本發(fā)明涉及一種廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，屬于醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

癌癥已成為人類的“第一殺手”。世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的《全球癌癥報(bào)告2014》由世衛(wèi)組織下屬的官方癌癥機(jī)構(gòu)國(guó)際癌癥研究中心(IARC)負(fù)責(zé)，來自40多個(gè)國(guó)家的250多位科學(xué)家參與編撰，對(duì)全球180多個(gè)國(guó)家的28種癌癥的總體情況和流行趨勢(shì)進(jìn)行了全面的描述和分析。報(bào)告預(yù)測(cè)全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達(dá)到2400萬人。

世衛(wèi)組織總干事陳馮富珍女士說，癌癥的總體影響“無疑”將對(duì)發(fā)展中國(guó)家打擊最大。隨著越來越多發(fā)展中國(guó)家民眾的生活水平改善，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，發(fā)展中國(guó)家民眾患癌癥的機(jī)會(huì)大幅增長(zhǎng)。

由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國(guó)家癌癥中心和全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)表的2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)共有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，相當(dāng)于平均每天新發(fā)12000例癌癥，同時(shí)平均每天7500人死于癌癥。其中肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤，也是癌癥死因之首，胃癌、食管癌和肝癌是緊隨其后的我國(guó)發(fā)病率和死亡率較高的常見腫瘤。文章指出，在中國(guó)，癌癥已成為疾病死因之首，發(fā)病率和死亡率還在攀升，癌癥已成為非常重要的公共健康問題。

癌癥治療尤其是中晚期的進(jìn)展性腫瘤治療的主要困難是無法控制癌癥轉(zhuǎn)移?；熓悄壳肮J(rèn)的主要治療手段，其主要目的是殺滅體內(nèi)的癌細(xì)胞。但是化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷人體正常細(xì)胞。而且，化療藥，尤其大劑量應(yīng)用時(shí)，可誘導(dǎo)基因組混亂，增加異質(zhì)性和離群者形成，促進(jìn)藥物抵抗，導(dǎo)致更多侵襲性細(xì)胞形成，導(dǎo)致癌癥的進(jìn)一步擴(kuò)散。臨床結(jié)果顯示真正對(duì)化療有效的癌癥只有大約7％。

癌細(xì)胞是正常細(xì)胞在遺傳和環(huán)境作用下，發(fā)生基因突變的結(jié)果。人體細(xì)胞大約有40萬億-60萬億個(gè)，有3.5萬億個(gè)基因，每個(gè)基因又含有數(shù)千個(gè)堿基對(duì)。當(dāng)DNA受到致癌物質(zhì)損壞時(shí)，基因易發(fā)生突變，并逐漸積累起來。不僅如此，在細(xì)胞分裂時(shí)，基因復(fù)制所產(chǎn)生的隨機(jī)錯(cuò)配也可以引起基因突變。這種突變?cè)谌梭w體內(nèi)每時(shí)每刻都在發(fā)生，伴隨著人體自身衰老、再生、愈合、繁殖的生理過程，也進(jìn)而發(fā)展到生病和癌變的過程。因此，從某種意義上說，“與癌共存”是一種新常態(tài)。它們之所以不都聚集形成“癌腫”，是因?yàn)闄C(jī)體的正常免疫細(xì)胞對(duì)這些已經(jīng)成為“非我”的細(xì)胞有免疫監(jiān)視作用，能對(duì)抗、消除和改造并使之“改惡從善”。中國(guó)著名血液病專家王振義教授所發(fā)明的應(yīng)用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，獲得很高治愈率的效果，就是通過讓惡性細(xì)胞“改惡從善”的成功范例?；谖覀兡壳暗恼J(rèn)識(shí)，免疫，尤其是先天的免疫，是控制癌癥發(fā)生和發(fā)展的最重要機(jī)制。

近年來，癌癥的免疫治療愈來愈受到重視。2016年2月4日美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ASCO）發(fā)布了《2016年ASCO癌癥研究進(jìn)展年報(bào)》，免疫治療被評(píng)為2015年癌癥研究的最大進(jìn)展。正如ASCO主席Julie M. Vose醫(yī)生所說：“免疫治療是癌癥領(lǐng)域最具革命性的突破，這種新療法不僅改善了患者的生活，也為未來的研究指明了方向”。

