相關(guān)申請的交叉參考本申請要求美國臨時申請?zhí)?2/047,248(于2014年9月8日提交)、美國臨時申請?zhí)?2/091,150(于2014年12月12日提交)、美國臨時申請?zhí)?2/168,007(于2015年5月29日提交)和美國臨時申請?zhí)?2/191,690(于2015年7月13日提交)的優(yōu)先權(quán)。這些申請中每者的內(nèi)容特此通過援引整體并入。本文公開的是治療中度到重度嗜酸細胞性哮喘(eosinophilicasthma)的方法。更具體地說，本文提供了通過向所述病人投予治療有效量的瑞利珠單抗(relizumab)治療病人的方法，所述病人由當前哮喘治療劑不充分地控制且具有等于或大于400/μl的血液嗜酸性細胞水平。
背景技術(shù)：
：哮喘是影響約12％的成人和10％的兒童和青少年的常見的慢性炎癥性疾?。还烙嬋澜?億人遭受該疾病。每天在美國約44,000個個體哮喘發(fā)作，導致錯過的學業(yè)/工作，急診室就診或住院以及甚至死亡。哮喘的特點是導致氣喘、胸悶、氣促和咳嗽的氣道的發(fā)炎和收縮。哮喘治療的常見藥物包括吸入性皮質(zhì)類固醇和/或長效β2-受體激動劑。然而，這些藥物可能不充分地控制病人的哮喘癥狀。具有不充分地控制重度的持續(xù)性哮喘的病人處于惡化、住院治療和死亡的風險并且通常具有受損的生命質(zhì)量。因此，需要新穎的治療劑以治療病人(該病人的哮喘不充分地控制)。包含的方法解決了這些和其它重要的需求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文公開了治療病人的中度到重度嗜酸細胞性哮喘(eosinophilicasthma)的方法，所述方法包括：1)鑒定具有中度到重度嗜酸細胞性哮喘的病人，其中病人癥狀用當前哮喘治療劑不充分地控制以及其中病人的血液嗜酸性細胞水平等于或大于400/μl；以及2)向所述病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗。附圖說明當結(jié)合附上的附圖閱讀時
發(fā)明內(nèi)容和以下詳細的描述被進一步地理解。為了說明本發(fā)明，在附圖中顯示了本發(fā)明的例示性實施方案；然而，本發(fā)明不局限于公開的具體方法。在該附圖中：圖1(包括圖1a-ib)表示通過治療組和就診的從基線的fev1的變化(se)(圖1a)和在第1研究中經(jīng)過16個周治療后的從基線(初步療效)的fev1的總變化(圖1b)。所有的推論統(tǒng)計(inferentialstatistics)來自mmrm，利用治療、就診、通過就診互動(visitinteraction)的治療、年齡組、前12個月的哮喘惡化史、身高、基線、性別和作為隨機效應(yīng)的病人。數(shù)據(jù)是最小二乘均數(shù)±標準誤差?！鳎街委煵町?瑞利珠單抗-安慰劑)。se＝標準誤差；ls＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005對比安慰劑。對多樣性(multiplicity)來說，沒有針對對照調(diào)整p值。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線(shorterhashes)；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖2(包括圖2a-2b)表示通過治療組的從基線到每次就診的fvc的變化(se)(圖2a)和在第1研究中經(jīng)過16個周治療后的從基線的fvc的總變化(圖2b)。se＝標準誤差；ls＝最小平方。*p<0.05對比安慰劑。對多樣性來說，沒有針對對照調(diào)整p值。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖3(包括圖3a-3b)表示通過就診和治療組的從基線到每次就診的fef25％-75％的變化(se)(圖3a)以及在第1研究中經(jīng)過16個周治療后的從基線的fef25-75％的總變化(圖3b)。所有的推論統(tǒng)計來自mmrm，利用治療的、就診、通過就診互動的治療、年齡組、前12個月的哮喘惡化史、身高、基線、性別和作為隨機效應(yīng)的病人。數(shù)據(jù)是最小二乘均數(shù)±標準誤差?！鳎街委煵町?瑞利珠單抗-安慰劑)。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖4表示在第1研究中通過治療組的(亞人群分析集(subpopulationanalysisset)-具有預(yù)測的基線fev1％為≤85％的病人)歷時16個周從基線的fev1的變化。ls＝最小平方；se＝標準誤差。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖5(包括圖5a-5b)表示通過治療組的從基線到每次就診的哮喘控制問卷(acq)評分的變化(se)(圖5a)以及在第1研究中16個周治療后的從基線的acq評分的總變化(圖5b)。所有的推論統(tǒng)計來自mmrm，利用治療、就診、通過就診互動的治療、年齡組、前12個月的哮喘惡化史、身高、基線、性別和作為隨機效應(yīng)的病人。數(shù)據(jù)是最小二乘均數(shù)±標準誤差。acq的負值變化表示改善的哮喘控制。acq的最小臨床重要差異是0.5個單位?！鳎街委煵町?瑞利珠單抗-安慰劑)。*p<0.05,**p<0.005對安慰劑。對多樣性(multiplicity)來說，沒有針對對照調(diào)整p值。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖6表示完成研究第1中且實現(xiàn)從基線的acq評分的最小臨床重要差異(0.5個單位)的受試者的比例。*p<0.05；#p＝0.0593。用于比較活性組和安慰劑組的p值是從通過年齡組和前12個月的哮喘惡化史分級的cmh測試獲得的。安慰劑＝每組中的左邊柱子；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝每組中的中間柱子；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝每組中的右邊柱子。圖7(包括圖7a-7b)表示從基線到第16周的哮喘生命質(zhì)量問卷(aqlq)評分的變化(圖7a)和在第1研究中通過治療組的實現(xiàn)至少0.5的從基線到第16周的aqlq的改善的病人的比例(圖7b)。aqlq僅僅在基線和第16周被評估。aqlq的最小臨床重要差異是0.5個單位。數(shù)據(jù)是最小二乘均數(shù)±標準誤差。圖8(包括圖8a-8b)表示從基線到每次就診的哮喘癥狀效用指數(shù)(ausi)評分的變化(se)(圖8a)和在第1研究中通過治療組的歷時16個周治療的從基線的asui的總變化(圖8b)。se＝標準誤差；ls＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005對比安慰劑。對多樣性來說，沒有針對對照調(diào)整p值。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖9(包括圖9a-9b)表示通過就診和治療組的從基線到每次就診的短效β受體激動劑(saba)使用的變化(se)(圖9a)以及在第1研究中通過治療組的從基線的平均日使用saba的變化(圖9b)。se＝標準誤差；ls＝最小平方。*p<0.05,**p<0.005。對多樣性來說，沒有針對對照調(diào)整p值。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖10(包括圖10a-10b)表示在第1研究中通過治療組的歷時一段時間的血液嗜酸性細胞計數(shù)。在每次安排的就診時使用標準cbc，利用微積分血液測試測量血液嗜酸性細胞計數(shù)。10a)安慰劑＝每組中的左邊數(shù)據(jù)集合；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝每組中的中間數(shù)據(jù)集合；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝每組中的右邊數(shù)據(jù)集合。10b)安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖11(包括圖1la-1ib)表示在第1研究中在第8周和第16周的從基線(+/-sd)的血清ecp的平均數(shù)變化(圖11a)以及在第8周和第16周的血清edn的平均數(shù)變化(圖11b)。安慰劑＝實線；瑞利珠單抗0.3mg/kg＝較短的虛線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝較長的虛線。圖12(包括圖12a-12c)表示(a)第2研究和(b)第3研究中的到第一次臨床哮喘惡化的時間加上cae率比(c)的合并分析(第2和3研究)。圖(panel)a和b顯示到第一次cae的時間針對未經(jīng)歷惡化的可能性。到第一次cae的中值(95％ci)時間被呈現(xiàn)了。圖c呈現(xiàn)了根據(jù)主要的背景治療針對合并的人群第2研究加上第3研究的cae率比*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001.ci，置信區(qū)間；na，未獲得。在a)和b)兩者中安慰劑＝上面的線；瑞利珠單抗3.0mg/kg＝下面的線。圖13(包括圖13a-13d)表示針對第2研究(分別為a和c)和第3研究(分別為b和d)歷時52個周的fev1和aqlq的變化。第二功效—歷時一段時間的fev1—來自第2研究(圖13a)和第3研究(圖13b)比較了在基線的和針對每次就診的從基線的fev1的ls平均數(shù)變化。貫穿52周研究的關(guān)鍵肺功能參數(shù)的變化。在兩個研究中，fev1改善直到第4周并且持續(xù)到研究結(jié)束。在第一個測量時間點(第16周)生命質(zhì)量被提高了并且持續(xù)到第52周。在每個a)-d)，安慰劑＝實的，下面的線；瑞利珠單抗＝虛的，上面的線。圖14(包括圖14a-14b)表示在(a)第2研究和(b)第3研究中歷時52周治療期間的從基線的哮喘控制問卷評分的變化(意向治療人群)。這些圖顯示歷時52周研究期間的和治療結(jié)束時的從基線的哮喘控制問卷評分的最小二乘均數(shù)(標準誤差)的變化，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。在每個a)-b)，安慰劑＝實的，上面的線；瑞利珠單抗＝虛的，下面的線。圖15(包括圖15a-15b)表示(a)第2研究和(b)第3研究(意向治療人群)的歷時52周治療期間的從基線的哮喘癥狀效用指數(shù)評分的變化。這些圖顯示歷時52周研究期間的和研究結(jié)束時的從基線的哮喘癥狀效用指數(shù)評分的最小二乘均數(shù)(標準誤差)的變化。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。在每個a)-b)，安慰劑＝實的，下面的線；瑞利珠單抗＝虛的，上面的線。圖16(包括圖16a-16b)表示(a)第2研究和(b)第3研究(意向治療人群)中的歷時52周治療期間的血液嗜酸性細胞計數(shù)的散布圖。這些圖顯示歷時52周研究期間的和治療隨訪的兩個治療組中的個體血液嗜酸性細胞計數(shù)(individualbloodeosinophilcounts)。病人被要求在隨機化之前的篩選期間至少一次具有至少400/μl的血液嗜酸性細胞計數(shù)。