本發(fā)明屬于注射液的技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
危重病患者由于各種原因常常需要進(jìn)行補(bǔ)液治療，而危重病患者創(chuàng)傷或應(yīng)激等因素使機(jī)體處于高分解狀態(tài)，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下、抵抗力減弱；葡萄糖是人體主要的熱量來(lái)源之一，鈉和氯是機(jī)體內(nèi)重要的電解質(zhì)，主要存在于細(xì)胞外液，對(duì)維持人體正常的血液和細(xì)胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。
雖然，葡萄糖其本身無(wú)直接的生物學(xué)毒性，但是，葡萄糖在高溫滅菌和單袋長(zhǎng)期儲(chǔ)存的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生大量有毒性的葡萄糖降解產(chǎn)物（glucose degradation products．GDPs）；研究發(fā)現(xiàn)，加熱消毒過(guò)程中，葡萄糖在傳統(tǒng)pH值條件下（5.5- 6.5）可顯著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxy-glucosone，3-DG），3,4-雙脫氧葡萄糖酮醛-3-烯（3,4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4-DGE）、5-羥甲基糠醛等葡萄糖降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。由于普遍認(rèn)為5-羥甲基糠醛（5-HMF）為葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs）的代表，所以在葡萄糖液體制劑中普遍以5-羥甲基糠醛（5-HMF）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
目前，普遍認(rèn)為葡萄糖溶液在酸性條件下穩(wěn)定，葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF）產(chǎn)生的越多，藥液變色越深；因此，中國(guó)藥典（2010版）中對(duì)于葡萄糖注射液pH要求范圍為3.2-6.5，對(duì)于葡萄糖氯化鈉鉀注射液pH要求范圍為3.5-5.5?，F(xiàn)有的葡萄糖氯化鈉注射液的制備方法均為原料溶解、調(diào)節(jié)pH值、過(guò)濾、灌裝和滅菌而成，這種葡萄糖氯化鈉注射液的制備方法中原料溶解速度慢，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，而且，在滅菌過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF產(chǎn)生多，嚴(yán)重影響了藥液的質(zhì)量、生產(chǎn)效率和企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，解決了現(xiàn)有技術(shù)中葡萄糖氯化鈉注射液的制備方法存在原料溶解速度慢、生產(chǎn)周期長(zhǎng)以及滅菌過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF含量高的問(wèn)題。
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，其主要是通過(guò)以下技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的：包括以下步驟：1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸0.10-0.12%、注射水1000L；2）原料溶解：a）向容積為300-500L的配制罐中，加入30-40℃的注射水，注射水用量為總量的10-20%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解1-5min，使其全部溶解；b）向容積為600-1000L的濃配罐中，加入50-60℃的注射水，注射水用量為總量的40-50%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解4-8min，使其全部溶解；c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.01-0.05%W/V的活性炭，攪拌，于40-50℃下，保溫吸附15-20min；3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)10-15min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1200-1500L的稀配罐；4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至40-50℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌10-15min，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5；5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)20-30min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，裝袋；6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，3-5min，然后，采用2-5℃的冷凍水對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫，使溫度降至55-60℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
