本發(fā)明涉及一種新型藥物組合物，更具體地，本發(fā)明涉及一種從其中有效釋放阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：充當速激肽受體拮抗劑，阿瑞吡坦用作用于治療和預(yù)防惡心和嘔吐的藥物。此外，有人提出速激肽受體拮抗劑可用于治療焦慮、抑郁、焦慮相關(guān)疾病、心境惡劣障礙、慢性阻塞性氣道疾病、超敏性疾病、血管痙攣性疾病、纖維化和膠原性疾病(美國專利號5,719,147)。然而，由于它的低溶解度，阿瑞吡坦難以進行配制，因此研究已經(jīng)針對該問題的解決方案。例如，在抗絮凝劑的存在下通過濕磨法制備具有改善的生物利用度的阿瑞吡坦納米顆粒，并且以emend的品牌名稱銷售阿瑞吡坦納米顆粒的制劑(美國專利號5,145,684和8,258,132)。然而，這種常規(guī)技術(shù)的制劑具有工藝復(fù)雜性、污染可能性、與藥物穩(wěn)定性不佳有關(guān)的顧慮以及低效力的問題。同時，關(guān)于不受飲食影響的藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究需要在飯前溶解藥物(例如，ph為4.0的禁食狀態(tài)模擬胃腸液)，然而在先前的任何研究中都未發(fā)現(xiàn)阿瑞吡坦在禁食狀態(tài)模擬胃腸液中的溶解。[相關(guān)技術(shù)文獻][專利文獻](專利文獻1)美國專利號5,719,147，權(quán)利要求書(專利文獻2)美國專利號5,145,684，權(quán)利要求書(專利文獻3)美國專利號8,258,132，權(quán)利要求書技術(shù)實現(xiàn)要素：本公開的目的是提供一種新型藥物組合物，其即使在禁食狀態(tài)模擬胃腸液中也能有效地釋放阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的目的不局限于上述那些內(nèi)容，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員從下面的描述中可清楚地理解本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和特征。問題的解決方案根據(jù)其一個方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；至少一種選自具有14至18個碳原子的脂肪酸和具有14至18個碳原子的脂肪醇的烴衍生物；和至少一種選自聚氧乙烯型非離子表面活性劑、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯的表面活性劑。聚氧乙烯型非離子表面活性劑可以選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種?；?00重量份的阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，烴衍生物和表面活性劑各自可以0.01至500重量份的量包含在藥物組合物中。表面活性劑可以是顆粒制劑形式。烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽都可以是顆粒制劑形式。在藥物組合物中，烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽都可以是固體分散體形式。藥物組合物可以是藥物制劑形式。在這方面中，藥物制劑可以是膠囊劑或片劑。膠囊劑在其中可以包含顆粒形式的表面活性劑，以及固體分散體形式的烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。膠囊劑在其中可以包含顆粒形式的表面活性劑，以及顆粒形式的烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。脂肪酸可以選自肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、杉皮酸(sapienicacid)、油酸、反油酸(elaidicacid)、異油酸、亞油酸、反亞麻酸(linoelaidicacid)、α-亞麻酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸中的至少一種。脂肪醇可以選自肉豆蔻醇、十五烷醇、鯨蠟醇、棕櫚油醇(palmitoleylalcohol)、十七烷醇、硬酯醇、異硬脂醇、反油醇(elaidylalcohol)、油醇、亞油醇(linoleylalcohol)、反亞油醇(elaidolinoleylalcohol)、亞麻醇、反亞麻醇(elaidolinolenylalcohol)、蓖麻油醇和鯨蠟硬脂醇中的至少一種。聚氧乙烯型非離子表面活性劑可以選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種。發(fā)明的有益效果在禁食狀態(tài)模擬胃腸液中以及在喂食狀態(tài)胃腸液中釋放阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明的藥物組合物保證有效的藥物功效，并且可用于阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的體內(nèi)藥代動力學(xué)。附圖說明圖1是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑相對于作為溶解介質(zhì)的水的溶解測試結(jié)果的圖表；圖2是顯示比較實施例1至6的制劑相對于作為溶解介質(zhì)的水的溶解測試結(jié)果的圖表；圖3是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑相對于ph為6.8的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表；圖4是顯示比較實施例1至6的制劑相對于ph為6.8的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表；圖5是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑相對于ph為4.0的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表；圖6是顯示比較實施例1至6的制劑相對于ph為4.0的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表；和圖7是顯示口服施用實施例2和比較實施例1的膠囊后的血漿濃度隨時間變化的圖表。