因為該值并不會必然出現(xiàn)在基線處，在該圖中針對隨機化的人群描述的基線嗜酸性細胞計數(shù)包括具有低于400/μl的值的一些病人。在每個a)-b)，安慰劑＝每組中的左邊數(shù)據(jù)點；瑞利珠單抗＝每組中的右邊數(shù)據(jù)點。圖17表示在歷時第一16個周的和從基線到研究結(jié)束(第52周)的針對具有不同的伴隨的藥物概況的病人人群的fev1最小二乘均數(shù)的合并的亞分析。圖18(包括圖18a-18g)表示基線血液嗜酸性細胞分類(圖18a)，fev1的變化(第16周)對比基線嗜酸性細胞：線性回歸模型(圖18b)；通過治療的歷時一段時間的平均fev1：全部人群(圖18c)(誤差線是平均數(shù)的標準誤差(standarderrorofmean))；通過在第16周的基線嗜酸性細胞計數(shù)的瑞利珠單抗治療效果：fev1(圖18d)(*p＝0.0436；誤差線是瑞利珠單抗和安慰劑之間差異的標準誤差；治療差異、對應(yīng)的se和p值來自mmrm)；通過在第16周的基線嗜酸性細胞計數(shù)的瑞利珠單抗治療效果：acq-7(圖18e)(誤差線是瑞利珠單抗和安慰劑之間差異的標準誤差；治療差異和對應(yīng)的se來自mmrm)；通過在第16周的基線嗜酸性細胞計數(shù)的瑞利珠單抗治療效果：營救藥物(圖18f)(誤差線是瑞利珠單抗和安慰劑之間差異的標準誤差；治療差異和對應(yīng)的se來自mmrm)以及通過在第16周的基線嗜酸性細胞計數(shù)的瑞利珠單抗治療效果：fvc(圖18g)(誤差線是瑞利珠單抗和安慰劑之間差異的標準誤差；治療差異和對應(yīng)的se來自mmrm)。在a)中安慰劑＝每組中的左邊柱子；瑞利珠單抗＝每組中的右邊柱子。在b)中安慰劑＝三角形；瑞利珠單抗＝圓形。圖19(包括圖19a-19b)表示總的病人人群(未患有晚發(fā)性哮喘的病人(在診斷時小于40歲“年齡<40”)和患有晚發(fā)性哮喘的病人(在診斷時大于或等于40歲“年齡≥40”))中的(a)哮喘惡化年率(臨床哮喘惡化：cae)和(b)肺功能(fev1)的總的變化。圖20(包括圖20a-20b)表示在合并的52周惡化研究中高于400/μl界限的基線嗜酸性細胞計數(shù)對(a)cae百分比減小和(b)fev1的影響。在b)中，16個周＝每組中的左邊柱子；52個周＝每組中的右邊柱子。圖21(包括圖21a-21b)說明了疾病嚴重程度(基于背景控制藥物(backgroundcontrollermedication))對瑞利珠單抗對(a)cae(臨床哮喘惡化)和(b)fev1功效的影響。通過在進入時哮喘治療水平的針對cae率比的合并的結(jié)果(交叉2和3研究)。針對瑞利珠單抗的背景藥物要求至少是中間劑量ics(>440μg氟替卡松或等同物)±另一個控制劑(controller)。多少病人正在使用laba。*相對于安慰劑的瑞利珠單抗、cae(臨床哮喘惡化)、ocs(口服皮質(zhì)類固醇)、ics(吸入皮質(zhì)類固醇)、laba(長效β受體激動劑)、ls(最小平方)。在本文中的上述附圖和以下結(jié)果，全部的推論統(tǒng)計是來自混合模型重復(fù)測量(mmrm)，利用治療()、就診、通過就診互動的治療、年齡組、前12個月的哮喘惡化史、身高、基線、性別和作為隨機效應(yīng)的病人。具體實施方式公開的方法可通過參考下述詳細的描述結(jié)合附圖(該附圖構(gòu)成該公開內(nèi)容的一部分)更容易地理解。應(yīng)該理解，公開的方法并不局限于本文描述和/或顯示的具體方法以及本文采用的術(shù)語是用于僅僅借助實例描述特定的實施方案的目的且不是用于限制請求保護的方法。同樣地，除非另有說明，關(guān)于可能的機理或作用方式或改善的理由的任何描述僅僅是說明性的，以及該公開的方法不受任何此類教導的機理或作用方式或改善的理由的正確性或不正確性約束。當數(shù)值范圍被表達時，另一實施方案包括從一個特殊值和/或到另一個特殊值。再者，提及在范圍內(nèi)規(guī)定的數(shù)值包括在該范圍內(nèi)的每一個數(shù)值。所有范圍是包含的和可組合的。當通過使用先行詞“約”，數(shù)值被表達為近似值時，應(yīng)該理解特殊值構(gòu)成另一個實施方案。提及特殊數(shù)值至少包括該特殊值，除非上下文中清楚地另有指出。應(yīng)該領(lǐng)會，公開的方法中的某些特征(為了清楚的目的，該特征在單獨的實施方案的上下文中被描述了)還可在單一實施方案中組合地被提供。相反地，公開的方法中的不同特征(為了簡潔的目的，該特征在單一實施方案的上下文中被描述了)還可分別地或以任意亞組合被提供。如本文多所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)。在整個公開內(nèi)容中使用了下列縮寫：acq(哮喘控制問卷)；aqlq(哮喘生命質(zhì)量問卷)；asui(哮喘癥狀效用指數(shù))；cae(臨床哮喘惡化)；fev1(1秒內(nèi)用力呼氣量)；fvc(用力肺活量)；用力呼氣流速(forcedexpiratoryflowrate)(fef25％-75％)；ics(吸入皮質(zhì)類固醇)；laba(長效β受體激動劑)；saba(短效β受體激動劑)；ae(不良事件)。當涉及數(shù)值范圍、界限(cutoff)或具體數(shù)值使用時術(shù)語“約”是用于表明引述的數(shù)值可從列出的數(shù)值變化多達10％。因為本文采用的許多數(shù)值在實驗上被測定，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解此類測定，并且很多時候，將在不同的實驗之間變化。由于這種固有的變化，本文采用的數(shù)值不應(yīng)當認為是過度地限制。因此，術(shù)語“約”被用于包含從規(guī)定值±10％或更少的變化、±5％或更少的變化、±1％或更少的變化、±0.5％或更少的變化或±0.1％或更少的變化。如本文所使用的，“治療”和同樣的術(shù)語是指減小哮喘癥狀的嚴重性和/或頻率、消除哮喘癥狀和/或所述癥狀的根本原因，減小哮喘癥狀的頻率或可能性和/或它們的根本原因以及改善或補救直接或間接地由哮喘引起的損傷。如本文所使用的，“向所述病人投予”和類似術(shù)語是指向病人注射瑞利珠單抗的過程使得受試者的身體的靶向細胞、組織或片段與瑞利珠單抗接觸。如本文所使用的，“注射”包括靜脈注射(iv)或皮下注射(sub-q)投予。在一些實施方案中，例如瑞利珠單抗可靜脈地向所述病人投予。在其它實施方案中，瑞利珠單抗可皮下注射向所述病人投予。如本文所使用的，短語“治療有效劑量”是指如本文所描述的，有效獲得特定的生物學或治療結(jié)果比如但不局限于本文公開的、描述的或例證的生物學或治療結(jié)果的一定量的瑞利珠單抗。該治療有效劑量可根據(jù)比如個體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和重量的要素，和引起受試者的理想反應(yīng)的組合物的能力變化。此類結(jié)果包括但不局限于治療中度到重度嗜酸細胞性哮喘，如由適合本領(lǐng)域的任何手段所測定的。如本文所使用的，1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)是指在1秒內(nèi)用力呼出的空氣的最大量。如本文所使用的，哮喘控制問卷(acq)是指用于測量哮喘控制的充分性和哮喘控制的變化(該哮喘控制的變化自發(fā)發(fā)生或由于治療發(fā)生)的問卷。如本文所使用的，用力肺活量(fvc)是指在盡可能從全吸氣開始用力地和完全地做出呼氣期間遞送的體積。如本文所使用的，用力呼氣流量(fef25％-75％)是指在fvc的中間(25-75％)部分期間的平均用力呼氣流量。如本文所使用的，哮喘生命質(zhì)量問卷(aqlq)是指評估疾病的身體和情緒受損的疾病特定的健康相關(guān)的生命質(zhì)量手段(disease-specifichealth-relatedqualityoflifeinstrument)。如本文所使用的，哮喘癥狀效用指數(shù)(ausi)是指選擇的哮喘相關(guān)的癥狀的短暫的、會面者管理的、基于病人偏好的規(guī)模評估的頻率和嚴重程度和治療副作用。如本文所使用的，臨床哮喘惡化(caes)是指臨床上判斷的(由獨立于泰華的委員會裁定)的醫(yī)療干預(yù)(超過病人常規(guī)護理的額外療法和/或歸因于哮喘的急診室就診或入院)，其是由肺功能惡化和/或加重的病人癥狀引起的。被認為是決定哮喘惡化的醫(yī)療干預(yù)包括以下中的一者或兩者：1)使用全身皮質(zhì)類固醇治療3天或更多天或增加使用吸入皮質(zhì)類固醇治療3天或更多天。對于已經(jīng)由全身或吸入皮質(zhì)類固醇治療的病人，皮質(zhì)類固醇的劑量將需要增加2倍或更多倍至少3天或更多天；和/或2)哮喘相關(guān)的急診治療包括以下中的至少一者：用于霧化治療或其它的緊急治療以預(yù)防哮喘癥狀的加重的未安排的醫(yī)師辦公室就診；用于哮喘相關(guān)的治療的急診室就診或哮喘相關(guān)的住院治療。本文公開了治療病人的中度到重度嗜酸細胞性哮喘的方法，所述方法包括：1)鑒定具有中度到重度嗜酸細胞性哮喘的病人，其中病人的癥狀利用當前哮喘治療劑不充分地控制以及其中病人的血液嗜酸性細胞水平等于或大于約400/μl；和2)向所述病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗。具有嗜酸細胞性哮喘的病人具有肺、痰和血液中的升高的嗜酸性細胞。如本文所使用的，“中度到重度”是由至少中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇(例如ics≥440毫克的氟替卡松日劑量)和或不和另一個哮喘控制劑一起的基線藥物要求定義的。在一些實施方案中，例如中度到重度哮喘可以是至少中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇(例如ics≥440毫克的氟替卡松日劑量)和另一個哮喘控制劑一起的基線藥物要求。在其它的實施方案中，中度到重度哮喘可以是至少中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇(例如ics≥440毫克的氟替卡松日劑量)不和另一哮喘控制劑一起的基線藥物要求。如本文所使用的，“中度到重度嗜酸細胞性哮喘”被定義為具有至少約400/μl的基線血液嗜酸性細胞計數(shù)的中度到重度哮喘。由公開的方法治療的合適的病人是使用他們當前哮喘治療劑，哮喘癥狀是不充分地控制的病人。如本文所使用的，“不充分地控制”是指哮喘控制問卷(acq)評分≥1.5。病人的當前治療劑可以是和或不和另一種控制劑一起的吸入皮質(zhì)類固醇(ics)。在一些實施方案中，病人的當前哮喘治療劑可以包括不和另一控制劑一起的吸入皮質(zhì)類固醇。在一些實施方案中，病人的當前哮喘治療劑可以包括和另一控制劑一起的吸入皮質(zhì)類固醇。病人的當前治療劑可以是中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇。例如，吸入皮質(zhì)類固醇可以至少相當于約440μg氟替卡松。病人的當前治療劑可以是高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇。針對高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇的例示性界限被提供在例如表18中。在實施方案中，其中病人的當前哮喘治療劑可以包括和另一控制劑一起的吸入皮質(zhì)類固醇，其它的控制劑包括長效β2腎上腺素能受體激動劑(laba)。在一些實施方案中，病人的當前哮喘治療劑可以包括等于或大于約440μg氟替卡松和長效β2腎上腺素能受體激動劑(laba)。