本發(fā)明通過(guò)對(duì)原料進(jìn)行分批次溶解，在不同的溶解溫度下針對(duì)性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生產(chǎn)過(guò)程中的能耗，溶液混合均勻；溫度控制合理，無(wú)需升溫后再降溫的過(guò)程，節(jié)約了成本，經(jīng)過(guò)活性炭保溫吸附、鈦棒脫炭循環(huán)和三級(jí)過(guò)濾之后，充分保證了產(chǎn)品的生物安全性；產(chǎn)品滅菌時(shí)間短，避免了滅菌過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF含量的增加的問(wèn)題；本發(fā)明所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，不會(huì)出現(xiàn)藥液渾濁的現(xiàn)象，有效降低了成品中葡萄糖的降解產(chǎn)物5-HMP的生成及其放置過(guò)程中含量的增加，有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟c）中，活性炭的加入量為0.03%W/V。上述檸檬酸采用的是質(zhì)量濃度，即其占注射液總重量的百分比；這里活性炭的加入量以每100mL藥液所添加的活性炭的質(zhì)量g來(lái)計(jì)算，即W/V，以%表示；通過(guò)控制活性炭的添加量，可以更好地完成活性炭的保溫吸附，提高藥液的處理效果；通過(guò)活性炭對(duì)藥液進(jìn)行吸附，除去藥液中的雜質(zhì)，充分保證產(chǎn)品的生物安全性。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟4）中，采用0.5-1.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值。采用氫氧化鈉對(duì)藥液的pH值進(jìn)行調(diào)整，使其趨于中性，這樣可以更好地與人體的pH值接近，減少了注射液對(duì)人體的刺激性，降低了注射液對(duì)機(jī)體的損傷。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟4）中，采用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值。氫氧化鈉溶液決定了其在pH值調(diào)節(jié)時(shí)的用量，這種濃度的氫氧化鈉溶液，配制容易，使用方便，便于操作。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟4）中，調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.0-7.4。由于正常人的體液基本上處于弱堿性，進(jìn)一步控制藥液的pH值，使其為中性，這更加接近體液的pH值。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟5）中，裝袋前，藥液的pH值為6.5-7.5，氯化鈉為標(biāo)示量的98-102%，葡萄糖為標(biāo)示量的98-102%。檢測(cè)半成品的pH值、氯化鈉和葡萄糖含量，以更好的控制成品質(zhì)量。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，所述步驟5）中，裝袋前，藥液進(jìn)行可見異物檢測(cè)，檢測(cè)合格后進(jìn)行裝袋。嚴(yán)格控制裝袋前藥液的質(zhì)量，避免異物進(jìn)入藥液，充分保證藥液的安全性能。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過(guò)對(duì)原料進(jìn)行分批次溶解，在不同的溶解溫度下針對(duì)性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生產(chǎn)過(guò)程中的能耗，溶液混合均勻；溫度控制合理，無(wú)需升溫后再降溫的過(guò)程，節(jié)約了成本，經(jīng)過(guò)活性炭保溫吸附、鈦棒脫炭循環(huán)和三級(jí)過(guò)濾，以及中間半成品的質(zhì)量控制，充分保證了產(chǎn)品的生物安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性；產(chǎn)品滅菌時(shí)間短，避免了滅菌過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF含量的增加的問(wèn)題；本發(fā)明原料來(lái)源廣，價(jià)廉易得，產(chǎn)品pH值與體液的pH更加接近，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，不會(huì)出現(xiàn)藥液渾濁的現(xiàn)象，有效降低了成品中葡萄糖的降解產(chǎn)物5-HMP的生成及其放置過(guò)程中含量的增加，有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸0.10-0.12%、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為300-500L的配制罐中，加入30-40℃的注射水，注射水用量為總量的10-20%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解1-5min，使其全部溶解；
b）向容積為600-1000L的濃配罐中，加入50-60℃的注射水，注射水用量為總量的40-50%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解4-8min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.01-0.05%W/V的活性炭，攪拌，于40-50℃下，保溫吸附15-20min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)10-15min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1200-1500L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至40-50℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌10-15min，調(diào)節(jié)pH值至6.5-7.5；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)20-30min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，3-5min，然后，采用2-5℃的冷凍水對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫，使溫度降至55-60℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
優(yōu)選地，所述步驟c）中，活性炭的加入量為0.03%W/V。
進(jìn)一步地，所述步驟4）中，采用0.5-1.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值。
具體地，所述步驟4）中，采用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值。
更進(jìn)一步地，所述步驟4）中，調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.0-7.4。
更優(yōu)選地，所述步驟5）中，裝袋前，藥液的pH值為6.5-7.5，氯化鈉為標(biāo)示量的98-102%，葡萄糖為標(biāo)示量的98-102%。