具體實施方式參照實施方案以及下面描述的附圖，本發(fā)明的優(yōu)點和特征以及本發(fā)明實現(xiàn)這些優(yōu)點和特征的方法將是明顯的。同時，應(yīng)當理解，本說明書并不旨在將本發(fā)明局限于這些示例性實施方案。相反，本發(fā)明旨在不僅包括示例性實施方案，而且包括可包括在由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種替代方案、修改、等同方案和其它實施方案。如本文所用，術(shù)語“阿瑞吡坦”旨在包括游離堿形式的阿瑞吡坦，并且可由以下化學(xué)式i表示。[化學(xué)式i]如本文所用，術(shù)語“禁食狀態(tài)模擬胃腸液”旨在包括模擬胃和/或小腸的禁食狀態(tài)的ph為1.2、4.0和/或6.8的水和/或緩沖溶液。在本公開的一些實施方案中，藥物組合物可包含阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、烴衍生物和表面活性劑。為了在本公開中使用，阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是市售的(cas號：170729-80-3)，或者可使用本領(lǐng)域熟知的方法制備。例如，可使用美國專利號5,719,147、5,145,684和8,258,132中公開的方法中的一種或其修改制備它。烴衍生物可選自具有14至18個碳原子的脂肪酸、具有14至18個碳原子的脂肪醇及它們的組合。具有14至18個碳原子的脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、杉皮酸(sapienicacid)、油酸、反油酸、異油酸、亞油酸、反亞麻酸、α-亞麻酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和/或硬脂酸，優(yōu)選的是肉豆蔻酸和/或硬脂酸可屬于這種脂肪酸的范圍內(nèi)。對于具有14至18個碳原子的脂肪酸醇，它的實例包括肉豆蔻醇(1-十四烷醇)、十五烷醇(1-十五烷醇、十五烷醇)、鯨蠟醇(1-十六烷醇)、棕櫚油醇(順-9-十六碳烯-1-醇)、十七烷醇(1-正-十七烷醇、十七烷醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、異硬脂醇(16-甲基十七烷-1-醇)、反油醇(9e-十八碳烯-1-醇)、油醇(順式-9-十八碳烯-1-醇)、亞油醇(9z,12z-十八碳二烯-1-醇)、反亞油醇(9e,12e-十八碳二烯-1-醇)、亞麻醇(9z,12z,15z-十八碳三烯-1-醇)、反亞麻醇(9e,12e,15e-十八碳三烯-1-醇)、蓖麻油醇(12-羥基-9-十八碳烯-1-醇)和/或鯨蠟硬脂醇，優(yōu)選為肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇和/或鯨蠟硬脂醇?？墒褂眠x自聚氧乙烯型非離子表面活性劑、蔗糖脂肪酸酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯中的至少一種作為可用于本公開的表面活性劑。聚氧乙烯型非離子表面活性劑意指具有聚氧乙烯作為非離子性親水基團的表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種。對于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，可列舉聚山梨醇酯20-85。詳細地，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯可以選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯85中的至少一種。聚氧乙烯烷基醚的實例包括cetomacrol1000、聚氧乙烯6鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯25鯨蠟硬脂醚、聚氧乙烯2鯨蠟醚、聚氧乙烯10鯨蠟醚、聚氧乙烯20鯨蠟醚、聚氧乙烯4月桂基醚、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯2油烯基醚、聚氧乙烯10油烯基醚，聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯2硬脂醚、聚氧乙烯10硬脂醚、聚氧乙烯20硬脂醚和/或聚氧乙烯100硬脂醚。聚氧乙烯蓖麻油衍生物可選自聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯60蓖麻油、聚氧乙烯100蓖麻油、聚氧乙烯200蓖麻油、聚氧乙烯60氫化蓖麻油、聚氧乙烯100氫化蓖麻油、聚氧乙烯200氫化蓖麻油及它們的組合。優(yōu)選地，表面活性劑可以是聚山梨醇酯60和/或聚山梨醇酯80。在一些實施方案中，基于100重量份的阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥物組合物可包含0.01-500重量份的量的烴衍生物和0.01-500重量份的量的表面活性劑。在特定的實施方案中，基于100重量份的阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，可使用0.01-100重量份的烴衍生物和0.01-100重量份的表面活性劑。當以小于下限的量使用烴衍生物或表面活性劑時，阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽可能釋放不足，同時當以大于上限的量使用烴衍生物或表面活性劑時，所述藥物組合物難以配制成片劑或膠囊劑。