合適的病人還包括具有升高的血液嗜酸性細胞水平的病人?！吧叩难菏人嵝约毎健笔侵高x擇具有高特異性的當前活性嗜酸性的氣道炎癥的病人的嗜酸性細胞水平。例如，升高的血液嗜酸性細胞水平可以包括相比未患有哮喘的個體或個人人群的病人中的更高的血液嗜酸性細胞水平。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約400/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約450/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約500/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約550/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約600/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約650/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約700/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約750/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約800/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約850/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約900/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約950/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約1000/μl。在一些實施方案中，病人的血液嗜酸性細胞水平可以等于或大于約1500/μl。如本文所使用的，"瑞利珠單抗"是指具有與igg4κ同種型的“人源化”(來自大鼠)二價單克隆抗體(mab)，具有對人類白介素-5(il-5)分子上的具體表位的結(jié)合親和性。瑞利珠單抗是被認為阻斷il-5依賴性細胞增殖和/或嗜酸性細胞生成的中和抗體。瑞利珠單抗被描述在例如walsh,gm(2009)"reslizumab,ahumanizedanti-il-5mabforthetreatmentofeosinophil-mediatedinflammatoryconditions"currentopinioninmoleculartherapeutics11(3):329-36；us6,056,957(chou)；us6,451,982(chou)；usre39,548(bodmer)中，其中每者通過援引并入其中。瑞利珠單抗的重鏈和輕鏈序列如下所示：瑞利珠單抗的治療有效劑量可以在約0.3mg/kg和約3mg/kg之間。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約0.3mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約0.5mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約0.7mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約1mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約1.2mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約1.4mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約1.6mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約1.8mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約2.0mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約2.2mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約2.4mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約2.6mg/kg。在一些實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約2.8mg/kg。在其它實施方案中，瑞利珠單抗的治療有效劑量可以是約3mg/kg。許多給藥途徑是合適的，包括但不限于，靜脈注射(iv)或皮下注射(sub-q)。在一些實施方案中，治療有效劑量的瑞利珠單抗可以通過靜脈注射投予。在其它實施方案中，治療有效劑量的瑞利珠單抗通過皮下注射投予。合適的給藥計劃包括但不限于，約每四個周一次一個劑量的治療有效劑量的瑞利珠單抗。在一些實施方案中，例如瑞利珠單抗的治療有效劑量是約每4個周一次靜脈注射或皮下注射投予約0.3mg/kg到約3mg/kg。在一些方面，例如瑞利珠單抗的治療有效劑量是約每4個周一次靜脈注射或皮下注射投予約0.3mg/kg。在一些方面，例如瑞利珠單抗的治療有效劑量是約每4個周一次靜脈注射或皮下注射投予約3mg/kg。許多標準被用于評價公開的方法的功效。合適的功效測定包括但不局限于臨床哮喘惡化(caes)的頻率、肺功能(1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)、用力肺活量(fvc)和用力呼氣流速(fef25％-75％))、哮喘生命質(zhì)量問卷評分(aqlq)、哮喘控制問卷評分(acq)、到第一次cae的時間、哮喘癥狀評分(asui)、營救吸入劑(rescueinhaler)的使用、血液嗜酸性細胞計數(shù)或其任意組合。在一些實施方案中，例如投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致肺功能的改善，如由1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)、用力肺活量(fvc)、用力呼氣中間流速(fef25％-75％))或其任意組合改善約5％或更大評估。例如，在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約5％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約10％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約15％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約20％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約25％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約30％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約35％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約40％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約45％的肺功能改善。在一些實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約50％的肺功能改善。在其它實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約5％至約50％的肺功能改善。在其它實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約10％至約50％的肺功能改善。在其它實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約20％至約50％的肺功能改善。在其它實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約30％至約50％的肺功能改善。在其它實施方案中，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致約40％至約50％的肺功能改善。投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致減少的臨床哮喘惡化、減少的全身皮質(zhì)類固醇的使用、改善的哮喘控制問卷評分、改善的哮喘生命質(zhì)量問卷評分或其任意組合。在一些實施方案中，相比未接受瑞利珠單抗的病人，臨床哮喘惡化減少約50％。在其它方面，相比未接受瑞利珠單抗的病人，全身皮質(zhì)類固醇的使用減少約50％。該公開的方法可用于治療患有晚發(fā)性哮喘的病人。因此，在一些實施方案中，治療病人的中度到重度嗜酸細胞性哮喘的方法包括1)鑒定患有中度到重度嗜酸細胞性哮喘的病人，其中病人的癥狀由當前哮喘治療劑不充分地控制，其中病人的血液嗜酸性細胞水平等于或大于約400/μl以及其中病人具有晚發(fā)性哮喘以及2)向所述病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗。如本文所使用的，“晚發(fā)性哮喘”是指在初次診斷時40歲或以上的病人的哮喘診斷。相比未接受瑞利珠單抗的病人，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致病人肺功能的改善。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約90ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約105ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約125ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約135ml的△fev1變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約145ml的△fev1變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約155ml的△fev1變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約165ml的△fev1變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約175ml的△fev1變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約190ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約205ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約220ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約235ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人大于約245ml的1秒內(nèi)用力呼氣量(△fev1)變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約90ml到約250ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約125ml到約250ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約150ml到約250ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約175ml到約250ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約200ml到約250ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約90ml到約200ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約90ml到約175ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約90ml到約150ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人約90ml到約125ml的△fev1變化。