本發(fā)明涉及化合物L(fēng)inderolideH的新用途，尤其涉及LinderolideH在制備降低血糖藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：糖尿病(diabetesmellitus)是當(dāng)今最常見的慢性疾病之一，其中2型糖尿病(TypeⅡdiabetesmellitus，又叫非胰島素依賴型糖尿病，non-insulin-depentdiabetesmellitus,NIDDM)占糖尿病患者的90％以上。糖尿病在發(fā)達(dá)國家以及發(fā)展中國家均是一個(gè)日益嚴(yán)重的問題，它造成了嚴(yán)重而代價(jià)巨大的后果，包括失明，心臟病及腎病等。據(jù)估計(jì)，從2000年到2050年，全世界糖尿病患者的數(shù)目將增加165％。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的統(tǒng)計(jì)，目前中國有4.3％的人口患有糖尿病，在未來20年內(nèi)患者的數(shù)目將突破5000萬。糖尿病是現(xiàn)代疾病中的第二殺手，它對(duì)人體的危害僅次于癌癥，嚴(yán)重威脅著人類的健康，而且現(xiàn)在的糖尿病有擴(kuò)大化和年輕化的傾向，如何防止糖尿病已成為目前醫(yī)藥界重點(diǎn)關(guān)注的一大課題。本發(fā)明涉及的化合物L(fēng)inderolideH是一個(gè)2013年發(fā)表(QingLiu,etal.,SesquiterpenelactonesfromtherootsofLinderastrychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅涉及抗癌作用(QingLiu,etal.,SesquiterpenelactonesfromtherootsofLinderastrychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)，對(duì)于本發(fā)明涉及的LinderolideH在制備降低血糖藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對(duì)于降低血糖活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于降低血糖顯然具有顯著的進(jìn)步。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提出LinderolideH在制備降低血糖藥物中的應(yīng)用。從藥理實(shí)驗(yàn)看出，LinderolideH有較好的降低血糖的作用。由于本發(fā)明首次公開LinderolideH在降低血糖方面的藥用作用。所述化合物L(fēng)inderolideH結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示：本發(fā)明的技術(shù)方案是：LinderolideH的應(yīng)用，具體是應(yīng)用于制備抗糖尿病藥物。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明為目前抗糖尿病藥物提供了一種全新的選擇和思路，拓寬了抗糖尿病的選擇領(lǐng)域，也為該
技術(shù)領(lǐng)域：
的發(fā)展作出了貢獻(xiàn)；2)本發(fā)明的LinderolideH的應(yīng)用被證明有顯著的抗糖尿病效果。最重要的是：本發(fā)明對(duì)LinderolideH進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的降血糖實(shí)驗(yàn)，在持續(xù)灌胃脂肪乳使大鼠產(chǎn)生胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，應(yīng)用小劑量鏈脲佐菌素?fù)p傷胰島β細(xì)胞，造成大鼠血糖升高，所造動(dòng)物模型與2型糖尿病類似。實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠給予LinderolideH治療后，LinderolideH高、中和低劑量組的血糖值與模型組血糖值比較，也具有顯著性差異(P<0.01)，LinderolideH高、中和低劑量組給藥前后的血糖值比較，也具有顯著性差異(P<0.01)，說明LinderolideH對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病有良好的降血糖作用。本發(fā)明涉及的LinderolideH在制備治療抗糖尿病藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其防治糖尿病活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于治療抗糖尿病顯然具有顯著的進(jìn)步。具體實(shí)施方式本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolideH的制備方法參見文獻(xiàn)(QingLiu,etal.,SesquiterpenelactonesfromtherootsofLinderastrychnifolia.Phytochemistry,87(2013)112–118.)以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。實(shí)施例1：本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolideH片劑的制備：取20克化合物L(fēng)inderolideH，加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。實(shí)施例2：本發(fā)明所涉及化合物L(fēng)inderolideH膠囊劑的制備：取20克化合物L(fēng)inderolideH，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混勻，裝膠囊制成1000粒。下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。實(shí)驗(yàn)例1：LinderolideH對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠的影響1、動(dòng)物分組健康Wistar大鼠(SPF級(jí))，雄性，體重180-220g(由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，自由飲水進(jìn)食，隨機(jī)分為正常對(duì)照組和造模組，造模組按如下方法建立模型，造模成功后再將模型組動(dòng)物隨機(jī)分為模型對(duì)照組、陽性藥物格列齊特組、LinderolideH高中低組，按下表連續(xù)給藥1周。給藥時(shí)間和劑量見表1：表1LinderolideH藥效實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組組別動(dòng)物數(shù)(只)給藥量(mg/kgBW)正常對(duì)照組12模型對(duì)照組12陽性藥物組1235.5低劑量組120.2中劑量組120.4高劑量組120.82、大鼠模型制備正常組大鼠每天灌胃蒸餾水，高脂組大鼠每天早晚灌胃自制脂肪乳(1ml/100gBW)。連續(xù)灌胃脂肪乳2周后，動(dòng)物禁食不禁水24h，空白對(duì)照組10只尾靜脈注射生理鹽水，其余大鼠均尾靜脈注射30mg/kgBW鏈脲佐菌素(以下簡寫為STZ)溶液(臨用前配制)。給藥48h后，禁食不禁水12h，每隔3小時(shí)眼球后靜脈叢取血，按照血糖測(cè)定試劑盒操作測(cè)定空腹血糖值，連續(xù)測(cè)定3次，空腹血糖值≥16.7mmol/L的為造模成功大鼠。3、血糖的測(cè)定末次給藥后，動(dòng)物禁食不禁水12h，眼球后靜脈叢取血，按照試劑盒的方法分別測(cè)定血糖值。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，分析并比較各組血糖值的變化情況。4、LinderolideH對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2，從表2可知，注射STZ后，大鼠血糖上升，72h后空腹血糖值≥16.7mmol/L，說明糖尿病模型成功。給藥后，陽性藥物組，LinderolideH高、中和低劑量組的血糖值與模型組血糖值比較，均有顯著性差異(P<0.01)。各組給藥前血糖和給藥后血糖的T檢驗(yàn)顯示，陽性藥物組，LinderolideH高、中和低劑量組給藥前后的血糖值比較，具有顯著性差異(P<0.01)。以上結(jié)果表明，LinderolideH能夠降低實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠的血糖。表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果組別動(dòng)物數(shù)(只)給藥前血糖值給藥后血糖值正常對(duì)照組105.83±0.425.79±1.54模型對(duì)照組913.38±2.4635.18±2.31陽性藥物組932.58±2.8618.26±2.75**△△低劑量組831.39±2.2123.64±2.52**△△中劑量組1035.89±1.7418.12±2.42**△△高劑量組936.48±2.9717.72±3.56**△△*p<0.05vs模型組**p<0.01vs模型組△p<0.05vs同組給藥前△△p<0.01vs同組給藥前結(jié)論：LinderolideH能夠顯著降低2型糖尿病動(dòng)物模型的血糖，可以用來制備抗糖尿病藥物。當(dāng)前第1頁1 2 3