本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用的、可用于骨組織缺損修復的生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒及其制備方法。

背景技術：

硫酸鈣作為人工骨修復材料已有百年的歷史。半水硫酸鈣以其良好的生物相容性、骨傳導性，體內(nèi)降解可吸收性和高的抗壓強度等特性使其成為無機骨修復材料的研究熱點并廣泛用于骨修復中。但是，半水硫酸鈣水化后形成的二水硫酸鈣在體內(nèi)的降解速度仍快于新骨的形成速度，其骨修復性能受到一定的影響。

針對硫酸鈣降解過快的研究很多。大多是基于硫酸鈣和磷酸鈣的降解速率不同，利用兩種成分比例的不同調(diào)節(jié)降解速度，從而使之與人體骨組織生長速度相匹配。如中國發(fā)明專利CN101020085公開了一種新型無機植骨材料，由β-磷酸三鈣和α-半水硫酸鈣按一定的質(zhì)量分數(shù)配比組成；CN101843920A公開了一種自成孔磷酸鈣骨水泥支架的制備方法，將一定硫酸鈣加入到可注射磷酸鈣骨水泥，制備出新型的復合骨水泥；中國專利ZL201310162070.2公開了生物醫(yī)用緩釋金屬離子的硫酸鈣復合粉末，希望利用植入體內(nèi)后的離子緩釋促進骨的生長。從而達到充分利用硫酸鈣的快速降解提高組織修復速率的目的。

然而，骨修復與再生是一個復雜的過程，酸堿度、多種生物因子在其中起到至關重要的作用。因此，醫(yī)用膠原成為另一種用于骨修復的備選材料。其特點是表面存在多種生物因子的殘基，可能有效地促進骨再生。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種生物醫(yī)用的硫酸鈣/膠原復合顆粒及其制備方法。

本發(fā)明的生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒，由硫酸鈣和膠原組成，其中，硫酸鈣的含量為重量百分比98%～99.99%，膠原含量為重量百分比0.01%～2%。

生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒的制備方法，包括以下步驟：

1) 將膠原溶于pH值為2～5的酸性溶液中形成濃度為0.5g/L～20g/L的膠原溶液A；

將膠原溶于pH值為10～12.5的堿性溶液中形成濃度為0.5g/L～20g/L的膠原溶液B；

2) 將半水硫酸鈣粉末與膠原溶液A按粉末：膠原溶液A的重量比為4～2：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒浸泡在膠原溶液B中12～24小時，顆粒與膠原溶液B的體積比為1：8～12；

或者將半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按粉末：膠原溶液B的重量比為4～2：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒浸泡在膠原溶液A中12～24小時，顆粒與膠原溶液A的體積比為1：8～12；

3) 將步驟2）得到的顆粒在30～60℃的烘箱中保存24～48小時，得到生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。

本發(fā)明中，所述的膠原為醫(yī)用牛跟腱膠原或醫(yī)用酶解膠原。所述的酸性溶液為醋酸或鹽酸溶液；所述的堿性溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；所述的半水硫酸鈣為α-半水硫酸鈣或β-半水硫酸鈣；

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益的技術效果：

本發(fā)明的硫酸鈣/膠原復合顆粒可以通過控制工藝條件來控制顆粒中硫酸鈣和膠原的組成比例，從而調(diào)控復合顆粒的強度以及植入后復合顆粒的生物活性和細胞響應性；此外，在本發(fā)明中，通過調(diào)節(jié)膠原溶液的酸堿度和工藝條件可以有效地調(diào)控顆粒降解微環(huán)境中的酸堿度，從而進一步促進骨修復。本發(fā)明制備方法操作簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。制備的硫酸鈣/膠原復合顆粒可應用于硬組織替代材料、骨填充材料、口腔上頜竇提升等生物醫(yī)學材料領域。

具體實施方式

實施例1

將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為2的鹽酸性溶液中形成濃度為0.5g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為10的氫氧化鈉溶液中形成濃度為0.5g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液A按重量比4：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：8浸泡在膠原溶液B中12小時；將顆粒取出后在30℃的烘箱中保存48小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為0.01%。

實施例2

將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為4的醋酸溶液中形成濃度為10g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為12.5的氫氧化鉀溶液中形成濃度為2g/L的膠原溶液B；

將β-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液A按重量比3：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：10浸泡在膠原溶液B中18小時；將顆粒取出后在50℃的烘箱中保存46小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為0.5%。

實施例3

將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為2的鹽酸溶液中形成濃度為20g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為12.4的氫氧化鈉溶液中形成濃度為20g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液A按重量比2：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：12浸泡在膠原溶液B中24小時；將顆粒取出后在60℃的烘箱中保存40小時，得所述生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為2%。

實施例4

將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為5的醋酸溶液中形成濃度為2g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為10的氫氧化鈉溶液中形成濃度為3g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按重量比3.8：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：10浸泡在膠原溶液A中18小時；將顆粒取出后在45℃的烘箱中保存40小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為1%。

實施例5

將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為5的醋酸溶液中形成濃度為5g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為10的氫氧化鉀溶液中形成濃度為8g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按重量比4：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：11浸泡在膠原溶液A中15小時；將顆粒取出后在37℃的烘箱中保存24小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為0.8%。

實施例6

將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為2的鹽酸溶液中形成濃度為12g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為11.8的氫氧化鈉溶液中形成濃度為10g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按重量比3：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：10浸泡在膠原溶液A中19小時；將顆粒取出后在42℃的烘箱中保存38小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為1.5%。

實施例7

將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為5的醋酸溶液中形成濃度為3g/L的膠原溶液A；將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為10的氫氧化鈉溶液中形成濃度8g/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按重量比3.5：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：9浸泡在膠原溶液A中23小時；將顆粒取出后在45℃的烘箱中保存36小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為1.8%。

實施例8

將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為4.5的醋酸溶液中形成濃度為5g/L的膠原溶液A：將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為11的氫氧化鈉溶液中形成濃度為8/L的膠原溶液B；

將α-半水硫酸鈣粉末與膠原溶液B按重量比2.5：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：10浸泡在膠原溶液A中19小時；將顆粒取出后在50℃的烘箱中保存24小時，得所述生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為1.3%。

實施例9

將醫(yī)用牛跟腱膠原溶于pH值為2的鹽酸溶液中形成濃度為16/L的膠原溶液A；將醫(yī)用酶解膠原溶于pH值為10的氫氧化鈉溶液中形成濃度為0.5g/L的膠原溶液B；

將半水硫酸鈣粉末與膠原溶液A按重量比4：1混合均勻，填入模具，并靜置至固化成顆粒，脫模，再將脫模后的顆粒按體積比1：10浸泡在膠原溶液B中24小時；將顆粒取出后在55℃的烘箱中保存46小時，得生物醫(yī)用硫酸鈣/膠原復合顆粒。復合顆粒中膠原的重量百分比為1.2%。