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少。在一些方面，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少約50％。在一些方面，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少大于約50％。例如，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少50％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少55％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少60％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少65％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少70％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少75％。向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗可以導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少80％。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少約50％至約80％。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少約60％至約75％。在一些實施方案中，向患有晚發(fā)性哮喘的病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致相比未接受瑞利珠單抗的病人臨床哮喘惡化減少約70％至約80％。實施例實施例1：第1研究-利用安慰劑、瑞利珠單抗0.3mg/kg或瑞利珠單抗3.0mg/kg治療，每4個周一次，總共4個劑量(16個周)目標進行研究以確定瑞利珠單抗(以0.3mg/kg或3.0mg/kg的劑量給藥，每4個周一次，總共4個劑量)是否比安慰劑更有效地改善具有升高的嗜酸性細胞水平的哮喘病人的肺功能和哮喘控制。研究設(shè)計進行全球第3階段的、多中心的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的、平行小組的、固定劑量的研究以比較受試者(具有中度的到重度的持續(xù)性哮喘，伴隨有升高的嗜酸性細胞水平)中的瑞利珠單抗(res)對比安慰劑(pbo)的功效和安全性。合格的受試者隨機(1：1:1)接受投予的安慰劑、瑞利珠單抗0.3mg/kg或瑞利珠單抗3.0mg/kg，每4個周一次，總共4個劑量。受試者在完成16周雙盲治療期后有開放標簽延長研究中的招募選擇權(quán)。受試者合格的受試者是12和75歲之間，并且根據(jù)先前的藥物要求：≥440μg/天的氟替卡松或等同物±另一個控制劑(舉例說，laba)，具有中度到重度哮喘。根據(jù)≥1.5的哮喘控制問卷(acq)評分，哮喘必定是不充分地控制的。要求受試者具有基線血液嗜酸性細胞計數(shù)為≥400/μl。不存在具體的1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)或哮喘惡化排除。結(jié)果變量主要功效變量是從基線的fev1的變化。第二功效變量包括：acq評分(acq-7的自管理部分由評分癥狀的5個項目和評分營救藥物使用的1個項目組成)，以及其他肺功能(在臨床中進行的fev1測量；用力肺活量(fvc)；用力呼氣流量25-75％(fef25-75％))、哮喘生命質(zhì)量問卷(aqlq)；哮喘癥狀(通過asui工具)；釋放者短效β受體激動劑(relievershortactingbetaagonist)(saba)的使用和安全性(不良事件)。統(tǒng)計功效分析是根據(jù)全分析集(fullanalysisset)(全部隨機的利用至少1個劑量的研究藥物治療的病人)和作為隨機的治療組(treatmentgroupasrandomized)。功效變量使用混合模型重復(fù)測量(mixedmodelrepeatedmeasures)(mmrm)利用固定效應(yīng)(治療、分為不同等級因素、性別、就診、治療和就診的互動)、協(xié)變量(身高、基線值)和作為塊因子用于重復(fù)測量的病人來分析。非結(jié)構(gòu)化協(xié)方差矩陣(anunstructuredcovariancematrix)被用于病人內(nèi)部相關(guān)性建模。每個瑞利珠單抗劑量的總治療效果利用2面測試(2-sidedtest)在0.05的顯著水平與安慰劑相比較。分級的cochran-mantel-haenszel(cmh)測試被用以分析病人(實現(xiàn)至少0.5-點的acq的減少)的比例。結(jié)果屬于1025個被篩選的受試者中，315個滿足合格標準并且是隨機的。屬于315個隨機的病人中，268個(85％)完成了研究(安慰劑、瑞利珠單抗0.3mg/kg和瑞利珠單抗3.0mg/kg組中分別為81％、89％和85％)?？偟膩碚f，中止的最常見理由是不良事件(n＝19總體(overall)；n＝11安慰劑；n＝1瑞利珠單抗0.3mg/kg；n＝7瑞利珠單抗3.0mg/kg)，隨后是退出同意(n＝7總體；n＝2安慰劑；n＝1瑞利珠單抗0.3mg/kg；n＝4瑞利珠單抗3.0mg/kg)、缺乏功效(n＝6總體；n＝2安慰劑；n＝3瑞利珠單抗0.3mg/kg；n＝l瑞利珠單抗3.0mg/kg)和違反協(xié)議(n＝6總體；n＝2安慰劑；n＝3瑞利珠單抗0.3mg/kg；n＝1瑞利珠單抗3.0mg/kg)。全分析集和安全性人群包括311個受試者(安慰劑：n＝105；瑞利珠單抗0.3mg/kg：n＝103；瑞利珠單抗3.0mg/kg：n＝103)。結(jié)果是根據(jù)全分析集，除非另有規(guī)定外?；€受試者人口分析和疾病特征總結(jié)在表1和2中。表1表2*長效β(longactingbetaagonist)受體激動劑：沒有特別地規(guī)劃從基線的fev1的變化對與安慰劑相比較的兩個瑞利珠單抗治療組中的病人來說，主要功效變量，從基線的fev1的歷時16個周治療的總變化(從mmrm評估中得到)的分析顯示了fev1的顯著改善(增加)(表3)。對安慰劑、0.3mg/kg瑞利珠單抗和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組中的病人來說，從基線的fev1的總變化分別是0.126l、0.242l和0.286l。瑞利珠單抗3.0mg/kg治療組中的病人(0.160l，p＝0.0018)的總治療效果比瑞利珠單抗0.3mg/kg治療組中的病人(0.115l，p＝0.0237)大一些。對0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組中的病人來說，fev1的從基線到第4、8、12、16周和終點(endpoint)的變化的治療效果被第二地分析(圖1和表3)。fev1的治療效果在第一劑量的3.0mg/kg瑞利珠單抗之后在第一安排的4周評估(0.153l,p＝0.003)中被看到，其在16周評估(0.165l,p＝0.0118)中持續(xù)。對0.3mg/kg瑞利珠單抗治療組中病人來說，改善更多變，但是在每次臨床就診中數(shù)字上大于安慰劑治療組中的病人。假定病人被允許繼續(xù)soctx，大量的安慰劑效果是不期望的，并且在研究期間很可能變得更復(fù)雜。fev1的顯著改善，早在利用瑞利珠單抗3.0mg/kg治療(與安慰劑相比較)之后的4個周就在受試者中觀察到了(治療差異：153ml,p＝0.003)并且在研究持續(xù)時間被保持。表3a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。fev1＝1秒內(nèi)用力呼氣量；sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間注意：終點＝第16周或提前退出。通過就診的從基線的fvc的變化從基線的fvc的歷時16個周治療的總變化顯示了與安慰劑相比較的瑞利珠單抗3.0mg/kg治療組中的改善(增加)(0.130l，p＝0.0174)(表4)。對與安慰劑相比較的0.3mg/kg瑞利珠單抗組來說，總治療效果是0.048l(p＝0.3731)。對通過第二劑量的瑞利珠單抗(0.153l，p＝0.0190)之后的8個周的瑞利珠單抗3.0mg/kg治療組中的病人來說，通過就診的fvc的改善被觀察到，其持續(xù)貫穿16周治療期間。對瑞利珠單抗0.3mg/kg治療組中的病人來說，在每次臨床就診中改善數(shù)字上大于安慰劑組(圖2)。表4a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間。通過就診的fef25％-75％的從基線的變化對與安慰劑相比較的瑞利珠單抗3.0mg/kg治療組中的病人來說，從基線的fef25％-75％的歷時16個周治療的總ls平均數(shù)變化是數(shù)字上改善的(0.233l/秒，p＝0.0552)。對0.3mg/kg瑞利珠單抗治療組來說，總治療效果是小的(0.030l/秒，p＝0.8020)(表5)。對與安慰劑相比較的任一瑞利珠單抗治療組來說，在第4周之后的任一4周就診中治療差異不是太大(圖3)。表5a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。fev25％-75％＝在25％-75％用力肺活量的用力呼氣流量(forcedexpirationflow)；sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間從基線的fev1亞人群(subpopulation)的總變化(預(yù)測的fev1％≤85％)對這個研究沒有具體基線fev1入選標準被強制執(zhí)行。因此，針對包括在fev1fas中在基線具有％預(yù)測的fev1％≤85％的病人的主要功效變量，進行從mmrm估計中得到的第二分析以獲得圍繞具有更多受損肺功能的病人(即fev1亞人群)中的功效的了解。