本發(fā)明涉及一種凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產(chǎn)品，特別是涉及一種將各成分凝凍成軟冰混合物，容裝入一定模具、定型后脫模、最終通過(guò)冷凍干燥得到的、任意形狀的、含有活性成分和/或粘結(jié)劑的凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

凍干賦型技術(shù)是指在可流動(dòng)的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑以及粘結(jié)劑，或所述可流動(dòng)的液體、半固體或固體中本身含有粘結(jié)劑及骨架支持劑，然后將其灌注到成型模具中，通過(guò)冷凍干燥工藝得以成型的技術(shù)，通過(guò)凍干賦型技術(shù)制備的制劑稱作凍干賦形制劑。

由于該類制劑采用冷凍干燥工藝，可以保護(hù)熱敏感成分不被破壞，同時(shí)通過(guò)水分升華產(chǎn)生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應(yīng)用，可以應(yīng)用于口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、特殊化妝品、醫(yī)療器械、保健品等多個(gè)領(lǐng)域。

現(xiàn)在市場(chǎng)上的凍干賦形制劑大多形態(tài)單一、添加成分單一，所使用的成型模具是傳統(tǒng)意義上的模具，即普通的凹槽型模具，這種傳統(tǒng)的凍干賦形制劑及其制備方法存在以下缺點(diǎn)：

(1)制劑形狀單一，原因在于模具形狀都是固定的，且只能不脫?；驈膯畏较蛎撃?，其中不脫模是指直接在一定形狀的包裝材料中進(jìn)行成型，因此罕見球形、橢球形、不規(guī)則球體型等特殊形狀，由于傳統(tǒng)的制備方法，難以制得特殊形狀的凍干賦形制劑。

(2)物料與模具間的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、難以脫模，生產(chǎn)成本提高。

(3)因?yàn)閱畏较蚬嘌b，難以成為多層結(jié)構(gòu)，因此，制劑結(jié)構(gòu)單一。

(4)制劑成分單一，原因在于傳統(tǒng)制備工藝第一步為配置水溶液，造成一些常溫下、水條件下不易保存的功效物質(zhì)不能添加，如超氧化物歧化酶、溶菌酶、揮發(fā)性物質(zhì)等。制劑的功效成分種類收到極大的限制。

(5)載藥量具有一定限量，原因在于很多成分的溶解度具有一定限量，采用活性成分配制成水溶液的方式來(lái)進(jìn)行凍干，其承載的活性成分用量是有上限的。

發(fā)明人銳意創(chuàng)新，進(jìn)行了大量深入的研究和試驗(yàn)工作，基于凍干賦型制劑制造工藝的原理進(jìn)行工藝優(yōu)化，提供了一種將成分混合物通過(guò)凝凍制成軟冰混合物，容裝入一定模具，定型并脫模后進(jìn)行凍干，得到 的任意形狀的、主要含有活性成分和/或粘結(jié)劑的凍干制劑的制備方法及其依該方法制得的產(chǎn)品。

其具有優(yōu)勢(shì)：

1)軟冰混合物的狀態(tài)可以大幅度的提高載藥量，做到非常高的固形物含量時(shí)，依然可以保持流動(dòng)性和可成型性。

2)基于軟冰混合物的可成型性等特征，配合模具的多樣化，可以完成各種立體形態(tài)。

3)軟冰混合物在定型模具中成型時(shí)，還運(yùn)用了一種零粘附技術(shù)，使得軟冰混合物成型后非常容易離開模具，從而減少模具進(jìn)入凍干工藝的成本，更是很大程度提高了產(chǎn)品制作的靈活度。在wo90/06693專利中已經(jīng)承認(rèn)零粘附溫度的物理現(xiàn)象，并在wo2007128658專利中應(yīng)用于冷凍食品的制造工藝中。由此啟發(fā)了發(fā)明人將零粘附技術(shù)應(yīng)用于本工藝。

綜上，本發(fā)明解決了凍干制劑形態(tài)單一、凍干制劑成分類型單一、脫模難、制劑載藥量小的問題，可以根據(jù)需要設(shè)計(jì)模具，將凍干制劑制備成需要的各種形狀，讓凍干制劑呈現(xiàn)出更加多樣的形態(tài)、結(jié)構(gòu)(雙層片、多層片)并將生產(chǎn)成本控制在了一個(gè)可控范圍內(nèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所提供的一種凍干制劑的制備方法，所述凍干制劑包括水、粘結(jié)劑和活性物質(zhì)；其特征在于，包括如下步驟：