當(dāng)前腫瘤免疫療法將成為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四種癌癥主要治療方法，研究安全、廉價(jià)、高效和低副作用的癌癥免疫藥物是當(dāng)前全世界的研究熱點(diǎn)。

美國(guó)醫(yī)生Willian Coley被公認(rèn)為癌癥免疫治療之父。 1890年，Coley 發(fā)現(xiàn)一個(gè)惡性肉瘤被治愈的病例：一個(gè)德國(guó)人，入院時(shí)臉上找了個(gè)雞蛋大的惡性肉瘤，數(shù)次切除后均復(fù)發(fā)，不見好轉(zhuǎn)，……這個(gè)病人被停止治療……神奇的是，4個(gè)月后，該病人病愈出院了。記錄顯示，該病人最后一次手術(shù)的傷口感染了化膿性鏈球菌，在術(shù)后經(jīng)歷了數(shù)次高燒，每次發(fā)燒，病人的腫瘤都減小一些直至完全消失了。Coley 推測(cè)是傷口的感染激起的自身免疫幫助病人殺死了癌細(xì)胞。這則病例，促使 Coley 開始嘗試通過向腫瘤內(nèi)部注射鏈球菌，來對(duì)惡性肉瘤進(jìn)行治療。他的第一例實(shí)驗(yàn)病例是一位長(zhǎng)期臥床，在腹壁，膀胱和骨盆長(zhǎng)有惡性肉瘤的病人，治療的結(jié)果是：癌癥被治愈，這位病人又活了26年直至死于心臟病。在最初的十例實(shí)驗(yàn)病例中，由于病菌感染程度難以控制，其中的兩名病人雖然癌癥病情有所好轉(zhuǎn)，卻死于鏈球菌感染。

其實(shí)，Coley的這個(gè)發(fā)現(xiàn)只不過是“再發(fā)現(xiàn)”而已。早在13世紀(jì)，一位著名的意大利圣人就用類似的方法治愈了自己腿上的惡性腫瘤；在一古代著作里提到，著名的古埃及醫(yī)生Imhotep也可能使用了類似的感染和切開法來治療腫瘤。由于活菌注入體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致感染威脅生命，Coley 于是使用滅活細(xì)菌制成疫苗。他調(diào)配了一種含有已死的膿性鏈球菌和粘質(zhì)沙雷氏菌的液體，用以替代注入腫瘤的鏈球菌。這種液體后來被稱作“Coley毒素”，“Coley 疫苗”，“混合細(xì)菌毒素（Mixed Bacterial Toxins）”或者“Coley液（Coley Fluid）”。后來，這種疫苗在美國(guó)被作為肉瘤的常規(guī)用藥，并被用于治療多種癌腫、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等。

遺憾的是，上世紀(jì)40年代，Coley 去世。隨著化療問世和應(yīng)用，Coley 疫苗被廢止。但近年來，也許是化療并沒有帶來預(yù)想的效果，人們開始重新評(píng)價(jià)Coley 疫苗。2013年在著名雜志《自然（Nature）》雜志上，美國(guó)一位專家說：“即使按今天的標(biāo)準(zhǔn)，他的（Coley）研究結(jié)果也是顯著的”。另一位美國(guó)專家研究了Coley 的工作，驚呼“Coley 為他的（肉瘤）病人所做的比今天我們所能做的更好”。

近年來，人們?cè)噲D復(fù)制Coley 的工作，采用的細(xì)菌除了鏈球菌和沙雷菌外，尚有有大腸桿菌Escherichia coli、肺炎桿菌Klebsiella pneumonia。后兩種細(xì)菌分別被用于腸和肺病癌腫，是為“部位特異性免疫調(diào)節(jié)劑”（Site- specific Immunomodulators(SSIs)。

但是，癌癥具有極大的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性，針對(duì)癌細(xì)胞的免疫機(jī)制（免疫細(xì)胞、免疫蛋白、細(xì)胞因子）也應(yīng)“千軍萬馬”、“隨機(jī)應(yīng)變”，如何對(duì)腫瘤進(jìn)行非特異性抵抗是目前本領(lǐng)域尚未能解決的技術(shù)問題。