對安慰劑、0.3mg/kg瑞利珠單抗和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組中的病人來說，通過亞人群分析的從基線的fev1的總變化分別是0.199l、0.285l和0.364l。對與安慰劑相比較的兩個瑞利珠單抗治療組來說，結(jié)果顯示出fev1的數(shù)字改善(表6)；但是僅僅對瑞利珠單抗3.0mg/kg治療組觀察到顯著的改善(治療差異0.165l，p＝0.0066)(圖4)。需要注意的是這個分析是在較小的人群(對他們來說，該研究不具備統(tǒng)計學意義)上進行的。表6從基線的哮喘控制問卷的變化對與安慰劑相比較的瑞利珠單抗0.3mg/kg和3.0mg/kg治療組中的病人來說，從基線的acq評分的歷時16個周治療的分析總平均數(shù)變化顯示了改善(減少)(分別是-0.238單位，p＝0.0329和-0.359單位，p＝0.0014)(表7)。對0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組來說，也針對acq從基線到第4、8、12和16周的變化分析了治療效果(圖5)。acq的改善在第一劑量的瑞利珠單抗3.0mg/kg之后在第一安排的4周評估中被看到了(p＝0.0153)，其持續(xù)貫穿16周治療期間。對瑞利珠單抗0.3mg/kg治療組中的病人來說，改善更多變，但是在每次臨床就診中數(shù)字上大于安慰劑。對3mg/kg但不是對0.3mg/kg劑量水平來說，觀察到了acq評分的在16個周的改善(分別為p＝0.0129和p＝0.1327)。在每次就診中繼續(xù)停留在試驗中的受試者的分析中，在第4周與安慰劑(37％)相比較，利用任一劑量的瑞利珠單抗(51-59％)實現(xiàn)acq評分的最小臨床重要差異(0.5單位)的受試者的比例顯著地較大(圖6)。對比安慰劑的在后來問診中觀察到的數(shù)字差異不顯著，注意到隨著不成比例的數(shù)目的安慰劑受試者從研究中退出，安慰劑結(jié)果隨時間改善。表7a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間從基線到第16周的哮喘生命質(zhì)量問卷的變化aqlq評估瑞利珠單抗對生命質(zhì)量指標的影響，包括總活動、哮喘癥狀、情緒功能和對環(huán)境刺激的反應(yīng)。aqlq評分在研究期間在第16周或在提前退出僅僅評估一次，如果它滿足功效評估的終點標準：即，如果在最后劑量的研究藥物的3至5個周內(nèi)最后一次基線后評估。對3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組來說，在與安慰劑相比較的aqlq總評分中觀察到了治療差異(0.359單位，p＝0.0241)；(圖7和表8)。對與安慰劑相比較的瑞利珠單抗0.3mg/kg和3.0mg/kg治療組來說，哮喘癥狀的子域的aqlq評分和情緒功能評分也改善了(增加了)。實現(xiàn)從基線到第16周的aqlq的至少0.5改善的病人的比例(圖7b)。表8a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間。通過就診的從基線的哮喘癥狀效用指數(shù)(asthmasymptomutilityindex)的變化與安慰劑相比較，對0.3mg/kg(0.051單位，p＝0.0094)和3.0mg/kg(0.047單位，p＝0.0160)瑞利珠單抗治療組來說，從基線的asui(評分范圍從0[最壞的可能癥狀]到1[沒有癥狀])的歷時16個周治療的總ls平均數(shù)變化是改善的(增強的)(表9)(圖8)。這表明瑞利珠單抗治療組中的病人相比用安慰劑治療的病人具有較不頻繁的和較不嚴重的哮喘相關(guān)癥狀，雖然總差異沒有達到asui的最小重要差異(mid)，其最近已經(jīng)被確認是0.09(bimeetal2012)。哮喘相關(guān)癥狀的改善在第一安排的4周評估(p≤0.05)中在第一劑量的瑞利珠單抗0.3mg/kg和3.0mg/kg之后被看到，其通常持續(xù)貫穿16周治療期間(圖8)。表9a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間。通過就診的從基線的短效β受體激動劑(saba)使用的變化在每個安排的就診期間，病人被要求回憶saba的puffs的總數(shù)目(他們在每一個安排的臨床訪問之前使用3天)。對與安慰劑治療組相比較的歷時16個周治療的0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組(分別為1.0puff/天，p＝0.0119和0.9puff/天，p＝0.0151)來說，在日saba使用中(每天puffs的數(shù)目)存在總體減少(表10，圖9)。與安慰劑治療的病人相比較，對瑞利珠單抗治療病人來說通過在第4周第一次評估營救saba要求的減少被觀察到了，并且持續(xù)到第16周。表10a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準信差；se＝標準信差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間。從基線的血液嗜酸性細胞計數(shù)的變化對與安慰劑相比較的0.3mg/kg(p＝0.0000)和3.0mg/kg(p＝0.0000)瑞利珠單抗治療組來說，從基線的血液嗜酸性細胞計數(shù)(109/l))的歷時16個周的治療的總變化顯示了治療差異(血液嗜酸性細胞計數(shù)的減少)，對3.0mg/kg組來說，該差異最大(表11，圖10)。表11a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值；ls＝最小平方；ci＝置信區(qū)間。對與安慰劑相比較的兩個0.3mg/kg和3.0mg/kg瑞利珠單抗治療組來說，在每個獨立就診中(第4、8、12和16周)還觀察到了治療差異(p＝0.0000，全部比較)。因為大多數(shù)的治療病人要么選擇在第16周完成治療之后繼續(xù)進行研究c38072/3085開放標簽延長(86％)，要么由于其他原因未能提供隨訪，90天隨訪的血液嗜酸性細胞數(shù)據(jù)(安慰劑、0.3mg/kg和3mg/kg治療組中分別為6、9和8個病人)是非常有限的。血液嗜酸性細胞計數(shù)的從基線到隨訪的平均數(shù)變化對安慰劑、0.3mg/kg瑞利珠單抗組和3.0mg/kg瑞利珠單抗組中的病人來說分別為-0.197x109/l、0.119x109/l和0.133x109/l。通過隨訪(即最后劑量的瑞利珠單抗之后大約4個月)，這些有限的數(shù)據(jù)表明兩個瑞利珠單抗組中的血液嗜酸性細胞回到基線。生物標記物存在于血清和血漿中的嗜酸性細胞陽離子蛋白(eosinophilcationicprotein)(ecp)、嗜酸性細胞衍生神經(jīng)毒素(eosinophilderivedneurotoxin)(edn)和嗜酸性細胞過氧化酶(eosinophilperoxidase)(ep)被表征為潛在生物標記物。ecp和edn，嗜酸性細胞炎癥的指示物，可以在他們的具有哮喘的病人的診斷、治療和監(jiān)測中幫助臨床醫(yī)生(kim2013)。ecp和edn的血清濃度顯示在表12中。由于不可用的可靠的，穩(wěn)健的方法，沒有進行ep分析。全部可用ecp和edn數(shù)據(jù)被包括用于評價并且缺失的或無效的結(jié)果沒有被估計用于生物標記物分析。生物標記物分析僅僅包括fas中的病人(該病人已經(jīng)抽取了血液樣本用于生物標記物的確定)。由于篩選后安排的就診的缺失數(shù)據(jù)，從5個病人(422102、安慰劑；004112和181102，0.3mg/kg瑞利珠單抗；019136和504113，3.0mg/kg瑞利珠單抗)得到的十二個生物標記物測量值被排除了。血清ecp和edn水平在全部3個研究組中的病人中在基線是類似的。從基線到第16周，兩個生物標記物水平在安慰劑組中的病人中保持大約相同，在利用0.3mg/kg瑞利珠單抗治療的病人中稍微下降，在利用3.0mg/kg瑞利珠單抗治療的病人中下降最大(表12)。從基線到第16周的血清ecp水平的百分數(shù)減少量在安慰劑組、0.3mg/kg瑞利珠單抗組和3.0mg/kg瑞利珠單抗組中分別為8.5％,52.0％和74.1％。從基線到第16周的血清edn水平的百分數(shù)減少量在安慰劑組、0.3mg/kg瑞利珠單抗組和3.0mg/kg瑞利珠單抗組中分別為6.3％、51.4％,和73.9％。從基線的ecp和edn的血清水平的平均數(shù)變化分別圖示地呈現(xiàn)在圖11a和圖11b中。表12a)n表示對分析貢獻至少一次的病人的數(shù)目。sd＝標準偏差；se＝標準誤差；min＝最小值；max＝最大值不良事件最常見的不良事件是哮喘、頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎(表13)。嚴重的不良事件包括：急性心肌梗塞(n＝1；安慰劑)；肺炎(n＝1；瑞利珠單抗3.0mg/kg)在第一劑量的瑞利珠單抗之后11天發(fā)生，病人中止(在相同病人中在90天隨訪期間：道路交通事故；肋骨骨折；哮喘惡化)；鼻竇炎(n＝1；瑞利珠單抗3.0mg/kg)；和哮喘(n＝2；瑞利珠單抗3.0mg/kg)。在研究期間沒有發(fā)生死亡。表131關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)僵直、肌肉骨骼胸痛、肌痛和肌腱炎的3mg/組應(yīng)計的額外病例(每個＜1％)。2主要由額外的頭痛造成的：安慰劑(pbo)、0.3和3mg/kg分別為6、8％和11％。除了socs之間總aes的頻率基本上是平衡的之外。治療相關(guān)的ae(如通過研究者評估)：在瑞利珠單抗3mg/kg組(12％)(對比安慰劑(8％))中看到的在治療相關(guān)的ae中稍微超過通常與跨越多個socs的單個aes的自然增長(發(fā)生率＜1％)相關(guān)，而沒有明顯的模式。瑞利珠單抗的嚴重的ae全部發(fā)生在3mg/kg劑量中；沒有任何一個相關(guān)。相同病人：1每個-肺炎；交通事故/肋骨骨折；哮喘惡化-不相關(guān)；1鼻竇炎-不相關(guān)；2哮喘惡化-不相關(guān)。瑞利珠單抗的中止aes包括哮喘(4)，肌痛(1)和肺炎(1)。結(jié)論：沒有特別的安全性關(guān)注點。3081的主要的安全性結(jié)果(toplinesafetyresultsfor3081)和已知的瑞利珠單抗的安全性狀態(tài)一致。結(jié)論在具有升高的血液嗜酸性細胞的受試者中，4個每月劑量的瑞利珠單抗是耐受良好的并且與肺功能和在標準治療療法(standard-of-caretherapies)的病人報告的哮喘控制的改善有關(guān)。對兩個0.3mg/kg和3mg/kg來說，主要功效被滿足。但是，改善對3mg/kg劑量來說通常較大，并且對全部臨床重要指標來說滿足統(tǒng)計顯著性。瑞利珠單抗開始起作用發(fā)生在跨越肺功能和病人中心測量兩者的一個月之內(nèi)。3mg/kg劑量比0.3mg/kg劑量對下降的血液嗜酸性細胞產(chǎn)生的更大的效果。實施例2：第2和3研究-利用安慰劑或瑞利珠單抗3.0mg/kg治療，每4個周一次，總計13個劑量(52個周)研究藥物研究藥物作為用于輸液的無菌溶液被提供。瑞利珠單抗呈現(xiàn)為100毫克(10毫升)/瓶，在20毫摩爾醋酸鈉，7％蔗糖和ph5.5緩沖液中以10毫克/毫升配制。安慰劑呈現(xiàn)為10毫升/瓶，在20毫摩爾醋酸鈉，7％蔗糖和ph5.5緩沖液中配制。兩個研究藥物都被加入無菌生理鹽水并且和無菌生理鹽水混合用于輸液，并且然后經(jīng)由靜脈輸液線給藥，該靜脈輸液線配備有無菌，無發(fā)熱輸液，單次使用，低蛋白結(jié)合過濾器(直徑為0.20至1微米)。