本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

異佛司可林(isoforskolin)為半日花烷型二萜類化合物，主要存在于唇形科鞘蕊花屬植物毛喉鞘蕊花Coleus forskohlii Brig中。毛喉鞘蕊花的干燥全草稱為鞘蕊蘇。研究公開了異佛司可林具有強(qiáng)大的腺苷酸環(huán)化酶激活作用，能直接、快速、可逆地提高細(xì)胞和組織中環(huán)磷酸腺苷濃度，有擴(kuò)張支氣管、強(qiáng)心、降血壓、降低眼壓和抗腫瘤等生理活性。可用于治療支氣管哮喘、肺損傷、心血管疾病、原發(fā)性高血壓、青光眼、腫瘤轉(zhuǎn)移、肥胖、男性性功能障礙和皮膚病等。

目前含異佛司可林的上市制劑為鞘蕊蘇口服液和鞘蕊蘇膠囊，皆系鞘蕊蘇和前胡、甘草組成的復(fù)方制劑，用于止咳、平喘；該兩制劑均以異佛司可林為指標(biāo)成分，其中，鞘蕊蘇口服液每支(10mL)含異佛司可林不得少于0.4mg；膠囊劑的含量為每粒0.15-0.16mg。

此外，中國專利和文獻(xiàn)公開的與異佛司可林或鞘蕊蘇有關(guān)的劑型有：滴丸、片劑、沖劑、顆粒劑、粉霧劑、氣霧劑、脂肪乳、乳劑、眼用混懸液等。其中，用于支氣管哮喘治療的劑型有：滴丸(公開號CN 1682840 A)、片劑(公開號CN 103720668 A)、沖劑(公開號CN 101433580 A、CN 103120740 A、CN 1154861A)、顆粒劑(公開號CN 104138441 A、昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，30(5)：6-9)和粉霧劑(授權(quán)公告號CN 100362994 C)。

目前，哮喘治療藥物的首選給藥途徑為呼吸道吸入給藥，具有氣道內(nèi)藥物濃度高、用量少、全身無或極少不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。適用于吸入給藥的劑型有氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑；粉霧劑又稱干粉吸入劑，是目前最常用的哮喘吸入給藥劑型。與氣霧劑及噴霧劑相比，粉霧劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.患者主動吸入藥粉，不存在 給藥協(xié)同配合的困難，順應(yīng)性好；2.無拋射劑，可避免對大氣環(huán)境的污染和對呼吸道的刺激；3.藥物劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性；5.可隨身攜帶，使用方便。

中國專利“治療過敏性鼻炎和哮喘的制劑”(授權(quán)公告號CN 100362994 C)中公開了一種含異佛司可林的微囊干粉吸入劑。該專利中公開了將異佛司可林先用水不溶性聚合物乙基纖維素制成微囊，再與超細(xì)化的乳糖或甘露醇等填充劑混合灌裝膠囊制得干粉吸入劑，每毫升制劑含異佛司可林0.005mg-0.4mg。實踐顯示，該專利公開的異佛司可林微囊干粉吸入劑在生產(chǎn)工藝和用藥安全等方面均存在問題，如，在生產(chǎn)工藝上，微囊與超細(xì)化填充劑混合所得粉體的流動性很差，生產(chǎn)時無法順利灌裝；更重要的是在用藥安全方面，該專利采用不溶性輔料乙基纖維素制備微囊，并進(jìn)一步制成干粉吸入劑，而將這種不溶性微粒吸入肺部將可能嚴(yán)重?fù)p害患者健康。由此可見，該異佛司可林微囊干粉吸入劑無法工業(yè)化生產(chǎn)，同時不具備臨床實際應(yīng)用的可能性。

基于現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人針對支氣管哮喘吸入給藥的用藥需求，結(jié)合我國現(xiàn)有粉霧劑的生產(chǎn)水平，同時根據(jù)異佛司可林自身的理化性質(zhì)特點(diǎn)，擬提供一種用于支氣管哮喘防治的含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑，其中采用臨床可接受的粉霧劑輔料，可同時滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和臨床用藥安全有效等各項要求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述膠囊型粉霧劑由膠囊殼和膠囊內(nèi)容物組成；

上述膠囊內(nèi)容物由活性成分異佛司可林和輔料組成，其中，異佛司可林占為0.4-10％(質(zhì)量百分比)，優(yōu)選1-4％；輔料占90-99.6％，按每一粒膠囊計，其中異佛司可林的質(zhì)量為0.1-2.5mg，優(yōu)選0.25-1mg。

本發(fā)明中，異佛司可林以化合物單體或鞘蕊蘇提取物的形式加入；其中，以鞘蕊蘇提取物形式加入時，提取物中異佛司可林的含量應(yīng)大于50％；用提取物制備粉霧劑時，應(yīng)根據(jù)提取物中異佛司可林的含量和粉霧劑中異佛司可林的劑量， 計算提取物的加入量。