更具體地，所述步驟5）中，裝袋前，藥液進(jìn)行可見異物檢測(cè)，檢測(cè)合格后進(jìn)行裝袋。
實(shí)施例一
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸1.0Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為300L的配制罐中，加入30℃的注射水，注射水用量為總量的10%，開啟攪拌，依次加入上述亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解1min，使其全部溶解；
b）向容積為600L的濃配罐中，加入50℃的注射水，注射水用量為總量的40%，開啟攪拌，加入上述磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入上述葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解4min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入上述檸檬酸，使其充分溶解，加入0.01%W/V的活性炭，攪拌，于40℃下，保溫吸附15min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)10min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1200L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至40℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌10min，調(diào)節(jié)pH值至6.5；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)20min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，3min，然后，采用2℃的冷凍水進(jìn)行降溫，使溫度降至55℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
實(shí)施例二
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸1.1Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為400L的配制罐中，加入35℃的注射水，注射水用量為總量的15%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解3min，使其全部溶解；
b）向容積為800L的濃配罐中，加入55℃的注射水，注射水用量為總量的45%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解6min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.03%W/V的活性炭，攪拌，于45℃下，保溫吸附17min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)12min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1300L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至45℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌12min，采用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.0；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)25min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，檢測(cè)半成品的pH值、氯化鈉和葡萄糖含量，測(cè)定藥液的pH值為7.0，氯化鈉為標(biāo)示量的98%，葡萄糖為標(biāo)示量的102%，并對(duì)藥液進(jìn)行可見異物檢測(cè)，檢測(cè)合格后，進(jìn)行裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，4min，然后，采用5℃的冷凍水進(jìn)行降溫，使溫度降至60℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
實(shí)施例三
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸1.2Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為500L的配制罐中，加入40℃的注射水，注射水用量為總量的20%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解5min，使其全部溶解；
b）向容積為1000L的濃配罐中，加入60℃的注射水，注射水用量為總量的50%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解8min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.05%W/V的活性炭，攪拌，于50℃下，保溫吸附20min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)15min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1500L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至50℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌15min，采用1.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值至7.5；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)30min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，檢測(cè)半成品的pH值、氯化鈉和葡萄糖含量，測(cè)定藥液的pH值為7.5，氯化鈉為標(biāo)示量的102%，葡萄糖為標(biāo)示量的98%，并對(duì)藥液進(jìn)行可見異物檢測(cè)，檢測(cè)合格后，進(jìn)行裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，5min，然后，采用3℃的冷凍水對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫，使溫度降至57℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