在使用之前，瑞利珠單抗和安慰劑在控制的溫度下((2°至8°攝氏度)被儲存在冰箱中。納入和排出標準和病人進行了兩個隨機重復(fù)的、雙盲的、安慰劑對照的、平行組的試驗(第2和3研究)。在任一研究中招募的病人必須滿足下面的納入標準：·年齡為12至75歲的男性或女性病人，以前診斷為哮喘；·在篩選之前過去12個月至少一次需要口服、肌肉注射或靜脈注射皮質(zhì)類固醇使用≥3天的哮喘惡化；·當前血液嗜酸性細胞水平為≥400/微升(在篩選時)；·β受體激動劑投予的呼吸道可逆性為≥12％(呼吸道可逆性通過在測量1秒內(nèi)用力呼氣量之前保持長效β受體激動劑(laba)治療≥12個小時和短效β受體激動劑(laba)治療≥6個小時，然后在接受saba治療(多達四個puffs)之后重復(fù)fev1測量被證明。如果病人的fev1在兩個測試之間改善≥12％，病人被視為具有呼吸道可逆性。在篩選期間允許一個再測試)；·在篩選時和在基線(在第一劑量的研究藥物之前)≥1.5的哮喘控制問卷(acq)評分；·以≥440微克的劑量使用吸入氟替卡松或同等物，每天長期口服皮質(zhì)類固醇使用(≤10毫克/天的強的松或同等物)是允許的。如果病人在招募的時候進行穩(wěn)定的劑量(舉例說，≥2個周的口服皮質(zhì)類固醇治療)，在整個研究中病人必須保持這個劑量。病人的基線哮喘治療方案(包括，但不限于，吸入皮質(zhì)激素、口服皮質(zhì)類固醇[多達最大劑量為每天10毫克的強的松或同等物]、白三烯拮抗劑、5-脂肪氧合酶抑制劑(5-lipoxygenaseinhibitors)，或色甘酸鈉)在篩選和基線之前必須穩(wěn)定30天，并且必須繼續(xù)，貫穿研究沒有劑量改變；·全部女性病人必須是經(jīng)外科手術(shù)不育的，2年絕經(jīng)后的或在篩選時(血清)和在基線(尿)具有陰性β-人體絨毛膜促性腺激素(β-hcg)懷孕測試；·具有生育潛能的女性病人(不是經(jīng)外科手術(shù)不育的和2年絕經(jīng)后的)必須使用醫(yī)學上接受的避孕方法并且同意在整個研究期間內(nèi)和完成試驗之后的30天繼續(xù)使用這個方法(可接受的避孕方法包括利用殺精劑的屏障法、節(jié)欲、子宮內(nèi)避孕器(iud)和甾族避孕藥(口服給藥、經(jīng)皮給藥、避孕埋置或注射)。對納入來說，單獨配偶不育是不接受的。)；·書面知情同意條款(年齡為12至17歲的病人必須提供同意)；·如由研究者判斷的，和如通過病史、健康檢查、心電圖評價(在篩選時)和血清化學、血液學和尿液分析所確定的合理的健康狀況(除了哮喘的診斷之外)；·按照研究中心的說明，愿意和能夠理解并遵守研究限制條件、要求和程序，并且按照協(xié)議說明，在研究期間在研究中心堅守需要的持續(xù)時間，并且愿意回到中心用于隨訪評價；以及·在篩選期間經(jīng)歷哮喘惡化的病人被認為不能進行篩選并且對研究治療不是隨機的(病人僅僅能被再篩選一次)。滿足任何以下標準的病人從研究中排除：任何會干擾研究安排或程序或危害安全性的臨床上有意義的伴隨疾病(comorbidity)；已知的嗜酸性細胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome)；另一個混雜潛在肺絮亂(anotherconfoundingunderlyinglungdisorder)(舉例說，慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化或肺癌)(具有伴隨哮喘和血液嗜酸性細胞增多的癥狀的肺狀況的病人(舉例說，churg-strauss綜合征或過敏性支氣管肺曲霉病)是排除的)；當前吸煙者(即在篩選之前的最后6個月內(nèi)吸煙)；在篩選之前的6個月內(nèi)當前使用全身的免抑制疫力的、免疫調(diào)節(jié)的或其他生物的藥劑(包括，但不限于，抗免疫球蛋白(anti-immunoglobulin)e單克隆抗體、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、干擾素-α，或抗腫瘤腫瘤壞死因子[抗-tnf]單克隆抗體)。先前使用抗人白介素-5單克隆抗體(舉例說，瑞利珠單抗、美泊利單抗(mepolizumab)或benralizumab)；任何不充分地控制的、惱人的醫(yī)學因素(舉例說，鼻炎、胃食管返流疾病、或不受控制的糖尿病)；在篩選之前的30天內(nèi)參加任何調(diào)研的藥物或裝置研究，或在篩選之前的6個月內(nèi)參加任何調(diào)研的生物研究；懷孕、哺乳(nursing)或如果具有生育潛能，沒有使用醫(yī)學上接受的有效的生育控制方法(舉例說，利用殺精劑的屏障法、節(jié)欲、iud、和甾族避孕藥[口服給藥、經(jīng)皮給藥、避孕埋置或注射])的女性病人；阻止活動性哮喘評估的并發(fā)感染或疾病；并發(fā)免疫缺陷(人體免疫缺損病毒[hiv]，獲得性免疫缺陷綜合癥[aids]、或先天性免疫缺陷)的歷史；按照精神障礙的診斷和統(tǒng)計手冊，第四版，文本修訂(dsm-iv-tr)中的說明，當前懷疑藥物和酒精濫用；在篩選之前的6個月內(nèi)活動性寄生蟲感染；在篩選之前12周期間內(nèi)接受任何滅活疫苗；對任何研究藥物的成分過敏反應(yīng)或超過敏癥(hypersensitivity)的歷史；在篩選之前的4個周之內(nèi)或在需要住院≥24個小時的篩選期間或利用靜脈注射或口服抗生素治療的時候的感染；在篩選之前的6個周內(nèi)或在篩選期間的時候暴露于水為載體的寄生蟲的歷史，或在篩選之前的3個月內(nèi)或在篩選期間的時候病因不明的腹瀉疾病的歷史；和篩選的4個周之內(nèi)或在篩選期間的時候需要對哮喘惡化治療。治療病人通過在招募時有規(guī)律的維持口服皮質(zhì)類固醇使用(‘是’對比‘不是’)和通過地區(qū)(‘美國’對比‘其他’)被分級，并且隨機1:1接受靜脈注射瑞利珠單抗3mg/kg或相配的安慰劑，每4個周(13個劑量；最后劑量在第48周)。隨機化是使用交互式響應(yīng)技術(shù)(interactiveresponsetechnology)利用電腦中心隨機化進行的。研究藥物(上面討論的)由贊助者提供。要求病人以恒定劑量繼續(xù)他們的平常哮喘治療，包括，但不限于，長效β受體激動劑(laba)、吸入皮質(zhì)類固醇(ics)、ocs(≤10mg/天的強的松或等同物)、白三烯調(diào)節(jié)劑和色甘酸鈉。要求治療穩(wěn)定篩選之前的30天。終點和評估對具有嗜酸細胞性哮喘的青少年或成年病人(他們的癥狀是利用吸入皮質(zhì)類固醇不充分地控制的)評價了瑞利珠單抗治療的功效、安全性和免疫原性。主要功效是通過臨床哮喘惡化(clinicalasthmaexacerbations)(cae)的年頻率，利用由獨立檢查委員會裁定的事件來確定的。cae被定為導致在尚未接受治療的病人中使用全身皮質(zhì)類固醇，或兩倍增加ics或全身皮質(zhì)類固醇的劑量≥3天的哮喘的加重，和/或?qū)ο嚓P(guān)的急診治療(急診室就診、住院治療或用于霧化或其他緊急治療的未安排的醫(yī)師辦公室就診)的需要。每一協(xié)議定義的惡化是：要求它們與≥1個下列有關(guān)：fev1從基線減少≥20％；2個連續(xù)日最大呼氣流速從基線減小達≥30％；或每一醫(yī)師評估的惡化跡象或癥狀。經(jīng)歷惡化的病人在接受適當?shù)尼t(yī)藥治療后可繼續(xù)留在研究中，除非主要研究者另有決定。第二功效確定包括肺功能(1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)、哮喘生命質(zhì)量問卷(aqlq)總評分、哮喘控制問卷(acq-7)評分、哮喘癥狀效用指數(shù)(asui)評分、到第一次cae的時間、短效β受體激動劑(saba)的營救使用、血液嗜酸性細胞計數(shù)、用力肺活量(fvc)和用力呼氣流速(fef25％-75％))。saba使用是根據(jù)病人回憶的在每次就診之前的3天中使用的治療。血液嗜酸性細胞計數(shù)是使用標準完全血液計數(shù)，利用微積分血液測試(differentialbloodtest)測量的：微積分的結(jié)果在開始治療之后被編輯以保證雙盲的完整性被保持。額外的第二終點包括安全性(根據(jù)不良事件的評估、實驗室測試、生命體征、心電圖、身體檢查和相伴藥物使用)和免疫原性。每4個周評估預(yù)先支氣管擴張劑呼吸量測定法(prebronchodilatorspirometry)、asui和acq評分、saba使用、血液嗜酸性細胞計數(shù)和安全性參數(shù)。aqlq評分在基線并且在第16、32和52周/提前退出被評價。抗瑞利珠單抗抗體在第16、32和52周/提前退出，并且還在經(jīng)歷嚴重不良事件，導致中止的不良事件或臨床哮喘惡化的任何病人中被測量。統(tǒng)計分析功效終點是在意向治療人群(全部隨機病人)中評價的，并且安全性終點是在安全性人群(全部病人接受≥1個劑量的研究藥物)中評估的。惡化頻率(主要終點)使用負二項回歸模型(negativebinomialregressionmodel)被分析，該模型包括治療組和作為模型因子的隨機分級因素，以及隨訪時間(該隨訪時間將作為抵消變量的治療期間的匯總惡化持續(xù)時間排除在外)的對數(shù))。對比安慰劑的率比(rateratios)和95％置信區(qū)間(ci)是從該模型估計的?；诳赡苄缘目ǚ綑z驗(likelihood-basedchi-squaretests)(兩面的(two-sided)，α＝0.05)被用于測試組間差異。對于fev1的分析和對于在16個周的肺功能、病人報告的哮喘結(jié)果、saba使用、血液嗜酸性細胞計數(shù)、到第一次cae的時間和需要使用全身皮質(zhì)類固醇的cae的總效果來說，第二功效變量的分析是針對16周時間點被預(yù)先規(guī)定的。僅僅第i類誤差在這些預(yù)定義的第二時間點被控制。協(xié)方差分析模型被用以比較從基線到治療結(jié)束終點的最小二乘均數(shù)變化，用于以上結(jié)果。分級cochran-mantel-haenszel檢驗被用以分析實現(xiàn)從基線的aqlq總評分的≥0.5點改善和acq評分的0.5點減小的病人比例。這些變化表示最小臨床重要差異。合并的數(shù)據(jù)被用以針對cae和fev1分析執(zhí)行亞組分析(表19)。隨機病人人群中的基線人口統(tǒng)計資料(baselinedemographics)和基線疾病狀態(tài)特征總的來說，在第2研究中489個病人對瑞利珠單抗(n＝245)或安慰劑(n＝244)是隨機的，并且在第3研究464個病人對瑞利珠單抗(n＝232)或安慰劑(n＝232)是隨機的(意向治療人群)。在第2研究中安慰劑組中除了一個病人之外全部接受指定的研究治療；這個病人從安全性分析中排除。針對第2和3研究，隨機病人人群中的基線人口統(tǒng)計資料和基線疾病狀態(tài)特征總結(jié)在下面的表14中。在每個試驗中，基線人口統(tǒng)計資料特征在瑞利珠單抗和安慰劑組之間很平衡?；€特征跨越研究通常也很平衡，除了人種、口服皮質(zhì)類固醇使用和fev1的數(shù)字差異之外?；€嗜酸性細胞計數(shù)在兩個試驗中相似(對第2和3研究分別是660和649細胞/μl)。在第2研究中85％的全部隨機病人(安慰劑84％，瑞利珠單抗85％)接受全部13個劑量的研究藥物；在第3研究中，83％的病人(安慰劑83％，瑞利珠單抗82％)接受全部計劃的劑量。兩個試驗中的多數(shù)病人正在接受laba(86％第2研究；82％第3研究)。表14*正-負值作為平均數(shù)±標準偏差被給出。在篩選就診時氟替卡松丙酸酯或等同物；在篩選就診時強的松或等同物?！