本發(fā)明涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種依折麥布片的制備方法。
背景技術(shù)：
：依折麥布經(jīng)美國先靈葆雅公司授權(quán)生產(chǎn)，化學(xué)名為1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，熔點約為160℃，在室溫下穩(wěn)定。依折麥布片臨床主藥用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲食控制外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用與治療膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、只在蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，亦可以在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。依折麥布片是一種強效降血脂藥物，是先靈葆雅及美國默沙東公司共同研發(fā)的，是目前上市的唯一選擇性膽固醇吸收抑制劑。依折麥布是白色晶體粉末，極易溶于乙醇、甲醇、丙酮和二甲基甲酰胺，略溶于乙腈，不溶于水。依折麥布的熔點約為160℃，在室溫下較為穩(wěn)定。依折麥布在臨床上主要用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，可以單獨或者和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用。依折麥布主要通過作用于小腸實現(xiàn)對膽固醇吸收的抑制作用，不會對其它營養(yǎng)物質(zhì)的吸收造成影響，病人對其耐受性要優(yōu)于其它降脂藥，不良反應(yīng)較少。依折麥布在BCS分類系統(tǒng)中屬于Ⅱ類藥，具有溶解性低、滲透性高的特點。目前，常常將依折麥布制成片，依折麥布片在服用的過程中，藥物要溶于胃液才可以被吸收進而發(fā)揮療效。市售制劑在胃液中釋放的差異性較大，體內(nèi)吸收情況波動較大，對該藥的生物利用度造成不利影響。因此，從輔料及工藝方面進行改進，從而降低制劑釋放的差異性，改善生物利用度的穩(wěn)定性，在依折麥布的研究中具有重要的意義。然而，現(xiàn)有技術(shù)中的依折麥布片在制備過程中主藥晶型易發(fā)生變化，制備工藝復(fù)雜，潛在地影響了藥物的穩(wěn)定性及用藥安全性。并且依折麥布片在胃液中的釋放差異性較大，體內(nèi)吸收波動較大，同時現(xiàn)有技術(shù)中的依折麥布片的溶出度的RSD比較大，從而導(dǎo)致依折麥布片的在人體內(nèi)部的藥效無法持續(xù)平穩(wěn)的釋放，如果依折麥布片的溶出度過快，則會導(dǎo)致對人體器官及組織的傷害，在藥理上具有一定的副作用。因此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)中的依折麥布片的制備工藝作出改進，以解決上述技術(shù)瑕疵。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于公開一種依折麥布片的制備方法，用以實現(xiàn)降低制備得到的依折麥布片的溶出波動度，提高用藥安全性，并降低依折麥布片在體內(nèi)吸收的波動。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種依折麥布片的制備方法，包括以下步驟：步驟(1)、將依折麥布、填充劑、崩解劑、助溶劑和潤滑劑依次加入混合機，混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為100～300rpm，混合均勻，形成混粉；步驟(2)、將混粉轉(zhuǎn)移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設(shè)定參數(shù)為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒；步驟(3)、折收率后再加入潤滑劑，并總混；步驟(4)、檢驗、壓片，制成依折麥布片。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的依折麥布、填充劑、崩解劑、助溶劑或者潤滑劑的粒徑為D90≤15μm。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)中干顆粒的制?？讖綖?mm。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的填充劑為微晶纖維素、乳糖、藥用淀粉或者糊精中的一種或兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的增溶劑為十二烷基硫酸鈉、環(huán)糊精、泊洛沙姆、吐溫-80中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或者交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(1)中的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：通過本發(fā)明，降低了制備得到的依折麥布片的溶出波動度，提高了用藥安全性，并降低了依折麥布片在體內(nèi)吸收的波動。附圖說明圖1為實施例一中所制得的依折麥片在0.45％SDS的0.1Mol/L鹽酸中的溶出曲線圖；圖2為實施例二中所制得的依折麥片在0.45％SDS的0.1Mol/L鹽酸中的溶出曲線圖；圖3為實施例三中所制得的依折麥片在0.45％SDS的0.1Mol/L鹽酸中的溶出曲線圖；圖4為實施例四中所制得的依折麥片在0.45％SDS的0.1Mol/L鹽酸中的溶出曲線圖。具體實施方式下面結(jié)合附圖所示的各實施方式對本發(fā)明進行詳細說明，但應(yīng)當說明的是，這些實施方式并非對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。在本說明書的各個實施例中，填充劑為微晶纖維素、乳糖、藥用淀粉或者糊精中的一種或兩種以上任意比例的混合物；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、環(huán)糊精、泊洛沙姆、吐溫-80中的一種或者兩種以上任意比例的混合物；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或者交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者兩種以上任意比例的混合物；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。實施例一：處方量：每1000片依折麥布片中含有以下組分：其中，主藥依折麥布的粒徑為D90≤15μm。步驟(1)、將上述處分量的填充劑、崩解劑、助溶劑、部分潤滑劑和依折麥布依次加入混合機中，混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為100rpm，混合均勻，形成混粉。步驟(2)、將混粉轉(zhuǎn)移至干法制粒機中，設(shè)定參數(shù)為：油壓30kg/cm2，送料5Hz，壓片15Hz，制粒8Hz，以制得制?？讖綖?mm的干顆粒。步驟(3)、折收率后再加入潤滑劑，并總混。步驟(4)、檢驗、壓片、制成依折麥布片，然后包裝。實施例二：處方量：每1000片依折麥布片中含有以下組分：其中，主藥依折麥布的粒徑為D90≤15μm。步驟(1)、將上述處分量的填充劑、崩解劑、助溶劑、部分潤滑劑和依折麥布依次加入混合機中，混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為200rpm，混合均勻，形成混粉。步驟(2)、將混粉轉(zhuǎn)移至干法制粒機中，設(shè)定參數(shù)為：油壓40kg/cm2，送料8Hz，壓片15Hz，制粒10Hz，以制得制?？讖綖?mm的干顆粒。步驟(3)、折收率后再加入潤滑劑，并總混。步驟(4)、檢驗、壓片、制成依折麥布片，然后包裝。實施例三：處方量：每1000片依折麥布片中含有以下組分：其中，主藥依折麥布的粒徑為D90≤15μm。步驟(1)、將上述處分量的填充劑、崩解劑、助溶劑、部分潤滑劑和依折麥布依次加入混合機中，混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為300rpm，混合均勻，形成混粉。步驟(2)、將混粉轉(zhuǎn)移至干法制粒機中，設(shè)定參數(shù)為：油壓50kg/cm2，送料10Hz，壓片20Hz，制粒12Hz，以制得制粒孔徑為1mm的干顆粒。步驟(3)、折收率后再加入潤滑劑，并總混。步驟(4)、檢驗、壓片、制成依折麥布片，然后包裝。實施例四：處方量：每1000片依折麥布片中含有以下組分：其中，主藥依折麥布的粒徑為D90≤15μm。步驟(1)、將上述處分量的填充劑、崩解劑、助溶劑、部分潤滑劑和依折麥布依次加入混合機中，混合轉(zhuǎn)速設(shè)定為300rpm，混合均勻，形成混粉。步驟(2)、將混粉轉(zhuǎn)移至干法制粒機中，設(shè)定參數(shù)為：油壓45kg/cm2，送料10Hz，壓片15Hz，制粒12Hz，以制得制粒孔徑為1mm的干顆粒。步驟(3)、折收率后再加入潤滑劑，并總混。步驟(4)、檢驗、壓片、制成依折麥布片，然后包裝。對于依折麥布片的體外溶出情況，制定了以下檢測方法：含量均勻度測定。根據(jù)美國藥典USP39依折麥布片含量均勻度項下的檢測方法測定，取本品l片，置50ml量瓶中，加冰醋酸-乙腈-水(體積比為0.1:60:40)適量，超聲30分鐘，振搖45分鐘，加冰醋酸-乙腈-水(體積比為0.1:60:40)稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，用HPLC進行檢測，和市售制劑的含量均勻度進行比較。溶出度測定根據(jù)中國藥典2015年版四部0931項下的方法測定，槳法，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，溶出介質(zhì)為500ml含有0.45％十二烷基硫酸鈉的0.1Mol/L的鹽酸溶液中，用紫外檢測器在233nm下進行檢測，和市售制劑的溶出進行比較。測定結(jié)果如下：晶型測定從上述表中可知，本發(fā)明實施例一至實例四，該發(fā)明所述的制備工藝很好地保護了主藥的原有晶型，片的含量均勻度也優(yōu)于市售制劑，另藥物在10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘溶出過程與原研制劑最為相似，且RSD均比市售依折麥布片(Ezetrol)含量均勻溶出的RSD小，溶出差異性小。直接壓片法可以保證主藥的原有晶型。用干法制粒的工藝制備依折麥布片，操作工藝簡單，全程無添加溶煤，更安全，制備工藝不影響主藥原有性質(zhì)，并提高了藥物含量均勻度，減小了藥物在體內(nèi)吸收的差異性。體內(nèi)藥動學(xué)測定以10只雄性比格犬作為受試對象，將其隨機平均分為兩組，禁食10小時后,一組喂服市售依折麥布片，另一組喂服實施例3制得的依折麥布片。服藥后2小時可以自由飲水,4～10h可以統(tǒng)一進食。在受試對象服藥前及服藥后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24,36,48和72h取3mL靜脈血。將血樣置于含有肝素的離心管中，離心分離血漿，置于-20℃的冰箱中保存待測。使用LC-MS/MS法進行測定。色譜條件：分析柱：CapcellC18MG(2.0mm×50mm,5μm)；柱壓：50～90×105Pa；流動相：A泵5mmol·L-1醋酸銨水溶液,B泵乙腈；流速：0.25mL·min–1；梯度：0～0.1min，30％～100％B；0.1～1.5min，100％B；1.5～1.6min,100％～30％B；1.6～5min，30％B。結(jié)束時間：5min；進樣量：20μL(測游離依折麥布)或5μL(測總的依折麥布)。質(zhì)譜條件：掃描形式MRM，噴霧氣：7L·min–1，幕簾氣：8L·min-1，輔助氣：12L·min-1,離子源電壓：-2000V，離子源溫度：450℃。檢測通道1(依折麥布)408.5/270.8m/z；檢測通道2(IS)414.5/276.8m/z。測定結(jié)果如下：品種AUC±SD(n＝5)實施例二制得的依折麥布片121.51±16.37市售依折麥布片(Ezetrol)122.03±41.54從表中可知，本發(fā)明實施例三的AUC的SD比市售依折麥布片(Ezetrol)AUC的SD小，說明本發(fā)明所制得的依折麥布片在體內(nèi)吸收的波動較小，可降低對人體臟器傷害的風(fēng)險，降低副作用。上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。不應(yīng)將權(quán)利要求中的任何附圖標記視為限制所涉及的權(quán)利要求。此外，應(yīng)當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。當前第1頁1 2 3