基于此，做出本申請(qǐng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)目前腫瘤治療中所存在的上述缺陷，本申請(qǐng)通過多種細(xì)菌懸菌液與藥用輔料按照特定生產(chǎn)工藝進(jìn)行混合，形成一種具有非特異性的抗腫瘤復(fù)合制劑。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本申請(qǐng)采取的技術(shù)方案如下：

一種廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，由細(xì)菌形成的懸菌液和作為載體的輔料復(fù)合而成，所述的懸菌液為包括有百日咳桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、鏈球菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌甲、副傷寒桿菌乙、沙門桿菌、風(fēng)疹菌、麻疹菌、癤病菌、金黃色葡萄球菌和沙雷氏菌中任一種或多種的懸菌液，或者所述懸菌液為百日咳桿菌懸菌液、白喉?xiàng)U菌懸菌液、破傷風(fēng)桿菌懸菌液、鏈球菌懸菌液、傷寒桿菌懸菌液、副傷寒桿菌甲懸菌液、副傷寒桿菌乙懸菌液、沙門桿菌懸菌液、風(fēng)疹菌懸菌液、麻疹菌懸菌液、癤病菌懸菌液、金黃色葡萄球菌懸菌液和沙雷氏菌懸菌中的任一種或多種的組合。

進(jìn)一步的，作為優(yōu)選：

所述的輔料包括脂肪乳，更優(yōu)選的，所述的輔料除脂肪乳外，還包括有生理鹽水、干擾素誘導(dǎo)劑（優(yōu)選為聚肌胞苷酸）、卵磷脂、葡聚糖和注射用油中的一種或多種；所述的脂肪乳可選為脂肪乳劑形式。

所述的復(fù)合制劑的組分構(gòu)成為（配方組分含量以重量100克百分比計(jì)）：百日咳桿菌懸菌液5％～10％、白喉?xiàng)U菌懸菌液5％～10％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液5％～10％、鏈球菌懸菌液1％～3％、傷寒桿菌懸菌液2％～5％、副傷寒桿菌甲懸菌液2％～5％、副傷寒桿菌乙懸菌液2％～5％、沙門桿菌懸菌液2％～5％、金黃色葡萄球菌懸菌液5％～10％和沙雷氏菌懸菌液2％～5％；輔料包括脂肪乳25％～35％、聚肌胞苷酸0.1％～1％、卵磷脂1％～5％、葡聚糖10％～30％和注射用油5％～15％，余量由生理鹽水補(bǔ)足。

本申請(qǐng)是由多種細(xì)菌懸菌液與輔料復(fù)合而成的抗腫瘤復(fù)合免疫制劑，該復(fù)合制劑具有如下特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)：

（1）該申請(qǐng)所提供的復(fù)合制劑中，所使用的細(xì)菌懸菌液均經(jīng)過滅活處理，所有輔助輔料也均為藥用級(jí)，因此具有極大的安全性。配方中各成分的比例與濃度均通過了動(dòng)物的抑瘤率實(shí)驗(yàn)；通過多種細(xì)菌的實(shí)用，極大的誘導(dǎo)與激發(fā)了人體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞，達(dá)到從多角度利用人體自身免疫細(xì)胞殺死或抑制癌細(xì)胞的目的。通過數(shù)十次的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：該復(fù)合免疫制劑對(duì)動(dòng)物的多種腫瘤模型具有顯著的抑瘤效應(yīng)，平均抑瘤率達(dá)到50%左右，同時(shí)具有很高的安全性，無動(dòng)物由于毒性導(dǎo)致死亡。

