、肝臟、腎臟、胰腺、骨骼肌、脂肪待下一步檢測。常規(guī)記錄實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過程中動(dòng)物表現(xiàn)、體重、攝食攝水量。3)統(tǒng)計(jì)方法所有統(tǒng)計(jì)均利用paswstatistics18(spss18.0)進(jìn)行。以血糖值或者體重為縱坐標(biāo)，給藥組分別為橫坐標(biāo)作統(tǒng)計(jì)圖。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血糖濃度為縱坐標(biāo)坐ogtt、itt曲線。以血清指標(biāo)為縱坐標(biāo)，組別為橫坐標(biāo)作統(tǒng)計(jì)圖。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析(onewayanova)，p<0.05認(rèn)為有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：1)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠各器官及周圍脂肪重量的影響：tilifodiolide灌胃給予db/db小鼠56天后，以剪斷頸部的方式處死，檢查各組織和臟器的病變并分別稱重。tilifodiolide對db/db小鼠各臟器及周圍脂肪重量的影響如表3和圖1。表3各組小鼠組織重量數(shù)據(jù)*p<0.05,**p<0.01.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠無明顯異常，攝食量、攝水量無明顯改變，解剖時(shí)各器官無顯著肉眼可見變化。肝臟重量較對照組有明顯下降(**p<0.01)，腸系膜脂肪、睪丸周圍脂肪重量較對照組也有明顯下降(*p<0.05)，腎周脂肪重量較對照組有一定下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明tilifodiolide不引起小鼠內(nèi)臟組織的明顯病變，且具有顯著減少內(nèi)臟脂肪的作用。2)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠體重的影響：db/db小鼠于給藥前1天記錄體重，每3天稱重一次，比較組1和組2小鼠體重。小鼠的體重變化曲線如表4和圖2所示。表4各組小鼠體重變化數(shù)據(jù)表*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，tilifodiolide給藥組小鼠體重較對照組有明顯下降(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)，說明tilifodiolide具有顯著的減重作用。3)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠空腹血糖的影響：db/db小鼠于給藥前1天檢測空腹血糖，tilifodiolide連續(xù)給藥后，每7天檢測空腹6h血糖。小鼠的空腹血糖測定結(jié)果如表5和圖3所示。表5各組小鼠血糖含量測定值*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001.組2、組3分別與組1比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組相比tilifodiolide能夠顯著降低給藥組小鼠的空腹血糖(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。4)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠口服糖耐量(ogtt)的影響：tilifodiolide給藥第32天，進(jìn)行ogtt檢測，實(shí)驗(yàn)前1天各組小鼠禁食12h過夜，灌胃給予葡萄糖0.3g/kg。在灌糖前和灌糖后15min，30min，60min，90min，120min尾靜脈測量血糖值，根據(jù)血糖值計(jì)算血糖曲線下面積(areaundercurve，auc)。小鼠的口服糖耐量曲線和曲線下面積統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表6和圖4所示。表6ogtt曲線下面積統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分組曲線下面積(auc，mean±sd)組12379.14±426.70組21706.53±193.27***組31015.00±133.47******p<0.001.組2、組3分別與組1比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，tilifodiolide顯著改善db/db給藥小鼠的糖耐量(***p<0.001)。5)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠胰島素耐量(itt)的影響：tilifodiolide給藥第34天，進(jìn)行itt檢測，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天各組小鼠禁食6h，腹腔注射0.8iu/kg胰島素，此時(shí)記為0min，在30min，60min，90min，120min四個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別尾靜脈測量各組血糖。各組小鼠的胰島素耐量曲線和曲線下面積統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如表7和圖5所示。表7itt曲線下面積統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分組曲線下面積(auc，mean±sd)組11392.30±442.89組21001.44±135.11*組3595.5±72.24****p<0.05，***p<0.001.組2、組3分別與組1比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，tilifodiolide給藥組db/db小鼠在相同劑量胰島素作用下，血糖值明顯低于對照組db/db小鼠(*p<0.05)，說明tilifodiolide能提高db/db小鼠胰島素敏感性。6)本發(fā)明化合物(ⅰ)對db/db糖尿病小鼠血清各項(xiàng)指標(biāo)的影響：tilifodiolide給藥第56天，對各組小鼠血清進(jìn)行了甘油三酯水平(tg)、總膽固醇含量(tc)、葡萄糖含量(glucose)、谷草轉(zhuǎn)氨酶活性(ast)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性(alt)的相關(guān)測定。各組小鼠血清相關(guān)指標(biāo)測定結(jié)果如表8和圖6所示。表8各組小鼠血清相關(guān)指標(biāo)測定數(shù)據(jù)**p<0.01，***p<0.001.組2、組3分別與組1比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物tilifodiolide無明顯肝毒性，tilifodiolide給藥組小鼠血清alt和ast有一定程度的下降說明tilifodiolide部分緩解了肝臟炎癥；與對照組相比tilifodiolide給藥組小鼠血清葡萄糖含量顯著降低(*p<0.05)，同時(shí)血清甘油三酯水平降低(*p<0.05)；tilifodiolide對小鼠血清膽固醇含量無明顯影響。實(shí)施例5：片劑的制備：按實(shí)施例1-3的方法先制得tilifodiolide及其衍生物，以及利用有機(jī)酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機(jī)酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽，按其與賦形劑重量比為1:5-1:10的比例加入賦形劑，制粒壓片。實(shí)施例6：口服液制劑的制備：按實(shí)施例1-3的方法先制得tilifodiolide及其衍生物，以及利用有機(jī)酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機(jī)酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽，按常規(guī)口服液制法制成口服液。實(shí)施例7：膠囊劑、顆粒劑、或沖劑的制備：按實(shí)施例1-3的方法先制得tilifodiolide及其衍生物，以及利用有機(jī)酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機(jī)酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽，按其與賦形劑重量比為5:1的比例加入賦形劑，制成膠囊或顆粒劑或沖劑。當(dāng)前第1頁12