1)制備軟冰混合物：

a將活性成分、輔料和溶媒全部或部分混合，進(jìn)行凝凍，得到軟冰混合物a；

其中，所述活性成分的含量為0～100重量份，輔料的含量為0～100重量份，所述溶媒的含量為0～100重量份，且活性成分與輔料的含量不同時(shí)為0；

b工藝a)制備軟冰混合物a后如有剩余成分，可以對(duì)剩余成分重復(fù)工藝1)步驟，直到無(wú)剩余成分；

2)將1)得到的所有軟冰混合物使用一定模具定型，脫模；

3)對(duì)脫模后的軟冰混合物進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干制劑。

所述的制備方法，步驟1)中凝凍的混合液的固形物含量為1wt％～99wt％。優(yōu)選為5wt％～90wt％、10wt％～80wt％、20wt％～70wt％、30wt％～60wt％、40wt％～50wt％；最優(yōu)選為40wt％～50wt％。

所述的制備方法，活性成分獨(dú)立的選自為化學(xué)藥物、中藥、天然提取物、生物活性成分、皮膚護(hù)理有益成分、消毒殺菌劑、口服食品補(bǔ)充劑和美容藥物中的一種或幾種。

化學(xué)藥物(藥物活性成分)：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等；

中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；

鎮(zhèn)痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；

抗帕金森病和治療老年癡呆藥，例如左旋多巴、復(fù)方卡比多巴、復(fù)方芐絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉?jí)A甲等；

抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達(dá)嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。

鎮(zhèn)靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、苯巴比妥等；

膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等；

抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等；

抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血壓藥，例如依拉普利、卡托普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；

腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；

皮質(zhì)甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；

抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；

抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；

自體活性物質(zhì)，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；

消化系統(tǒng)用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等；

血液系統(tǒng)藥，例如epo、腺苷鈷胺等；

泌尿系統(tǒng)藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系統(tǒng)藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；

抗寄生蟲藥，例如阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑等；

抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；

抗微生物藥，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等；

抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅霉素、琥乙紅霉素、交沙霉素等。

中藥成分：

中藥有效成分單體，如：燈盞花素、青蒿素、石杉?jí)A甲、延胡索乙素等；

單味中藥材提取物及復(fù)方中藥提取物，如：丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、復(fù)方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復(fù)方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節(jié)風(fēng)浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內(nèi)酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。

天然植物提取物：

如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。

生物活性成分：

egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各種抗體藥物、各種疫苗、類毒素、抗毒素、各種生物酶等。

皮膚護(hù)理有益成分：

維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b3、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王漿、蜂膠等。

消毒殺菌劑：

液氯、高錳酸鉀、臭氧、過(guò)氧化氫、氯胺、二氧化氯、過(guò)氧乙酸、84消毒液、乙醇、來(lái)蘇爾、苯酚、甲苯酚、福爾馬林、紅汞、戊二醛、漂白粉、季銨鹽類消毒劑(如新潔爾滅、潔爾滅)等。

口服食品補(bǔ)充劑：

氨基酸、多不飽和脂肪酸、礦物質(zhì)、維生素、膳食成分、草本植物、其它植物成分，或以上成分的濃縮物、提取物或組合物等。

美容藥物：

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的化妝品原料名錄中的一種或多種具有美容功效的物質(zhì)。

所述的制備方法，所述步驟1)中的活性成分還可以進(jìn)一步部分或全部替代粘結(jié)劑。

所述的制備方法，其特征在于，所述輔料獨(dú)立的選自粘結(jié)劑或粘結(jié)劑組合、骨架支持劑、抗氧化劑、矯味劑、香精、跨黏膜、透皮吸收促進(jìn)劑和ph調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。

所述粘結(jié)劑以下幾類成分的一種或多種組合：可食用或者可藥用的一種水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白質(zhì)、也可能是人工聚合高分子，或者是經(jīng)過(guò)改型的天然高分子材料或其混合物，或者是多 元醇類，或者是活性成分本身直接具有粘結(jié)劑的特征。

所述的粘結(jié)劑包括但不限于，膠類、纖維素醚類、改性淀粉、聚氨基酸、聚糖、多元醇、天然或人工高分子類的一種或多種組合。

所述的膠類粘結(jié)劑為膠原、明膠、魚明膠、鳥明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠、小核菌膠或它們的組合等。

所述的纖維素醚類粘結(jié)劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、微晶纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。

所述的改性淀粉類粘結(jié)劑選自普魯蘭糖、羥丙基淀粉、羥丙基甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、直鏈淀粉、羧甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉等。

所述的聚氨基酸選自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等。

所述的聚糖選自右旋糖酐、巖藻多糖、菊糖等。

所述多元醇類為c1～c6的醇，如丙二醇、丁二醇、丙三醇、1、2丁二醇、1、2丙二醇、1、3丁二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚甘油、雙甘油。

所述的天然或人工高分子類包括交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，pvm/ma共聚物，聚丙烯酸鈉，丙烯酸酯類共聚物、聚乙二醇類共聚物、殼聚糖，海藻酸鈉、pvp、pva、卡波姆、

所述骨架支持劑包含并不限于糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及無(wú)機(jī)鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)等物質(zhì)。

所述抗氧化劑包括但不限于維生素c及其衍生物、花青素、白藜蘆醇、植物來(lái)源的多元酚類化合物中的一種或數(shù)種的混合物。

所述矯味劑和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物。

所述跨黏膜或透皮吸收促進(jìn)劑包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸鈉、氮酮、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物。

所述ph調(diào)節(jié)劑包括但不限于檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鹽、碳酸鈉、磷酸鹽中的任何一種或數(shù)種的混合物。

所述的制備方法，所述溶媒獨(dú)立的選自水或c1～c6的醇。

所述的制備方法，活性成分的總質(zhì)量與輔料的總質(zhì)量的比為(1～100)：(1～100)。

活性成分的總質(zhì)量與輔料的總質(zhì)量的比可以進(jìn)一步地優(yōu)選1:90至90:1，1:80至80:1，1:70至70:1，1:60至60:1，1:50至50:1，1:40至40:1，1:30至30:1，更優(yōu)選1:20至20:1，1:10至10:1，1:9至9:1，1:8至8:1，1:7至7:1，最優(yōu)選1：6至6:1，1:5至5:1。

所述的制備方法，所述步驟1)中凝凍的溫度為0～-100℃。優(yōu)選為0～-90℃、-5～-80℃、-10～-70 ℃、-5～-50℃、-10～-30℃；最優(yōu)選為-5～-30℃。

所述的制備方法，所述步驟1)可以在凝凍過(guò)程中進(jìn)一步進(jìn)行攪拌、充氣，使其軟冰混合物具有一定膨脹率，其膨脹率范圍為0.1％-1000％。優(yōu)選為1％-900％、10％-800％、50％-600％、80％-300％、100％-200％；最優(yōu)選為50％-300％。

所述的制備方法中提到的模具，可以為任意形狀，可以是單向脫模型、也可以是多模具組合型；其材料應(yīng)具有一定硬度且導(dǎo)熱性能較好。材料的硬度用壓入硬度表示，其壓入硬度值在0.1n以上，100000n以下，優(yōu)選90000n、80000n、70000n、60000n、50000n、40000n、30000n或20000n以下。材料的導(dǎo)熱系數(shù)需在0.01w/(m.k)以上，其中優(yōu)選導(dǎo)熱系數(shù)在0.05w/(m.k)-1000w/(m.k)的材料，最優(yōu)選導(dǎo)熱系數(shù)在0.2w/(m.k)-500w/(m.k)的材料。該材料可以是金屬、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一種或由其中的一種以上共同構(gòu)成。同時(shí)，模具的表面還可以進(jìn)一步進(jìn)行表面處理。所述模具表面處理，可以為涂層、電鍍、酸堿洗、拋光、拉絲、電泳、pvd及其他表面處理方法，使物料進(jìn)一步更加便于脫離模具。

所述的制備方法，所述定型過(guò)程還可以進(jìn)一步對(duì)軟冰混合物進(jìn)行壓縮。壓縮成一定的形狀和密度，之后進(jìn)行冷凍干燥，形成凍干制劑。

所述的制備方法，所述脫模采用零粘附技術(shù)，令定型模具和/或軟冰混合物的溫度降低至物料共晶點(diǎn)以下，使其軟冰混合物與模具之間的粘附力減小，以便脫離模具；其脫模體系的溫度范圍為0℃～-300℃。優(yōu)選為0℃～-250℃、-10℃～-200℃、-50℃～-150℃、-80℃～-150℃；最優(yōu)選為-80℃～-200℃。

所述的制備方法得到的產(chǎn)品，可以為任意形狀。

包括片劑形狀、膠囊劑形狀、軟膠囊形狀、球形、橢球形或者各種人物、動(dòng)物、植物、食物、圖形標(biāo)識(shí)或卡通形象。使用本發(fā)明的方法制備得到的產(chǎn)品，根據(jù)模具的形狀，可以沒有銳角邊。

使用本發(fā)明的方法制備凍干制劑，其優(yōu)勢(shì)在于：

(1)制備方式中對(duì)于原料制成軟冰混合物，并可以進(jìn)一步混合固體或液體的其他原輔料的制備方法，將配方所適應(yīng)的原輔料范圍增大，且載藥量也較現(xiàn)有的凍干賦型制劑產(chǎn)品更大。

(2)可以在模具任意部位上刻上文字或者圖案，相應(yīng)地，在制得的產(chǎn)品的任意部位上也會(huì)出現(xiàn)文字或者圖案，其可以是產(chǎn)品名稱或者商標(biāo)，這是現(xiàn)有凍干賦形制劑產(chǎn)品所不能具備的。

(3)制得的產(chǎn)品可以設(shè)計(jì)出在包裝內(nèi)不易破碎的任意形狀，減少藥品損失和使藥品服用劑量準(zhǔn)確。

(4)本發(fā)明的方法制備凍干制劑采用脫模的形式，包裝材料不進(jìn)入凍干工序，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，節(jié)能環(huán)保。

(5)本發(fā)明的方法制備凍干制劑采用零粘附技術(shù)，減少物料與模具間粘附力造成的物料損失及生產(chǎn)成本；增加脫模方式，可采用翻轉(zhuǎn)模具、機(jī)械手夾取等方式使物料脫模，提高生產(chǎn)效率，縮減成本。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅限于此。

實(shí)施例1

將水1升、vc150g、甘油150g、聚乙烯吡咯烷酮20g，甘露醇100g配制成混合溶液，形成液體1；將液體1在-20℃條件下凝凍，充氣至膨脹率120％，形成軟冰混合物；

采用液氮降溫方式，將模具預(yù)冷至-80℃，將軟冰混合物裝入圓柱形模具定量；隨后再次降溫，使定量組分和模具在-100℃環(huán)境下脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成vc凍干制劑。

實(shí)施例2

將白術(shù)提取物20g、甘露醇80g、水解明膠40g、聚乙二醇30g，加入水1升配制成溶液，形成液體1；將液體1在-15℃條件下凝凍，充氣膨脹率105％，形成軟冰混合物；

將白藜蘆醇10g、pvpk15g，加入適量甘油配制成溶液；將混合溶液在-18℃條件下凝凍，充氣膨脹率150％，形成軟冰混合物；

將上述兩種軟冰混合物混合均勻，裝入心形模具定量，并加以外力進(jìn)行壓制至緊密；采用液氮循環(huán)降溫方式，使定量組分與模具一起，在-190℃降溫至零粘附溫度，使定量組分脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成口服保健食品。

實(shí)施例3

將甜橙果粉5g，菠蘿果提取物5g，草莓果提取物5g，歐洲甜櫻桃果提取物5g，歐洲越橘提取物10g，沙棘提取物8g，白芨膠10g，牛奶30g，加入水1升溶解，形成液體1；

將液體1在-5℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

首先將櫻桃型模具預(yù)冷，隨后將軟冰混合物裝入模具定量，并加以外力進(jìn)行壓制至緊密；采用液氮循環(huán)降溫方式，使定量組分在-150℃環(huán)境下脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成口服凍干制劑飲料。

實(shí)施例4

將辛酸/癸酸甘油三酯15g，pvpk8g、吐溫23g、卡波姆50g，三乙醇胺30g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-15℃條件下凝凍，充氣膨脹率150％，形成軟冰混合物；

將軟冰混合物灌裝入球型模具中定量，采用液氮浸泡方式對(duì)模具和其中軟冰混合物進(jìn)行降溫；待降溫至-180℃時(shí)脫離模具，將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成護(hù)膚品。

實(shí)施例5

將布洛芬8g，黃原膠5g，蔗糖5g，吐溫10g溶解于甘油500ml中，形成液體1；

將液體1在-10℃條件下凝凍，充氣膨脹率300％，形成軟冰混合物；

將軟冰混合物裝入膠囊型模具定量，并加以外力進(jìn)行壓制至緊密；采用液氮循環(huán)降溫方式，使定量組分在-150℃環(huán)境下脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成凍干型藥品。

實(shí)施例6

將田七提取物3g、茶多酚5g、薄荷提取物2g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-7℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將海藻糖5g、魔芋膠3g、溶菌酶4g使用適量水溶解均勻，在-165℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將上述兩種軟冰混合物混合均勻；

將球形模具進(jìn)行-80℃預(yù)冷；將攪拌均勻的軟冰混合物裝入經(jīng)過(guò)預(yù)冷的卡通型模具定量，并加以外力進(jìn)行壓制至緊密；采用液氮循環(huán)降溫方式，使定量組分在-175℃環(huán)境下脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成配合牙膏使用的凍干制劑。

實(shí)施例7

將海藻酸鈉20g、聚乙二醇15g，透明質(zhì)酸鈉5g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-17℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將球形模具進(jìn)行-50℃預(yù)冷；將攪拌均勻的軟冰混合物裝入經(jīng)過(guò)預(yù)冷的扁平型模具定量；采用液氮循環(huán)降溫方式，使定量組分在-195℃環(huán)境下脫離模具；將脫離模具的組分進(jìn)行凍干，形成傷口用即溶輔料。

本發(fā)明所涉及的成分組成、形態(tài)和制備方式并不限于實(shí)施例中所列舉的形式，實(shí)施例僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，不能以此限定保護(hù)范圍。凡以本發(fā)明的權(quán)利要求范圍所述的簡(jiǎn)單的或等效的變化及修飾，皆屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。