（2）本申請(qǐng)所提供的復(fù)合制劑中，化學(xué)成分主要起到緩釋和穩(wěn)定的作用，其利用載體的作用有效增加了細(xì)菌分子的緩釋性與穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的激發(fā)作用，同時(shí)使用干擾素誘導(dǎo)劑在體內(nèi)細(xì)胞誘導(dǎo)下產(chǎn)生干擾素，與細(xì)菌分子產(chǎn)生協(xié)同作用。干擾素誘導(dǎo)劑本身則主要用于激活免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞，不僅可以刺激機(jī)體產(chǎn)生白介素-2和干擾素，還可以刺激機(jī)體產(chǎn)生非特異性抗體，具有一定的抗病毒作用；此外還有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)人體非特異性免疫功能和某些特異性免疫功能，達(dá)到抗肝細(xì)胞壞死和抗腫瘤作用。

因此，本申請(qǐng)復(fù)合制劑制作方法簡(jiǎn)單，抑瘤性強(qiáng)，安全無毒副反應(yīng)小，對(duì)多種腫瘤有效，同時(shí)還能幫助晚期腫瘤患者減少疼痛，顯著提高患者的生活質(zhì)量。

具體實(shí)施方式

本申請(qǐng)的復(fù)合制劑由多種細(xì)菌懸菌液和輔料通過超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)將所有原料徹底混合均勻，其中細(xì)菌懸菌液（濃度為30億/毫升至50億/毫升）包括：百日咳桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、鏈球菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌甲、副傷寒桿菌乙、沙門桿菌、金黃色葡萄球菌和沙雷氏菌；對(duì)應(yīng)的，輔料包括生理鹽水、脂肪乳、干擾素誘導(dǎo)劑聚肌胞苷酸、卵磷脂、葡聚糖和注射用油。

由于細(xì)菌是單細(xì)胞微生物，不同的細(xì)菌在液體中各自存在，不會(huì)如化學(xué)物質(zhì)互相產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而改變性質(zhì)，因此多種菌液可以相互混合并維持各自的特性。

本發(fā)明配方中，細(xì)菌懸菌液也可為百日咳桿菌懸菌液、白喉?xiàng)U菌懸菌液、破傷風(fēng)桿菌懸菌液、鏈球菌懸菌液、傷寒桿菌懸菌液、副傷寒桿菌甲懸菌液、副傷寒桿菌乙懸菌液、沙門桿菌懸菌液、金黃色葡萄球菌懸菌液和沙雷氏菌懸菌液中的任一種或多種的組合；對(duì)應(yīng)的，輔料包括生理鹽水、脂肪乳、干擾素誘導(dǎo)劑聚肌胞苷酸、卵磷脂、葡聚糖和注射用油。

以下結(jié)合實(shí)施例1-11進(jìn)行具體闡述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液5％、白喉?xiàng)U菌懸菌液5％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液5％、鏈球菌懸菌液2％、傷寒桿菌懸菌液2％、副傷寒桿菌甲懸菌液2％、副傷寒桿菌乙懸菌液2％、沙門桿菌懸菌液2％、金黃色葡萄球菌懸菌液5％和沙雷氏菌懸菌液2％；輔料包括脂肪乳25％、聚肌胞苷酸0.5％、卵磷脂1％、葡聚糖10％和注射用油5％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例2

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液6％、白喉?xiàng)U菌懸菌液6％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液10％、鏈球菌懸菌液3％、金黃色葡萄球菌懸菌液5％；輔料包括脂肪乳35％、聚肌胞苷酸0.5％、卵磷脂3％、葡聚糖25％和注射用油6％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例3

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液6％、白喉?xiàng)U菌懸菌液7％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液8％、傷寒桿菌懸菌液3％、副傷寒桿菌甲懸菌液3％、副傷寒桿菌乙懸菌液3％、沙門桿菌懸菌液5％、金黃色葡萄球菌懸菌液8％和沙雷氏菌懸菌液2％；輔料包括脂肪乳28％、聚肌胞苷酸0.2％、卵磷脂3％、葡聚糖15％和注射用油8％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例4

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液5％、白喉?xiàng)U菌懸菌液5％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液5％、傷寒桿菌懸菌液2％、副傷寒桿菌甲懸菌液2％、副傷寒桿菌乙懸菌液2％；輔料包括脂肪乳35％、聚肌胞苷酸0.6％、卵磷脂5％、葡聚糖10％和注射用油5％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例5