實(shí)施例四
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸1.0Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為350L的配制罐中，加入35℃的注射水，注射水用量為總量的13%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解2min，使其全部溶解；
b）向容積為700L的濃配罐中，加入55℃的注射水，注射水用量為總量的40%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解5min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.02%W/V的活性炭，攪拌，于40℃下，保溫吸附15min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)10min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1300L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至40℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌12min，調(diào)節(jié)pH值至6.8；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)22min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，3min，然后，采用4℃的冷凍水對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫，使溫度降至58℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
實(shí)施例五
本發(fā)明的一種葡萄糖氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
1）稱取原料：依次稱取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化鎂0.510Kg、氯化鈣0.370Kg、氯化鈉1.460Kg、醋酸鈉0.820Kg、磷酸氫二鉀1.740Kg、硫酸鋅1.400g、亞硫酸氫鈉0.420Kg、檸檬酸1.1Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容積為450L的配制罐中，加入40℃的注射水，注射水用量為總量的18%，開啟攪拌，依次加入亞硫酸氫鈉、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉和硫酸鋅，攪拌溶解4min，使其全部溶解；
b）向容積為900L的濃配罐中，加入60℃的注射水，注射水用量為總量的48%，開啟攪拌，加入磷酸氫二鉀，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸鈉，攪拌溶解7min，使其全部溶解；
c）將步驟a）所得溶液輸送至步驟b）所得溶液中，混合均勻，加入檸檬酸，使其充分溶解，加入0.04%W/V的活性炭，攪拌，于50℃下，保溫吸附18min；
3）開啟濃配泵，經(jīng)5μm鈦棒脫炭循環(huán)14min，檢查藥液澄清后，切換閥門，將濃配罐中的藥液輸送至容積為1400L的稀配罐；
4）在稀配罐中開啟攪拌，將剩余的注射水加熱至50℃，并將其加入到稀配罐中，攪拌14min，調(diào)節(jié)pH值至7.4；
5）開啟藥液泵，使藥液分別經(jīng)5μm、0.45μm濾芯以及回流管道，循環(huán)28min，并經(jīng)0.22μm濾芯過(guò)濾，裝袋；
6）水浴式滅菌柜熱壓滅菌，122℃，4min，然后，采用5℃的冷凍水進(jìn)行降溫，使溫度降至60℃，開啟滅菌柜，得產(chǎn)品。
實(shí)驗(yàn)1
將本發(fā)明實(shí)施例一至實(shí)施例五所得五種葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品以及中國(guó)專利（CN105560281A）公開的方法制備的葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱對(duì)照樣）分別測(cè)定其pH值，采用旋光度法測(cè)定5-HMF的含量，并將其放置12個(gè)月和24個(gè)月，再次測(cè)定其pH值和5-HMF含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
由表1可以看出，本發(fā)明所得葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品的pH值均在6.5-7.5之間，該pH值范圍趨于中性，與人體體液的pH值更加接近；而對(duì)照樣的pH值為4.7，明顯呈酸性，其與人體體液的pH值相差較大。與對(duì)照樣相比，本發(fā)明所得葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品中葡萄糖降解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛（5-HMF）的含量均明顯低于對(duì)照樣，這說(shuō)明本發(fā)明的生產(chǎn)工藝可以明顯地降低生產(chǎn)過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。同樣，由表1可以看出，對(duì)照樣的葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品在儲(chǔ)存的過(guò)程中其pH值有所降低，使其酸性更強(qiáng)；另外，其葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF的含量呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)；本發(fā)明所得葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品在儲(chǔ)存的過(guò)程中其pH值基本不發(fā)生變化，而且，其葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF的含量也基本不發(fā)生變化；這說(shuō)明本發(fā)明的生產(chǎn)工藝所得葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品在儲(chǔ)存過(guò)程中避免了葡萄糖降解產(chǎn)物的生成。