藥物組合物可以是終產(chǎn)物或半產(chǎn)物的形式。此外，可通過簡單地混合阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、烴衍生物和表面活性劑，通過混合各成分的相應(yīng)的制劑，或通過在將至少一種成分配制成制劑后混合各成分獲得藥物組合物。例如，可將表面活性劑配制成顆粒。就這一點而言，也可將烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成顆粒?；蛘撸蓪N衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成固體分散體。當在混合之前配制一種或多種成分時，可容易地制備藥物組合物，并且可更有效地釋放阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)一些實施方案，藥物組合物可以是藥物制劑本身，例如片劑、膠囊劑等。例如，通過將配制成顆粒的表面活性劑、烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成固體分散體，并將顆粒連同固體分散體裝載到膠囊中可容易地獲得顯示改善的釋放效應(yīng)的膠囊制劑。在替代的實施方案中，可通過將表面活性劑配制成顆粒，并將烴衍生物和阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成顆粒以及將所有顆粒裝載到膠囊中獲得膠囊制劑。為了方便配制，藥物組合物還可包含親水性聚合物和/或糖醇作為用于增強阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放的添加劑。此外，藥物組合物還可包含可用于配制成片劑或膠囊劑和/或潤滑劑的添加劑。親水性聚合物可以選自羥丙基甲基纖維素(hpmc,shin-etsu)、羥丙基纖維素(hpc,shin-etsu)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp,basf)、聚乙烯醇(pva,nippongohsei)、聚乙二醇(peg)、聚乙二醇聚乙烯醇酯(品牌名稱：kollicoatir，basf)、糊精(chemos)、環(huán)糊精(cyd,isp)和麥芽糖糊精(品牌名稱：glucidex,roquette)中的至少一種。優(yōu)選的可能是羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮?？蓡为毜鼗蛞越M合形式使用親水性聚合物，并且基于100重量份的阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以1至1,000重量份的量且優(yōu)選以10至500重量份的量包含。當以低于下限的量使用時，不能將親水性與阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽均勻混合或組合，或者當它的量超過上限時，可能使口服施用困難。糖醇的實例包括甘露醇、山梨糖醇、甘露糖和/或木糖醇，優(yōu)選為甘露醇?？蓡为毜鼗蛞越M合形式使用糖醇，并且基于100重量份的阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以1至1,000重量份的量且優(yōu)選以10至500重量份的量添加。在低于下限的量時，不能容易地處理糖醇，并且大于上限的量使藥物組合物的口服施用困難?？赏ㄟ^在輥下壓擠成分的混合物，或通過濕法、干法或熔融制粒、熔融凝結(jié)或擠出來實現(xiàn)成分的制粒。此外，可使用溶劑蒸發(fā)法或共熔方法制備固體分散體。根據(jù)本公開的一些實施方案，藥物組合物可以是阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、烴衍生物和表面活性劑的簡單混合物，或者可通過將成分的粉末或顆粒加上諸如崩解劑、賦形劑、潤滑劑等的藥學(xué)上可接受的添加劑裝載到膠囊中或通過壓縮粉末或顆粒將該藥物組合物制備成硬膠囊或片劑。如果需要，可使用典型的方法將藥物組合物包衣。關(guān)于本領(lǐng)域已知的其它配制方法，可參考雷明頓的藥物科學(xué)(remington'spharmaceuticalscience)(最新版)，mackpublishingcompany，eastonpa。因此，本公開的藥物組合物可被配制成適用于治療或預(yù)防嘔吐、抑郁、焦慮相關(guān)障礙等的制劑?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的量施用活性成分阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且對于成人它的單劑量可以在80至125mg的范圍內(nèi)。可通過以下實施例來獲得對本發(fā)明的更好理解，闡述這些實施例是為了說明但不能解釋為限制本發(fā)明。以下實施例、比較實施例和測試實施例中使用的材料選自最佳品質(zhì)的市售商品。實施例1：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表1]成分含量(mg/c)阿瑞吡坦，游離堿125羥丙基甲基纖維素37.5甘露醇150肉豆蔻醇12.5crillet312.5交聯(lián)羧甲纖維素鈉5交聚維酮10總計352.5制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表1中。