一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丙二醇頭孢曲嗪的制備方法：以7-TACA為起始原料，二氯甲烷為溶劑，先與N,O-BSA發(fā)生硅烷基化保護(hù)，再與D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽和氯甲酸乙酯的反應(yīng)產(chǎn)物發(fā)生?；磻?yīng)，所得反應(yīng)液在1,2-丙二醇/水混合溶劑中，用氨水調(diào)pH結(jié)晶即得丙二醇頭孢曲嗪，產(chǎn)品質(zhì)量符合EP7.0版藥典標(biāo)準(zhǔn)；該工藝具有操作簡單，產(chǎn)率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，便于工業(yè)化大生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【專利說明】—種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種丙二醇頭孢曲嗪的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丙二醇頭孢曲嗪(CefatrizinePropylene Glycolate, la)為第一代口服頭孢菌素，化學(xué)名稱為7-[2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-3-(1，2，3-三唑-4-基硫)甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸丙二醇溶劑化物，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市,并先后在意大利、法國、比利時(shí)、美國等國家上市。原料藥形式為頭孢曲嗪的丙二醇溶劑化物，活性成分為頭孢曲嗪(Cefatrizine)，該產(chǎn)品為半合成的廣譜口服頭孢菌素，對G(+)、G(_)菌具有廣譜抗菌活性，對β_內(nèi)酰胺酶具有很高的穩(wěn)定性。頭孢曲嗪抗菌作用比頭孢氨芐強(qiáng)4~8倍，抗菌譜和抗菌活性與頭孢克洛相似，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成顯示很強(qiáng)的抗菌作用，對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、流感桿菌、克雷白桿菌等有殺菌作用。頭孢曲嗪適用于上述菌的敏感菌株所致的肺、腸道、尿道和軟組織感染，如膀胱炎、腎盂腎炎、咽炎和扁桃體炎等。由于頭孢曲嗪原料成本低于頭孢克洛，臨床療效與頭孢克洛類似，目前頭孢克洛各種制劑在中國的醫(yī)院用藥金額已經(jīng)超過8億元人民幣，因此頭孢曲嗪可作為頭孢克洛的替代品種，市場潛力巨大。因此頭孢曲嗪的研究成功勢必能給廣大患者帶來福音，同時(shí)給企業(yè)帶來利益。
[0003]已報(bào)道的頭孢曲嗪合成方法主要有以下三種:
[0004]美國專利US3970651 ((CRYSTALLINE CEPHALOSPORIN DERIVATIVE》公開的方法:以7-氨基-3-[(1Η-1，2，3-三唑-4-硫代)甲基]_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(簡稱7-TACA，2)為起始原料，二氯甲烷作溶劑，以HMDS作為硅烷基化保護(hù)試劑得到化合物3，再與羥基`苯甘氨酰氯鹽酸鹽(4)發(fā)生?；磻?yīng)后，加入甲醇終止反應(yīng)。經(jīng)過濾、濃縮除二氯甲烷，剩余的甲醇溶液經(jīng)活性炭脫色、過濾，濾液經(jīng)濃縮至一定體積后加入水，用氨水調(diào)PH4.8~5.0結(jié)晶，得頭孢曲嗪甲醇化物(5);再加入75%(V/V)丙二醇-水溶液，用濃鹽酸調(diào)至PHl~1.2，再用三乙胺調(diào)至pHl.7~1.8，加入活性炭脫色、過濾；濾液用三乙胺調(diào)至PH4.5結(jié)晶，過濾、洗滌、干燥得丙二醇頭孢曲嗪，合成路線如式(I)所示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法，其特征在于:其包括如下步驟: 步驟Ol:化合物3的制備:向500mL三頸瓶中依次加入7-TACA、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺，降溫至5~15°C，加入N，O-雙(三甲硅基)乙酰胺，然后于25~35°C攪拌1.5^2.5小時(shí)，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N, N- 二甲基乙酰胺、N，O-雙(三甲硅基)乙酰胺與7-TACA的重量比為5~8:0.5~0.7:0.8~1.2:1; 步驟02:化合物9的制備:向1000mL三頸瓶中依次加入D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽、二氯甲烷、N, N- 二甲基乙酰胺，降溫至-15'20°C，加入氯甲酸乙酯，于_5'10°C攪拌I小時(shí)，然后冷卻至-5(T-60°C得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯與步驟01中的7-TACA的重量比為1.(Tl.5:.2.5~4.0:1.5~2.5:0.4~0.6:1; 步驟03:酰化反應(yīng):于10^20分鐘向預(yù)冷至-5(T-60°C的步驟02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步驟01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完畢，于-15'20°C攪拌反應(yīng)1.5^2.5小時(shí)； 步驟04:萃取分層:向步驟03得到的?；磻?yīng)溶液中加入水①，用濃鹽酸調(diào)pH0.6~0.8，于(TlO°C攪拌20~30分鐘，靜置20~30分鐘，分出水層；所述水與步驟01中的.7-TACA的重量比為4~6:1 ; 步驟05:結(jié)晶:向步驟04得到的水層中加入1，2_丙二醇，控溫2(T30°C攪拌10分鐘，用氨水調(diào)PH4.8~5.0，于2(T30°C攪拌，析出大量晶體后降溫至1(T20°C攪拌4飛小時(shí)，所述I, 2-丙二醇與步驟01中的7-TACA的重量比為4~6:1 ; 步驟06:過濾、洗滌:結(jié)晶液過濾，依次水②、丙酮洗滌，所述水②、丙酮與步驟01中的.7-TACA 的重量比為 1.0~2.0:2.0~4.0:1 ； 步驟07:干燥:將洗滌后的晶體在35~45°C下真空干燥干燥至水分< 1.5%得丙二醇頭孢曲嗪干粉。
【文檔編號】C07D501/36GK103772414SQ201310752857
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】張發(fā)香, 李虎 申請人:福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司