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：傷寒桿菌懸菌液5％、副傷寒桿菌甲懸菌液2％、副傷寒桿菌乙懸菌液2％、沙門桿菌懸菌液3％、金黃色葡萄球菌懸菌液8％和沙雷氏菌懸菌液5％；輔料包括脂肪乳30％、聚肌胞苷酸1％、卵磷脂1％、葡聚糖10％和注射用油5％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例6

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液7％、白喉?xiàng)U菌懸菌液7％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液7％、傷寒桿菌懸菌液4％、副傷寒桿菌甲懸菌液4％、副傷寒桿菌乙懸菌液4％、沙門桿菌懸菌液5％、金黃色葡萄球菌懸菌液7％；輔料包括脂肪乳29％、聚肌胞苷酸0.5％、卵磷脂2％、葡聚糖15％和注射用油8％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例7

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液10％、白喉?xiàng)U菌懸菌液8％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液8％、鏈球菌懸菌液3％、傷寒桿菌懸菌液5％、副傷寒桿菌甲懸菌液3％、副傷寒桿菌乙懸菌液3％；輔料包括脂肪乳28％、聚肌胞苷酸0.8％、卵磷脂5％、葡聚糖20％和注射用油6％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例8

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液5％、白喉?xiàng)U菌懸菌液10％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液10％、傷寒桿菌懸菌液4％、副傷寒桿菌甲懸菌液5％、副傷寒桿菌乙懸菌液5％、沙門桿菌懸菌液3％、金黃色葡萄球菌懸菌液7％和沙雷氏菌懸菌液2％；輔料包括脂肪乳25％、聚肌胞苷酸1％、卵磷脂3％、葡聚糖15％和注射用油5％。

實(shí)施例9

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液6％、白喉?xiàng)U菌懸菌液6％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液6％、傷寒桿菌懸菌液4％、副傷寒桿菌甲懸菌液3％、副傷寒桿菌乙懸菌液3％、金黃色葡萄球菌懸菌液10％；輔料包括脂肪乳30％、聚肌胞苷酸0.1％、卵磷脂2％、葡聚糖19％和注射用油10％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例10

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百日咳桿菌懸菌液8％、白喉?xiàng)U菌懸菌液8％、破傷風(fēng)桿菌懸菌液8％、鏈球菌懸菌液3％、傷寒桿菌懸菌液5％、副傷寒桿菌甲懸菌液5％、副傷寒桿菌乙懸菌液5％、沙門桿菌懸菌液3％、沙雷氏菌懸菌液5％；輔料包括脂肪乳15％、聚肌胞苷酸0.1％、卵磷脂1％、葡聚糖15％和注射用油10％，剩余量由生理鹽水補(bǔ)足至100毫升容量。

實(shí)施例11

本實(shí)施例廣譜抗腫瘤復(fù)合制劑，其組分構(gòu)成（含量以重量百分比計(jì)）為：百白破菌液12％，風(fēng)疹麻疹二聯(lián)菌液4％，傷寒副傷寒甲副傷寒乙三聯(lián)菌液12％，癤病菌液14％，靜脈注射用脂肪乳劑30％，輔料11％，PBS緩沖液17％。

上述實(shí)施例形成的復(fù)合制劑，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)上述腫瘤免疫復(fù)合制劑安全幾乎沒有毒性。委托上海醫(yī)工院對(duì)該制劑進(jìn)行的數(shù)十次小鼠急性毒性試驗(yàn)，相當(dāng)于人體用量的500～1000倍，未見任何毒性反應(yīng)，觀察期的小鼠全部存活，尸檢主要臟器未見明顯病理變化，顯示其十分安全。于此同時(shí)，通過將近兩年的數(shù)十次動(dòng)物抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該復(fù)合制劑對(duì)動(dòng)物小鼠體內(nèi)的實(shí)體腫瘤的抑瘤效果達(dá)到50%以上。

以上內(nèi)容是結(jié)合本發(fā)明創(chuàng)造的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)所提供技術(shù)方案所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明創(chuàng)造具體實(shí)施只局限于上述這些說明，對(duì)于本發(fā)明創(chuàng)造所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明創(chuàng)造構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡(jiǎn)單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍。