本發(fā)明涉及制藥領域，具體是一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法。
背景技術：
頭孢地嗪鈉是由德國赫斯特公司和法國羅塞爾公司共同開發(fā)的第三代注射用頭孢菌素類抗生素，同時也是世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，1990 年首次以商品名“Neucef”在日本上市。
頭孢地嗪為世界上第一個具有免疫增強功能的第三代頭孢菌素，具有廣泛的抗菌譜，臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等，但頭孢地嗪對凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌有不同的敏感性，對假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產(chǎn)單核細胞李司特氏菌、支原體及衣原體等不敏感。
目前市場上的頭孢地嗪鈉的制劑主要是注射用頭孢地嗪鈉無菌粉針，該制劑存在著穩(wěn)定性差，對光和熱很不穩(wěn)定，長時間放置有關物質增加，且溶解后出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，導致其在使用上遇到很多困難。
為解決其穩(wěn)定性問題，中國專利 ZL200910016147.9 公開了一種頭孢地嗪的脂質體凍干制劑及其制備方法，但其制備過程比較復雜，其中加入大量藥用輔料，由此導致注射劑中雜質含量增多，使用藥安全隱患大大增加，由于雜質增多，有關物質含量在檢測中難以達到藥典要求，無法工業(yè)化生產(chǎn)。另外，脂質體的制備收率很低，導致藥品成本大大增加，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。市場上需求一種質量穩(wěn)定、工藝簡單、安全可靠、適于臨床使用并可以大批量工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢地嗪鈉制劑。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉75-80份、枸櫞酸17-21份、克拉維酸鉀32-37份、羥丙基-β-環(huán)糊精104-108份、水550-650份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.4-6.6，獲得第三溶液；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至53-58℃，攪拌混合1-2h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量1-2%的活性炭，攪拌混合20-30min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-40～-30℃下進行預凍處理，保溫3-4h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持1-2h，然后升溫至4-5℃，保溫20-30min，再升溫至25-30℃，保溫20-30min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
作為本發(fā)明進一步的方案：步驟1）中各原料按照重量份的配比如下：頭孢地嗪鈉76-79份、枸櫞酸18-20份、克拉維酸鉀33-36份、羥丙基-β-環(huán)糊精105-107份、水560-630份。
作為本發(fā)明再進一步的方案：步驟1）中各原料按照重量份的配比如下：頭孢地嗪鈉78份、枸櫞酸19份、克拉維酸鉀35份、羥丙基-β-環(huán)糊精106份、水595份。
作為本發(fā)明再進一步的方案：步驟4）中采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明制備的注射用頭孢地嗪鈉穩(wěn)定性好，制備方法簡單，安全可靠，適于臨床使用，并可以大批量工業(yè)化生產(chǎn)，能夠大范圍推廣應用。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發(fā)明的技術方案作進一步詳細地說明。
實施例1
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉75份、枸櫞酸17份、克拉維酸鉀32份、羥丙基-β-環(huán)糊精104份、水550份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.4，獲得第三溶液，可以采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至53℃，攪拌混合1h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量1%的活性炭，攪拌混合20min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-40℃下進行預凍處理，保溫3h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持1h，然后升溫至4℃，保溫20min，再升溫至25℃，保溫20min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
實施例2
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉76份、枸櫞酸18份、克拉維酸鉀35份、羥丙基-β-環(huán)糊精108份、水630份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.5，獲得第三溶液，可以采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至54℃，攪拌混合1.5h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量1.3%的活性炭，攪拌混合23min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-35℃下進行預凍處理，保溫3.5h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持1h，然后升溫至4℃，保溫24min，再升溫至28℃，保溫26min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
實施例3
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉78份、枸櫞酸19份、克拉維酸鉀35份、羥丙基-β-環(huán)糊精106份、水595份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.5，獲得第三溶液，可以采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至55℃，攪拌混合1.5h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量1.5%的活性炭，攪拌混合25min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-35℃下進行預凍處理，保溫3.5h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持1.5h，然后升溫至5℃，保溫25min，再升溫至28℃，保溫25min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
實施例4
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉79份、枸櫞酸20份、克拉維酸鉀36份、羥丙基-β-環(huán)糊精107份、水640份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.6，獲得第三溶液，可以采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至57℃，攪拌混合1.5h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量1.8%的活性炭，攪拌混合26min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-32℃下進行預凍處理，保溫3.5h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持2h，然后升溫至4℃，保溫27min，再升溫至28℃，保溫25min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
實施例5
一種注射用頭孢地嗪鈉的制備方法，步驟如下：
1）按照重量份稱取以下原料：頭孢地嗪鈉80份、枸櫞酸21份、克拉維酸鉀37份、羥丙基-β-環(huán)糊精108份、水650份；
2）將頭孢地嗪鈉加入至水中，攪拌溶解后，獲得第一溶液；
3）將枸櫞酸和克拉維酸鉀均加入至第一溶液內(nèi)，混合攪拌至完全溶解，獲得第二溶液；
4）將第二溶液的pH調節(jié)至6.6，獲得第三溶液，可以采用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)第二溶液的pH；
5）將羥丙基-β-環(huán)糊精加入至第三溶液內(nèi)，升溫至58℃，攪拌混合2h，自然冷卻至室溫，獲得第四溶液；
6）向第四溶液內(nèi)加入其總重量2%的活性炭，攪拌混合30min，粗濾去除活性炭，獲得第五溶液；
7）將第五溶液依次采用0.45μm的微孔濾膜和0.20μm的微孔濾膜進行過濾，獲得注射液；
8）將注射液放入冷凍箱內(nèi)，在-30℃下進行預凍處理，保溫4h后抽真空，使真空度值達到8Pa，保持2h，然后升溫至5℃，保溫30min，再升溫至30℃，保溫30min，真空壓塞，進潔凈空氣復壓后出箱。
穩(wěn)定性檢測
對本發(fā)明實施例3所獲得的注射用頭孢地嗪鈉進行穩(wěn)定性檢測試驗，試驗結果如表1所示。
表1 試驗結果表
從上表可以看出，本發(fā)明制備的注射用頭孢地嗪鈉在各項穩(wěn)定性試驗中，其各項參數(shù)不變化或出現(xiàn)極小的變化，穩(wěn)定性好。
本發(fā)明制備的注射用頭孢地嗪鈉穩(wěn)定性好，制備方法簡單，安全可靠，適于臨床使用，并可以大批量工業(yè)化生產(chǎn)，能夠大范圍推廣應用。
上面對本發(fā)明的較佳實施方式作了詳細說明，但是本發(fā)明并不限于上述實施方式，在本領域的普通技術人員所具備的知識范圍內(nèi)，還可以在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下作出各種變化。