表1 不同葡萄糖氯化鈉注射液的性能測(cè)試結(jié)果
實(shí)驗(yàn)2
2.1血管刺激性實(shí)驗(yàn)
取體重為2.0-2.5Kg的健康家兔60只，隨機(jī)分為6組，每組10只；采用兔耳緣靜脈緩慢注射，注射量5mL/Kg，其中，5組采用本發(fā)明實(shí)施例一至實(shí)施例五所得五種葡萄糖氯化鈉注射液（實(shí)驗(yàn)組），另外1組采用中國(guó)專利（CN105560281A）公開的方法制備的葡萄糖氯化鈉注射液（簡(jiǎn)稱對(duì)照組）；每天1次，連續(xù)給藥7天，觀察給藥后家兔的反應(yīng)，并于最后一次給藥24h后剪斷兔耳，置于10%甲醛溶液中固定標(biāo)本，然后，送病理進(jìn)行組織學(xué)檢查（在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射始初部位開始向心端每隔1cm作一切片）。
實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：對(duì)照組的家兔，在給藥之后，出現(xiàn)了輕微的抓撓、甩頭現(xiàn)象，其中4只家兔在注射處出現(xiàn)紅腫現(xiàn)象；而實(shí)驗(yàn)組的家兔，在給藥之后，未出現(xiàn)任何異常，沒(méi)有抓撓、甩頭和紅腫等不良反應(yīng)；經(jīng)兔耳緣靜脈病理學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)組兔耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)清楚，無(wú)明顯病變，血管輕度擴(kuò)張充血，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；這結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組靜脈血管正常，未見有變性、壞死等明顯刺激反應(yīng)。
2.2過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)
取體重為180-220g的健康豚鼠60只，分為6組，每組10只，即本發(fā)明實(shí)施例一至實(shí)施例五所得五種葡萄糖氯化鈉注射液（實(shí)驗(yàn)組）和中國(guó)專利（CN105560281A）公開的方法制備的葡萄糖氯化鈉注射液（簡(jiǎn)稱對(duì)照組）；分別間日注射本發(fā)明的葡萄糖氯化鈉注射液產(chǎn)品1mL和等量的對(duì)照樣注射液，共注射3次；在第一次注射后21日由腹腔注射本發(fā)明的葡萄糖氯化鈉注射液0.2mL和等量的對(duì)照樣注射液，然后，觀察過(guò)敏反應(yīng)情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
由表1可以看出，本發(fā)明實(shí)施例一至實(shí)施例五所得五種葡萄糖氯化鈉注射液未引起豚鼠過(guò)敏反應(yīng)。
表1豚鼠激發(fā)后的反應(yīng)
2.3腹膜影響實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)采用本發(fā)明實(shí)施例一至實(shí)施例五所得五種葡萄糖氯化鈉注射液（簡(jiǎn)稱實(shí)驗(yàn)組）和中國(guó)專利（CN105560281A）公開的方法制備的葡萄糖氯化鈉注射液（簡(jiǎn)稱對(duì)照組），其均是在溫度25±2℃和相對(duì)濕度60±10%的條件下放置12個(gè)月的產(chǎn)品。
選取SD大鼠70只，雄性，體重200±10g；將大鼠隨機(jī)分為7組，每組10只，空白組每天接受生理鹽水20mL腹腔注射，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別給予相應(yīng)的葡萄糖氯化鈉注射液注射，每天100mL/Kg，連續(xù)注射28天；第29、30天停止注射，第31天測(cè)定動(dòng)物腹膜厚度，每只大鼠取動(dòng)脈血，血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血PH。之后處死動(dòng)物，對(duì)壁層腹膜組織進(jìn)行HE（蘇木精-伊紅染色法）、Masson染色，測(cè)定腹膜厚度；Masson染色步驟：石蠟包埋組織切成3m切片，脫蠟至水，天青石蘭染液染6-10min，流水沖洗，Weiger氏鐵蘇木素液染5-10min，流水沖洗，麗春紅酸性品紅液（2：1）染l5-20min，1%磷鉬酸水溶液及1%冰醋酸快速分化，亮綠溶液染色2-10min，再次用磷鉬酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95%酒精脫水，烤干，二甲苯透明，中性樹膠封片；取12個(gè)高倍視野測(cè)定腹膜厚度，取平均大鼠值作為判定腹膜厚度的標(biāo)準(zhǔn)；記錄各組大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)量、超濾量比較（n=10，mean±SD），實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
由表2可以看出，與對(duì)照組相比，本發(fā)明的葡萄糖氯化鈉注射液對(duì)腹膜增厚的影響更小，其腹膜厚度更接近于正常生理狀況，同時(shí)pH值在7.4左右。
表2注射液透析實(shí)驗(yàn)結(jié)果
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過(guò)對(duì)原料進(jìn)行分批次溶解，在不同的溶解溫度下針對(duì)性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生產(chǎn)過(guò)程中的能耗，溶液混合均勻；溫度控制合理，無(wú)需升溫后再降溫的過(guò)程，節(jié)約了成本，經(jīng)過(guò)活性炭保溫吸附、鈦棒脫炭循環(huán)和三級(jí)過(guò)濾，以及中間半成品的質(zhì)量控制，充分保證了產(chǎn)品的生物安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性；產(chǎn)品滅菌時(shí)間短，避免了滅菌過(guò)程中葡萄糖降解產(chǎn)物5-HMF含量的增加的問(wèn)題；本發(fā)明原料來(lái)源廣，價(jià)廉易得，產(chǎn)品pH值與體液的pH更加接近，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，不會(huì)出現(xiàn)藥液渾濁的現(xiàn)象，有效降低了成品中葡萄糖的降解產(chǎn)物5-HMP的生成及其放置過(guò)程中含量的增加，有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。