在攪拌時將聚山梨醇酯60(crillet3,crodainc)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器(sm-1,sejong,republicofkorea)，將聚山梨醇酯60溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表1中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆粒混合物裝載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例2：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表2]成分含量(mg/c)阿瑞吡坦，游離堿125羥丙基甲基纖維素37.5泊咯沙姆12.5甘露醇149.3肉豆蔻醇0.7聚山梨醇酯8012.5交聯(lián)羧甲纖維素鈉5交聚維酮10總計352.5制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表2中。在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表2中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆粒混合物裝載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例3：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表3]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表3中。在攪拌時將聚氧乙烯10油烯基醚(sigma-aldrich)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚氧乙烯10油烯基醚溶液。使用高速混合器，將聚氧乙烯10油烯基醚溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表3中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例4：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表4]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表4中。在攪拌時將聚氧乙烯60氫化蓖麻油(hco-60,crodainc)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚氧乙烯60氫化蓖麻油溶液。使用高速混合器，將聚氧乙烯60氫化蓖麻油溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表4中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例5：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表5]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表5中。在攪拌下，將蔗糖脂肪酸酯(糖酯1570，mitsubishi-kagakufoodscorporation)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到蔗糖脂肪酸酯溶液。使用高速混合器，將蔗糖脂肪酸酯溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表5中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例6：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表6]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表6中。在攪拌時將聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutolhs，bsaf)加入到乙醇(每個膠囊20ul)中，得到聚乙二醇15羥基硬脂酸酯溶液。使用高速混合器，將聚乙二醇15羥基硬脂酸酯溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表6中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆粒混合物裝載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例7：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表7]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表7中。在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表7中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。[表8]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表8中。在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表8中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例9：包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊[表9]制備包含阿瑞吡坦混合物的硬膠囊，其中的成分和含量列于表9中。在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表9中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例10：包含阿瑞吡坦固體分散體的硬膠囊[表10]制備包含阿瑞吡坦固體分散體的硬膠囊，其中的成分和含量列于表10中。在熱板上的容器中將阿瑞吡坦和肉豆蔻醇加入到乙醇(每個膠囊5ml)中，并在40℃下攪拌，得到阿瑞吡坦溶液。單獨地，將羥丙基甲基纖維素和甘露醇(30mg/膠囊)在水(每個膠囊10ml)中攪拌，得到羥丙基甲基纖維素溶液。然后，將阿瑞吡坦溶液和羥丙基甲基纖維素溶液均勻混合到透明噴霧干燥溶液中。使用噴霧干燥器(b-191，buchi，switzerland)，將噴霧干燥溶液噴霧干燥，得到固體分散體。對于入口溫度，將噴霧干燥條件設(shè)定為95℃，并將出口溫度設(shè)定為50℃。同時，在攪拌時將聚山梨醇酯60(crillet3,crodainc)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯60溶液加入到甘露醇(每個膠囊120mg)中并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒和固體分散體與表10中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例11：包含阿瑞吡坦顆粒的硬膠囊[表11]制備包含阿瑞吡坦顆粒的硬膠囊，其中的成分和含量列于表11中。在熱板上的容器中將肉豆蔻醇加入到乙醇(每個膠囊5ml)中，并在40℃下攪拌，得到肉豆蔻醇溶液。使用高速混合器(sm-1,sejong,korea)將阿瑞吡坦、羥丙基甲基纖維素和甘露醇(30mg/膠囊)的預(yù)混合物與肉豆蔻醇溶液一起進行濕法制粒，并干燥。將由此獲得的干燥顆粒通過篩網(wǎng)篩分以制備阿瑞吡坦顆粒。同時，在攪拌時將聚山梨醇酯60(crillet3,crodainc)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯60溶液加入到甘露醇(每個膠囊120mg)中并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分以制備聚山梨醇酯60顆粒。然后，將阿瑞吡坦顆粒和聚山梨醇酯60顆粒與表11中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。實施例12：包含阿瑞吡坦固體分散體的硬膠囊[表12]制備包含阿瑞吡坦固體分散體的硬膠囊，其中的成分和含量列于表12中。在熱板上的容器中將阿瑞吡坦和肉豆蔻醇加入到乙醇(每個膠囊5ml)中，并在40℃下攪拌，得到阿瑞吡坦溶液。單獨地，將羥丙基甲基纖維素和甘露醇(30mg/膠囊)在水(每個膠囊10ml)中攪拌，得到羥丙基甲基纖維素溶液。然后，將阿瑞吡坦溶液和羥丙基甲基纖維素溶液均勻混合到澄清噴霧干燥溶液中。使用噴霧干燥器(b-191，buchi，switzerland)，將噴霧干燥溶液噴霧干燥，得到固體分散體。對于入口溫度，將噴霧干燥條件設(shè)定為95℃，并將出口溫度設(shè)定為50℃。同時，在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液加入到甘露醇(每個膠囊120mg)中并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒和固體分散體與表12中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。比較實施例1：市售的口服制劑制備包含125mg的阿瑞吡坦的emend125mg膠囊(msd,korea)。比較實施例2：包含阿瑞吡坦和sls表面活性劑的硬膠囊[表13]制備包含阿瑞吡坦和sls作為表面活性劑的硬膠囊，其中的成分和含量列于表13中。在攪拌時將十二烷基硫酸鈉(sls)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到sls溶液。使用高速混合器，將sls溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表13中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。比較實施例3：包含阿瑞吡坦和sls表面活性劑的硬膠囊[表14]制備包含阿瑞吡坦和sls作為表面活性劑的硬膠囊，其中的成分和含量列于表14中。在攪拌時將十二烷基硫酸鈉(sls)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到sls溶液。使用高速混合器，將sls溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表14中列出的其它成分混合，并將293mg的包含80mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。比較實施例4：包含阿瑞吡坦和sls表面活性劑的硬膠囊[表15]制備包含阿瑞吡坦和sls作為表面活性劑的硬膠囊，其中的成分和含量列于表15中。在攪拌時將十二烷基硫酸鈉(sls)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到sls溶液。使用高速混合器，將sls溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥顆粒與表15中列出的其它成分混合，并將293mg的包含80mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆粒混合物裝載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。比較實施例5：包含阿瑞吡坦和不含烴衍生物的硬膠囊[表16]制備不含烴衍生物的包含阿瑞吡坦的硬膠囊，其中成分和含量列于表16中。在攪拌時將聚山梨醇酯60(crillet3,crodainc)加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯60溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯60溶液與甘露醇混合并制粒。將顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將由此獲得的干燥聚山梨醇酯60顆粒與表16中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。比較實施例6：包含阿瑞吡坦和不含烴衍生物的硬膠囊[表17]制備不含烴衍生物的包含阿瑞吡坦的硬膠囊，其中成分和含量列于表17中。在攪拌時將聚山梨醇酯80加入到乙醇(每個膠囊20μl)中，得到聚山梨醇酯80溶液。使用高速混合器，將聚山梨醇酯80溶液與甘露醇混合并制粒。將由此獲得的聚山梨醇酯80顆粒干燥，并通過篩網(wǎng)篩分。將干燥聚山梨醇酯80顆粒與表17中列出的其它成分混合，并將352.5mg的包含125mg的阿瑞吡坦/膠囊的顆?；旌衔镅b載到硬膠囊中，如在韓國藥典用于制劑的總則的膠囊部分中所述的。測試實施例1：溶解測試測試實施例和比較實施例中制備的制劑的溶解。作為溶解測試的溶解介質(zhì)，使用水、2.2％的十二烷基硫酸鈉水溶液，ph4.0的水和ph6.8的水。在溶解開始后以固定的時間間隔采集樣品，并通過hplc分析。峰面積說明溶解的阿瑞吡坦的量。更多細節(jié)如下。溶解測試儀：vankelvk-7020s溶解介質(zhì)1：2.2％的十二烷基硫酸鈉(sls)水溶液900ml溶解介質(zhì)2：純化水900ml溶解介質(zhì)3：水(ph6.8)900ml向250ml的0.2mol/l的磷酸二氫鉀加入118ml的0.2mol/l的氫氧化鈉，然后加入水以形成總共900ml。溶解介質(zhì)4：醋酸鹽緩沖液(ph4.0)900ml以41:9的比例將0.05mol/l的醋酸與0.05mol/l的醋酸鈉混合，得到ph4.0的緩沖液。轉(zhuǎn)速：對于2.2％的sls水溶液為100rpm對于除2.2％的sls水溶液之外為50rpm分析：hplc檢測器：uv吸收光譜儀(波長210nm)柱：capcellpakc18(4.6x250mm,5um)柱溫：35℃流動相：將1l的水加入1ml的磷酸，攪拌，并與1l的乙腈均勻混合。流速：1.5ml/min溶解測試結(jié)果給出在表18和圖1至6中。表18總結(jié)了當將比較實施例1和實施例1至12的制劑溶解在2.2％的十二烷基硫酸鈉水溶液中時的溶解測試結(jié)果。[表18]如表18所示，實施例1至12的制劑顯示溶解速率高達或高于比較實施例1的市售口服制劑的溶解速率。圖1是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑對作為溶解介質(zhì)的水的溶解測試結(jié)果的圖表，且圖2是顯示比較實施例1至6的制劑對作為溶解介質(zhì)的水的溶解測試結(jié)果的圖表。從圖1和圖2的數(shù)據(jù)可以理解，觀察到實施例1至12的制劑在作為溶解介質(zhì)的水中以高達或高于比較實施例1的市售口服制劑的溶解速率釋放活性成分。使用不同于實施例1至6中使用的或不含烴衍生物的表面活性劑的比較實施例2至6的制劑不能表現(xiàn)出對作為溶解介質(zhì)的水的高溶解速率。此外，圖3是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑對ph為6.8的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表，且圖4是顯示比較實施例1至6的制劑對ph為6.8的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表。由圖3和圖4可以看出，實施例1至12的制劑對ph為6.8的禁食狀態(tài)模擬胃腸液顯示出高溶解速率，而比較實施例1至6的制劑幾乎不釋放阿瑞吡坦。此外，圖5是顯示實施例1至12和比較實施例1的制劑對ph為4.0的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表，且圖6是顯示比較實施例1至6的制劑對ph為4.0的溶解介質(zhì)的溶解測試結(jié)果的圖表。對于ph為4.0的溶解介質(zhì)，如圖5和圖6所示，實施例1至12的制劑的溶解速率優(yōu)于比較實施例1至6的溶解速率。從測試實施1中得到的數(shù)據(jù)可以理解，本公開的藥物組合物可針對各種溶解介質(zhì)特別地甚至在ph為6.8的禁食狀態(tài)模擬胃腸液中有效地釋放阿瑞吡坦。測試實施例2：藥代動力學(xué)(pk)測試對作為測試藥物的實施例2的膠囊進行藥代動力學(xué)測試，將比較實施例1的膠囊用作對照。將14名男性成年人隨機分為兩組：第一組和第二組。將實施例2的膠囊施用于第一組，同時將比較實施例1的膠囊施用于第二組。第二天，將實施例2和比較實施例1的膠囊分別施用于第二組和第一組。每日口服施用一次一粒膠囊。隨時間采集血樣，并測定阿瑞吡坦?jié)舛?。從測量中，構(gòu)建時間-濃度曲線，獲得auc(曲線下面積)和cmax(最大血漿濃度)。結(jié)果總結(jié)在表19中，并在圖7中描繪。[表19]圖7是顯示口服施用實施例2和比較實施例1的膠囊后的血漿濃度隨時間變化的圖表。如表19和圖7所示，實施例2的制劑的auc和cmax與市售口服制劑幾乎相同。因此，本公開的藥物組合物可被有效地溶解，這產(chǎn)生有效的生物利用度。綜合起來，上述獲得的數(shù)據(jù)表明，當根據(jù)本公開配制時，阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽可被有效釋放以發(fā)揮它的藥物功效，并且甚至可在禁食狀態(tài)模擬胃腸液體下被充分溶解以提供關(guān)于體內(nèi)藥代動力學(xué)行為的信息。工業(yè)適用性如迄今所述，本公開的藥物組合物可釋放阿瑞吡坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以有效發(fā)揮藥物功效，并且可溶解在禁食狀態(tài)模擬胃腸液中，使得它可用于研究阿瑞吡坦的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不改變本發(fā)明的概念或基本特征的情況下，可以其它具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，僅為了說明的目的而提出上述這些實施方案，并且所述實施方案不限制本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可進行各種修改和變化。此外，這種修改和變化不應(yīng)獨立于本發(fā)明的技術(shù)理念或觀點來理解。當前第1頁12