煜|(zhì)量總的和領(lǐng)域評分范圍從1到7，較高的評分表示較好的生命質(zhì)量；0.5點的變化表示最小臨床重要差異。哮喘控制問卷評分范圍從0到6，較高的評分表示較差的控制；0.5點的變化表示最小臨床重要差異(id.)。**哮喘癥狀效用指數(shù)匯總評分范圍從0到1，較低的得分表示更壞的癥狀；0.09點的變化表示最小臨床重要差異，caes被定義為需要使用全身皮質(zhì)類固醇(如果尚未接受治療)或兩倍增加吸入的或全身的皮質(zhì)類固醇的劑量≥3天的哮喘的惡化，和/或?qū)ο嚓P(guān)的急診治療(急診室就診、住院治療或用于噴霧劑或其他緊急治療的事先未安排的醫(yī)師辦公室就診)的需要功效瑞利珠單抗與裁定的臨床哮喘惡化率(與安慰劑相比較，歷時52個周)的50％(第2研究，0.90對比1.80的cae率比；ci0.37-0.67)和59％(第3研究，0.86對比2.11；ci0.28-0.59)減少有關(guān)(兩者p＜0.001；主要終點)(表15)。通過使用全身皮質(zhì)類固醇≥3天限定的caes的減少(兩個研究中的主要亞組)與主要功效結(jié)果(第2研究，55％減少[0.72(ci0.53-0.99)對比1.60(ci1.20-2.15)]；第3研究，61％減少[0.65(ci0.40-1.05)對比1.66(ci1.00-2.74)]一致。在需要住院治療或急診室治療的病人的兩組之間沒有觀察到顯著的差異。與安慰劑相比較，瑞利珠單抗治療之后到第一次惡化的時間顯著地較長(圖12)。到52周不經(jīng)歷惡化的概率是：安慰劑為44％(ci38,51)和瑞利珠單抗為61％(ci55,67)，以及在第2和3研究中分別為52％(ci45.0，58)和73％(ci66.8，78.6)。根據(jù)背景藥物，合并的亞分析表明背景(安慰劑)哮喘惡化比率受疾病嚴重程度的影響(對ics、ics加上laba和依賴ocs的類型來說，分別是1.63、1.84和2.04事件/病人/年)；接受瑞利珠單抗的病人(對比安慰劑，不考慮他們在基線接受的治療)實現(xiàn)了更好的惡化率比(圖12c；表16)。在兩個試驗中，對比安慰劑，對瑞利珠單抗來說，通過在第4周的第一次治療中的評估(on-treatmentassessment)fev1的改善是明顯的，具有在16和52個周觀察到的有意義的改善(表15；圖13)。第2和第3研究的結(jié)果證實了第1研究看到的肺功能的16周改善。此外，第2和3研究證明了肺功能改善持續(xù)貫穿第52周。對比安慰劑，瑞利珠單抗治療還導致aqlq總評分、acq評分和asui評分的顯著的改善(表15)。也早在第一次治療中評估時看到改善(對acq和asu來說第4周；對aqlq來說第16周)并且總效果vs安慰劑在16和52周治療期間被證明(表15；圖13；圖14；圖15)。對比安慰劑組，在瑞利珠單抗組中具有從基線到治療結(jié)束的aqlq總評分的≥0.5點改善的病人的比例較高(第2研究：74％對比65％，p＝0.03；第3研究：73％對比62％，p＝0.02)。同樣地，在瑞利珠單抗組中實現(xiàn)從基線到治療結(jié)束的acq評分的≥0.5點減少的病人的比例顯著地較高(第2研究：76％對比63％，p≤0.002；第3研究：77％對比61％，p<0.002)。saba使用的變化在兩組制劑之間不是顯著的不同(表15；圖13)。與安慰劑相比較，瑞利珠單抗與血液嗜酸性細胞計數(shù)的減少有關(guān)(表15)，這通過在第4周第一次治療中評估是明顯的，并且持續(xù)研究的持續(xù)時間(表16)。根據(jù)背景藥物，合并的亞分析證明fev1改善隨疾病嚴重程度增加而增加的趨勢，這在52個周是最明顯的(對ics、ics/laba和依賴ocs-的病人來說，分別為0.081l、0.113l和0.151l)(圖17；表16)。表15*p≤0.05.**p≤0.01，***p≤0.001。率比表示裁定的瑞利珠單抗和安慰劑組之間的cae比率的比。顯示的數(shù)值是指定期間的從基線的最小二乘均數(shù)變化，除了表示到第16周的改變的第16周aqlq之外。第16周是第一時間點，其中aqlq被評估了?！旖M間差異是對比安慰劑組的瑞利珠單抗組中的絕對減少。表16*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。p值僅僅針對全體人群被計算：它針對亞組分析不被計算。率比表示裁定的瑞利珠單抗和安慰劑組之間的cae比率的比。顯示的數(shù)值是從基線的最小二乘均數(shù)變化?！旖M間差異是對比安慰劑組的瑞利珠單抗組中的絕對減少。表17總變化考慮到直到16或52個周的全部時間點疾病嚴重程度對瑞利珠單抗功效的影響(根據(jù)背景對照藥物)如在圖21a和21b中闡明的，開始利用高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇的瑞利珠單抗治療的受試者(在利用瑞利珠單抗治療之前需要較高類固醇劑量維持控制的那些受試者)比進行中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇的受試者從瑞利珠單抗治療中受益更多。如在圖21a和21b中使用的“ics”、“ics中間”和“ics高”包含表18中的全部六個icss。中間和高ics劑量的定義提供在表18中。表18.用于亞組分析的ics界限(cutoffs)ics(吸入皮質(zhì)類固醇)；ats/ers(美國胸腔學會/歐洲呼吸學會)；gina/naepp(哮喘的全球倡議(globalinitiativeonasthma)/國家哮喘教育和預(yù)防計劃)a雖然氟替卡松hfamdi具有440mcg的界限并且氟替卡松dpi具有500mcg的界限，我們選擇了較高的500mcg界限以防止中間劑量被算入高組之中。b莫米松在naepp中具有400mcg的界限，在gina中具有440mcg界限?？匪崮姿?asmanex)劑量為110mcg或220mcg，所以440mcg界限更有意義。c布地奈德，注意：信必可(symbicort)低劑量是80mcg2puffsbid＝320mcg并且高劑量是160mcg2puffsbid＝640mcg，但是800是gina和naepp兩者中的界限，所以把它留在表中。d倍氯米松cfc好像已經(jīng)中止。倍氯米松hfa在naepp中是480mcg，在gina中是400mcg。干粉吸入劑(easyhaler)和clenil通常是200mcg/劑量并且二丙酸倍氯米松hfa(qvar)高開始劑量是160mcgbid，所以400mcg的界限好像是合理的。e來自重度哮喘的定義、評價和治療的國際ers/ats指南2014的最近表格((chung,k.f.,etal."internationalers/atsguidelinesondefinition,evaluationandtreatmentofsevereasthma."eurrespirj(2014)43:343-373；表4–重現(xiàn)如下)。安全性概況在任一研究中最常見報道的不良事件(>5％)是哮喘、鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、流行性感冒和頭痛。需要注意的是，哮喘惡化屬于特殊興趣并且報告為不良事件，每個協(xié)議。對安慰劑對比瑞利珠單抗來說，第2和3研究中的嚴重不良事件的頻率分別是14％對比10％和10％對比8％。最常見的嚴重不良事件是哮喘的惡化。對安慰劑對比瑞利珠單抗來說，第2和3研究的中止不良事件頻率分別是3％和2％和4％對比3％。感染在接受安慰劑或瑞利珠單抗的病人之間是同樣地平衡的，并且沒有報告腸蟲感染。在第3研究中，瑞利珠單抗中的兩個病人經(jīng)歷過敏反應(yīng)(在研究地點響應(yīng)標準療法)。沒有嚴重的輸液反應(yīng)。惡性腫瘤在安慰劑(第2研究：結(jié)腸癌(n＝1)和膀胱癌(n＝l)；第3研究：沒有)和瑞利珠單抗(第2研究：肺癌(n＝2)和前列腺癌(n＝1)；第3研究：漿細胞瘤(n＝1))組中是罕見的。一個安慰劑治療的病人在第2研究中死于多重藥物中毒(multiple-drugintoxication)。表19*安全性設(shè)置包括全部隨機的接受至少一個劑量的任何研究藥的病人。在研究治療期間的時候發(fā)生在≥5％任何組中的病人中的aes被列出了，同樣的，發(fā)生在≥1％任何組中的病人中的嚴重aes也列出了。發(fā)生率是根據(jù)經(jīng)歷至少一次ae的病人的數(shù)目。特殊興趣的aes總結(jié)如下?！^敏癥/全身性過敏反應(yīng)(anaphylaxis)仍然是已知的風險：發(fā)生率<1％。在第3研究中，2個事件報告為嚴重的并且導致d/c?！獝盒阅[瘤：在第2研究中，觀察到了1個前列腺癌和2個肺癌。短潛伏期趨向不利于關(guān)聯(lián)性。在第3研究中，觀察到了1個漿細胞瘤病例?！腥荆簺]有特別的關(guān)注點，沒有報告的腸蟲感染?！o藥位點ae：類似于安慰劑?！斠悍磻?yīng)：沒有明顯的嚴重事件。研究者crf修訂版輸液關(guān)聯(lián)性(investigatorcrfreinfusionrelatedness)-待定的。免疫原性對第2研究和第3研究來說，瑞利珠單抗治療組中的陽性的抗藥抗體應(yīng)答的發(fā)生率在基線是2％和5％(在瑞利珠單抗投予之前)，在治療期間的時候觀察到的≥1個陽性應(yīng)答分別為3％和7％。多數(shù)陽性ada應(yīng)答是低效價(lowtiter)和短暫的(大部分是區(qū)分的單一觀察結(jié)果(observations))?？顾幙贵w(ada)陽性病人的安全性概況沒有不同于在全體人群中觀察到的安全性概況。結(jié)論這些成對研究一致性地證明了瑞利珠單抗顯著地改善了具有不充分控制的哮喘和血液嗜酸性細胞≥400/μ1的病人中的結(jié)果。盡管自始至終繼續(xù)使用先前療法，這些結(jié)果被實現(xiàn)了。在主要分析中，與安慰劑相比較，瑞利珠單抗顯著地減少了臨床哮喘惡化的年率達50-59％。對比安慰劑，利用瑞利珠單抗到第一次臨床哮喘惡化的時間也增加了。第2和第3研究兩者都滿足cae的年率的減少和肺功能(fev1)的改善的主要和關(guān)鍵第二終點。瑞利珠單抗的安全性概況支持了具有中度到重度嗜酸性細胞哮喘的病人(他們的癥狀是利用ics±另外一個控制劑不充分控制的)中的有利的效益風險預(yù)測(benefit-riskprofile)。常見aes與在中度到重度哮喘人群中預(yù)期的aes一致，并且通常類似于安慰劑。重度和中止aes總概況類似于安慰劑。在第1研究中，實驗室、ecg、生命體征和身體檢查總的來說類似于安慰劑(對第2和3研究來說，這些數(shù)據(jù)是待定的)。特殊興趣的aes包括：超過敏癥/全身性過敏反應(yīng)仍然是已知的風險-發(fā)生率<1％；對程序來說，惡性腫瘤在瑞利珠單抗上比安慰劑稍微更常見(多種起源/普遍發(fā)生；不是統(tǒng)計上不同于監(jiān)督(surveillance)、流行病學(epidemiology)和最終結(jié)果(endresult)(seer)數(shù)據(jù)庫2014年6月中的全部癌癥)；感染概況類似于安慰劑，沒有特別的關(guān)注點；在第1研究中，給藥位點/輸液反應(yīng)概況類似于安慰劑(2和3數(shù)據(jù)的全分析是待定的)。實施例3：第4研究-描繪瑞利珠單抗(3.0mg/kg)對關(guān)于基線血液嗜酸性細胞的哮喘控制測量的功效的特征目標第4研究的目的是描繪瑞利珠單抗(每月3.0mg/kg)對具有中度到重度哮喘的受試者中關(guān)于基線血液嗜酸性細胞的哮喘控制測量的功效的特征。主要終點是fev1的從基線到第16周的變化。第二終點包括acq-7、營救吸入劑(saba)使用、fvc和安全測量。