本發(fā)明中，為降低異佛司可林固體微粉的密度，提高粉霧劑吸入給藥時藥物在呼吸道的分散效果，可以在制備異佛司可林微粉時加入少量氨基酸。所述的氨基酸選自亮氨酸、異亮氨酸和賴氨酸，優(yōu)選亮氨酸。氨基酸的用量占異佛司可林質(zhì)量的0-30％，優(yōu)選10-20％。若按膠囊內(nèi)容物總量計，氨基酸用量占內(nèi)容物總量的0-3％，優(yōu)選0.04-2％。

除氨基酸外，上述輔料還包含載體、抗粘附劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。

上述載體選自乳糖或甘露醇中的一種，優(yōu)選吸入粉霧劑專用的篩分結(jié)晶一水乳糖。載體的平均粒徑范圍選自50-250μm，優(yōu)選80-150μm。載體的用量占整個膠囊內(nèi)容物量的80％-99.6％，優(yōu)選82.4％-98.6％。

本發(fā)明中，上述載體中可加入少量小粒徑乳糖作為抗粘附劑，以降低異佛司可林微粉與載體顆粒之間的粘附性，改善粉霧劑吸入給藥時藥物在呼吸道的分散效果。所述的小粒徑乳糖為結(jié)晶一水乳糖，平均粒徑范圍選自1-20μm，優(yōu)選5-10μm。小粒徑乳糖的用量占整個膠囊內(nèi)容物量的0％-10％，優(yōu)選1％-5％。

上述輔料中可以加入少量潤滑劑，以改善粉體的潤滑性。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，用量占整個膠囊內(nèi)容物量的0-1％，優(yōu)選0-0.5％。

上述輔料中可以加入少量抗靜電劑，以減少粉體所帶靜電荷性。所述的抗靜電劑為泊洛沙姆188，用量占整個膠囊內(nèi)容物量的0-0.5％，優(yōu)選0％-0.1％。

本發(fā)明的含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑采用以下制備工藝制得：

1.異佛司可林微粉化工藝

含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑中，異佛司可林需經(jīng)必要的微粉化，以使其平均粒徑小于5μm?？梢圆捎脙煞N工藝路線，一種為粉碎工藝；另一種是噴霧干燥工藝；

1.1粉碎工藝：取處方量的異佛司可林或鞘蕊蘇提取物，用適當(dāng)粉碎設(shè)備進(jìn)行粉碎，所述的粉碎設(shè)備包括：氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)和萬能粉碎機(jī)；

1.2噴霧干燥工藝：取處方量的異佛司可林或鞘蕊蘇提取物，加適量50％乙醇(體積比)溶解，進(jìn)行噴霧干燥；在加入氨基酸和/或抗靜電劑的粉霧劑中，可將氨基酸和/或抗靜電劑溶解在含異佛司可林的50％乙醇溶液中，一起進(jìn)行噴霧干 燥；

上述兩種微粉化工藝優(yōu)選噴霧干燥工藝；

2.物料的混合與分裝

稱取處方量異佛司可林微粉和輔料，按等量遞加法混合均勻，分裝于3號膠囊中。

本發(fā)明中，若處方中含有小粒徑乳糖時，應(yīng)先將小粒徑乳糖與載體充分混勻，再加入異佛司可林微粉混勻。

本發(fā)明中若處方中含有硬脂酸鎂時，應(yīng)先將異佛司可林微粉與除硬脂酸鎂外的其它輔料混合均勻，再加入硬脂酸鎂混勻。

為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明所述的含異佛司可林的膠囊型吸入粉霧劑及其制備工藝進(jìn)行詳細(xì)的描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。

具體實施方式

以下實施例中異佛司可林均以化合物單體的形式加入。所有實施例中的異佛司可林均可以直接替換成鞘蕊蘇提取物。以鞘蕊蘇提取物加入時，提取物中異佛司可林的含量應(yīng)大于50％。用提取物制備粉霧劑時，應(yīng)根據(jù)提取物中異佛司可林的含量和粉霧劑中異佛司可林的劑量，計算提取物的加入量。同時處方中載體的用量應(yīng)適當(dāng)減少，以確保膠囊裝量的恒定。

以下各實施例中的載體輔料均以德國美劑樂公司的吸入粉霧劑專用乳糖120為例。120可以用該公司其它型號的吸入粉霧劑專用乳糖，如70、230進(jìn)行替代；也可以用其它公司具有相似規(guī)格和粒徑分布的乳糖進(jìn)行替代；還可以用具有相似粒徑分布的甘露醇進(jìn)行替代。

以下各實施例中用到氨基酸時均以亮氨酸為例；其中，亮氨酸可以直接用異亮氨酸和賴氨酸替代。

實施例1：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

組分 質(zhì)量 質(zhì)量％

異佛司可林 10mg 0.4％

吸入粉霧劑專用乳糖(120) 2490mg 99.6％

制備方法：

1)取異佛司可林，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％的溶液，濾過，噴霧干燥。調(diào)節(jié)噴霧干燥裝置噴口孔徑，及噴霧速度、噴頭溫度、內(nèi)部壓力等儀器參數(shù)，使最終所得異佛司可林微粉的平均粒徑小于5μm；