納入/排除標準研究是在年齡為18至65歲的具有不受控制的中度到重度哮喘的成年人(acq評分≥1.5；至少ics(≥440μg氟替卡松或等同物)±另外一個控制劑(舉例說，laba)；和氣道可逆性(對β受體激動劑≥12％))中進行的。不需要升高的血液eos水平。不存在特別的fev1或哮喘惡化排除。研究設(shè)計和基線人口統(tǒng)計資料研究是第3階段的、雙盲的、16周的、隨機的、安慰劑對照的研究，其中病人每4個周利用瑞利珠單抗3.0mg/kg或安慰劑治療16個周。病人的基線人口統(tǒng)計資料顯示在表20中?；€哮喘特征顯示在表21中。表20表21acq＝哮喘控制問卷；eos，嗜酸性細胞；fev1＝1秒內(nèi)用力呼氣量；laba＝長效β受體激動劑。結(jié)果第4研究的結(jié)果總結(jié)在表22和圖18中。主要功效分析(線性回歸)沒有顯示基線血液嗜酸性細胞計數(shù)和fev1的在第16周的改變之間的顯著相互作用(p＝0.2407；圖18b)。fev1的總變化和基于不同血液嗜酸性細胞界限的分類分析是預(yù)先規(guī)定的。16個周的治療之后，哮喘控制的小的，非顯著改善在總?cè)巳褐杏^察到了。具有基線嗜酸性細胞<400/μl的病人(作為整體)在增加瑞利珠單抗之后顯示出不能被認為是臨床上有意義的小的改善。相反，大的治療效果通常在具有血液嗜酸性細胞計數(shù)≥400/μl的病人中觀察到；滿足這個標準的安慰劑組中小數(shù)目的病人限制詮釋(interpretation)(表22和圖18)。表22不良事件不良事件總結(jié)在表23中，嚴重的aes，利用瑞利珠單抗治療：16個事件(4％)橫跨多個soc而沒有明顯的模式。感興趣的是，全身性過敏反應(yīng)(x2)(1相關(guān)的(下面)；1免疫療法)；和結(jié)腸癌(不相關(guān)的)。歸因于aes的中止：橫跨多個soc而沒有明顯的模式。表23對瑞利珠單抗來說，通過優(yōu)選項頻率≥2％的最頻繁的ae顯示在表24中。表24n(％)安慰劑瑞利珠單抗(3mg/kg)哮喘19(20)50(13)urti11(11)42(11)鼻竇炎7(7)22(6)支氣管炎6(6)14(4)鼻咽炎5(5)13(3)頭痛4(4)13(3)uti010(3)急性鼻竇炎3(3)6(2)流行性感冒3(3)8(2)背痛3(3)6(2)過敏性鼻炎(rhinitisallergic)3(3)9(2)咳嗽1(1)6(2)結(jié)論根據(jù)簡單線性回歸，治療和基線血液eos計數(shù)之間的相互作用不顯著。瑞利珠單抗的治療效果在總?cè)巳?未選擇基線eos)中是小的。治療效果在具有基線eos≤400/μl的病人(作為整體)中是小的。肺功能和哮喘控制的最大改善發(fā)生在具有基線eos≥400/μl的受試者中(在安慰劑組中具有eos≥400/μl的小數(shù)目的受試者(n＝13在第16周)限制詮釋；在具有基線eos≥400/μl的安慰劑組中30％退出，對具有基線≥400/μl的瑞利珠單抗組來說，為10％)。四個月劑量的瑞利珠單抗在具有中度到重度哮喘的受試者中是耐受性良好的。實例4、瑞利珠單抗和美泊利單抗的比較瑞利珠單抗和美泊利單抗的納入和設(shè)計的比較被總結(jié)在表25中。表25在瑞利珠單抗和美泊利單抗研究中主要功效cae定義的比較被總結(jié)在表26中。表26在瑞利珠單抗和美泊利單抗研究中主要和關(guān)鍵第二功效的比較被總結(jié)在表27中。表27*mepo沒有總的fev改善：‘在’上述對比的時間點。mepo100mgsc(研究11558)和75mg(dream)似乎減少需要住院治療和er就診的cae。瑞利珠單抗住院治療和er亞組分析是待定的概要在已經(jīng)用ics/laba或ics±另一控制劑(比如ltra)治療的具有升高的嗜酸性細胞>400/μl(嗜酸細胞性哮喘)的哮喘病人中，利用瑞利珠單抗治療，觀察到維持到第16周的早在第4周的fev1的穩(wěn)健的改善。瑞利珠單抗還獨特地改善fef25％-75％和，尤其是，用力肺活量(fvc)，與小氣道阻塞的改善(fef25％-75％)和減小的膨脹過度(hyperinflation)(總的fvc改善)(也許由于再塑形(remodeling)的改善)一致，這利用3mg/kg劑量最突出)。再者，第2和3研究表明了肺功能好處(根據(jù)fev1)持續(xù)貫穿52個周。在第4研究中對大量的肺功能和哮喘控制測量中看到的具有>400嗜酸性細胞對比<400嗜酸性細胞的病人的微積分效果(differentialeffect)表明了對于嗜酸細胞性哮喘病人(eosinophilicasthmatics)的病人人群來說，這些效果是獨特的。在具有升高的嗜酸性細胞>400/μl(嗜酸細胞性哮喘)的哮喘病人中，包括fvc和fef25％-75％的控制(acq、營救使用)和肺功能的測量獨特地受瑞利珠單抗影響。來自第1研究的結(jié)果證明了在具有升高的嗜酸性細胞>400/μl的哮喘病人中，維持到第16周的早在第4周的對fev1顯著的和有意義的影響。該發(fā)現(xiàn)的不尋常之處在于其在采用ics/laba(約80％)或ics(和或不和控制劑一起(例如ltra約16％或lama約4％))的病人中都看到了。另外，該公開的研究表明了瑞利珠單抗獨特地改善fef25％-75％，尤其是，fvc，與小氣道阻塞的改善(fef25％-75％)和減小的膨脹過度/再塑形的改善(總的fvc改善)一致，這利用3mg/kg劑量最突出。許多對其它藥劑的臨床研究已經(jīng)證明了減小更嚴重/受損的病人的反應(yīng)大小，在這種嚴重程度(例如ltra)的病人中沒有反應(yīng)。相反，正如第1研究中所證明的，在具有嗜酸細胞性哮喘的病人中利用3mg/kgiv瑞利珠單抗看到的肺功能的fev1的改善甚至在具有受損的肺功能的病人中是一致的；這由在具有基線fev1<85％的病人中利用3mg/kg劑量看到的結(jié)果證實。正如在第1研究中所觀察的，瑞利珠單抗證明了從基線的包括哮喘控制問卷(acq)和生命質(zhì)量(aqlq)(該生命質(zhì)量代表了在嚴重的病人人群中獨特的結(jié)果)的其它控制測量的有意義地改善。實例5-治療具有晚發(fā)性嗜酸細胞性哮喘的病人目的具有升高的血液嗜酸性細胞的晚發(fā)性哮喘是獨特的且很難治療的哮喘表型。實例5的目的是確定利用瑞利珠單抗的治療是否在具有晚發(fā)性哮喘(該晚發(fā)性哮喘采用基于吸入皮質(zhì)類固醇(ics)的方案是不充分地控制的)和升高的血液嗜酸性細胞的病人中減少惡化以及改善肺功能。方法數(shù)據(jù)是從兩個52周安慰劑對照的瑞利珠單抗iv3mg/kg(每4個周)實驗在具有不充分地控制的哮喘(acq7≥1.5和在12個月內(nèi)≥1哮喘惡化)和篩選血液嗜酸性細胞計數(shù)≥400/μl的病人(12-75歲)中合并的。所有的事件都是獨立裁定的。哮喘惡化(被定義為要求額外的皮質(zhì)類固醇和/或緊急哮喘治療的加重事件)的年率(圖19a)和肺功能的總變化(fev1)(圖19b)由哮喘發(fā)作的年齡(<40或≥40)分級。結(jié)果總的來說，476和477個病人分別被隨機到安慰劑組和瑞利珠單抗組。273個病人具有晚發(fā)性哮喘(在診斷時年齡≥40歲)；針對該組的基線特征包括平均年齡58.2歲、59％女性、平均bmi:27.9、acq6評分:2.5和fev1:1.84l(預(yù)測67％)。通過治療的功效結(jié)果和發(fā)作年齡被顯示在圖19中。結(jié)論瑞利珠單抗明顯地減小具有晚發(fā)性哮喘和升高的血液嗜酸性細胞的病人的哮喘惡化并且改善了該病人的肺功能。實例6-基線嗜酸性細胞計數(shù)大于400/μl的影響方法來自研究3082和3083的合并的數(shù)據(jù)的事后分析。cae率比和fevi治療效果(瑞利珠單抗-安慰劑)由漸增獨有的嗜酸性細胞種類(increasinglyexclusiveeosinophilcategory)(≥400、≥500、≥600、≥700、≥800)分級。結(jié)果正如在圖20a中所闡明的，對于cae沒有觀察到增加基線血液嗜酸性細胞大于400/μl的進一步效果。然而，隨著增加基線血液嗜酸性細胞大于400/μl，fevi改善的適度增加(～30-50ml)被觀察到，如圖20b中所闡明的。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案做出大量變化和修改以及此類變化和修改可以在不脫離本發(fā)明的精神做出。因此，它被想要附加的實施方案包含落入本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的所有此類同等的變化。在該文檔中引述或描述的每個專利、專利申請和發(fā)表的公開內(nèi)容通過援引并入本文中。實施方案下述的實施方案清單是補充而不是取代或替代之前的描述。實施方案1、一種治療病人的中度到重度嗜酸細胞性哮喘的方法，所述方法包括：鑒定具有中度到重度嗜酸細胞性哮喘的病人，其中病人的癥狀由當前哮喘治療劑不充分地控制，以及其中病人的血液嗜酸性細胞水平等于或大于400/μl；以及向所述病人投予治療有效劑量的瑞利珠單抗。實施方案2、根據(jù)實施方案1所述的方法，其中所述病人的血液嗜酸性細胞水平等于或大于500/μl、600/μl、700/μl或800/μl。實施方案3、根據(jù)實施方案1或2所述的方法，其中瑞利珠單抗的治療有效劑量是約0.3mg/kg到約3mg/kg。實施方案4、根據(jù)實施方案3所述的方法，其中治療有效劑量的瑞利珠單抗是通過靜脈注射或皮下注射投予。實施方案5、根據(jù)上述實施方案中任意一項所述的方法，其中治療有效劑量的瑞利珠單抗約每4個周投予一次。實施方案6、根據(jù)上述實施方案中任意一項所述的方法，其中當前哮喘治療劑包括吸入皮質(zhì)類固醇。實施方案7、根據(jù)實施方案6所述的方法，其中所述當前哮喘治療劑包括中間劑量的吸入皮質(zhì)類固醇。實施方案8、根據(jù)實施方案7所述的方法，其中吸入皮質(zhì)類固醇至少等于約440μg氟替卡松。實施方案9、根據(jù)實施方案6所述的方法，其中吸入皮質(zhì)類固醇包括高劑量的吸入皮質(zhì)類固醇。實施方案10、根據(jù)實施方案6-9中任意一項所述的方法，其中所述當前哮喘治療劑進一步包括長效β2腎上腺素能受體激動劑。實施方案11、根據(jù)上述實施方案中任意一項所述的方法，其中投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致肺功能的改善，如由1秒內(nèi)用力呼氣量、用力肺活量、用力呼氣流速或其任意組合所評估的。實施方案12、根據(jù)實施方案11所述的方法，其中相比于未接受瑞利珠單抗的病人，肺功能的改善等于或大于約5％。實施方案13、根據(jù)上述實施方案中任意一項所述的方法，其中投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致臨床哮喘惡化的減少、全身皮質(zhì)類固醇的使用的減少、改善的哮喘控制問卷評分、改善的哮喘生命質(zhì)量問卷評分或其任意組合。實施方案14、根據(jù)實施方案13所述的方法，其中相比未接受瑞利珠單抗的病人，臨床哮喘惡化減少約50％。實施方案15、根據(jù)實施方案13所述的方法，其中相比未接受瑞利珠單抗的病人，全身皮質(zhì)類固醇的使用減少約50％。實施方案16、根據(jù)上述實施方案中任意一項所述的方法，其中所述病人患有晚發(fā)性哮喘。實施方案17、根據(jù)實施方案16所述的方法，其中相比未接受瑞利珠單抗的病人，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致大于約90ml的1秒內(nèi)用力呼氣量的變化。實施方案18、根據(jù)實施方案16或17的方法，其中相比未接受瑞利珠單抗的病人，投予治療有效劑量的瑞利珠單抗導致臨床哮喘惡化減少約50％。當前第1頁12