2)取異佛司可林微粉，加入120，按等量遞加法充分混勻；

3)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.1mg。

注：實施例1中的異佛司可林微粉也可以采用上述1.1項下的粉碎工藝制得。

實施例2：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)按實施例1的方案制備異佛司可林微粉。

2)取小粒徑乳糖(400)和載體乳糖(120)，按等量遞加法充分混勻。

3)取1)制得的異佛司可林微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量遞加法充分混勻。

4)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.1mg。

實施例3：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

同實施例2。分裝后每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林1mg。

實施例4：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)取異佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)、亮氨酸濃度為1％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。調(diào)節(jié)噴霧干燥裝置噴口孔徑，及噴霧速度、噴頭溫度、內(nèi)部壓力等儀器參數(shù)，使最終所得異佛司可林/亮氨酸微粉的平均粒徑小于5μm。

2)取異佛司可林/亮氨酸微粉，加入120，按等量遞加法充分混勻。

3)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.1mg。

實施例5：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

同實施例4。分裝后每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例6：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

同實施例4。分裝后每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林1mg。

實施例7：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

取異佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)、亮氨酸濃度為0.5％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。余下步驟同實施例4。分裝后每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林2mg。

實施例8：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

取異佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)、亮氨酸濃度為1.5％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。余下步驟同實施例4。分裝后每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例9：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)取異佛司可林和亮氨酸，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)和亮氨酸濃度為1％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。調(diào)節(jié)噴霧干燥裝置噴口孔徑，及噴霧速度、噴頭溫度、內(nèi)部壓力等儀器參數(shù)，使最終所得異佛司可林/亮氨酸微粉的平均粒徑小于5μm。

2)取小粒徑乳糖(400)和載體乳糖(120)，按等量遞加法充分混勻。

3)取1)制得的異佛司可林/亮氨酸微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量遞加法充分混勻。

4)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例10：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)取異佛司可林、亮氨酸和泊洛沙姆188，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)、亮氨酸濃度為1％(w/v)和泊洛沙姆1880.12％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。調(diào)節(jié)噴霧干燥裝置噴口孔徑，及噴霧速度、噴頭溫度、內(nèi)部壓力等儀器參數(shù)，使最終所得異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉的平均粒徑小于5μm。

2)取異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入120，按等量遞加法充分混勻。

3)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例11：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)取異佛司可林、亮氨酸和泊洛沙姆188，加50％乙醇(體積比)溶解，配制成異佛司可林濃度為5％(w/v)、亮氨酸濃度為1％(w/v)和泊洛沙姆1880.12％(w/v)的溶液，濾過，噴霧干燥。調(diào)節(jié)噴霧干燥裝置噴口孔徑，及噴霧速度、噴頭溫度、內(nèi)部壓力等儀器參數(shù)，使最終所得異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉的平均粒徑小于5μm。

2)取小粒徑乳糖(400)和載體乳糖(120)，按等量遞加法充分混勻。

3)取1)制得的異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量遞加法充分混勻。

4)將上述混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例12：

膠囊內(nèi)容物處方(100粒)

制備方法：

1)按實施例11的方案制備異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉。

2)取小粒徑乳糖(400)和載體乳糖(120)，按等量遞加法充分混勻。

3)取1)制得的異佛司可林/亮氨酸/泊洛沙姆188微粉，加入2)制得的乳糖混合粉，按等量遞加法充分混勻。

4)在3)制得的混合粉中加入硬脂酸鎂，混合均勻。

5)將4)制得的混合粉分裝于3號膠囊。每粒膠囊內(nèi)容物裝量為25mg，含異佛司可林0.5mg。

實施例13：粉霧劑中藥物的空氣動力學(xué)粒徑分布測試

藥物微粉的空氣動力學(xué)粒徑能直接影響藥物在呼吸道及肺部的沉積，是影響吸入粉霧劑療效的關(guān)鍵因素。本發(fā)明采用新一代藥用撞擊器(Next generation pharmaceutical impactor，NGI)測定上述實施例中異佛司可林的空氣動力學(xué)粒徑大小和分布。

操作法：組裝NGI裝置，開啟真空泵，打開控制器開關(guān)，將流量計接于模擬喉部，打開流量計開關(guān)，將空氣流速調(diào)節(jié)為60L/min。在吸入裝置中放入一粒待測膠囊，旋轉(zhuǎn)吸入裝置，打開膠囊，將吸入裝置插入NGI模擬喉部處的橡膠適配器，按壓吸入按鈕進(jìn)行測定，10秒后取下吸入裝置，用鑷子將膠囊殼取出放入適量大小的容量瓶中溶解，定容。重復(fù)此操作，共測定10粒膠囊。分別用適量蒸餾水清洗吸入裝置與適配器、模擬喉部、預(yù)分離器及8個收集盤，將洗液分別收集定容，用HPLC法測定膠囊中殘余的異佛司可林質(zhì)量和NGI各部件中異佛司可林質(zhì)量。以第2至第7收集盤中藥物的質(zhì)量之和計算可吸入細(xì)顆粒部分(Fine particle fraction，F(xiàn)PF)，F(xiàn)PF＝(第2-7盤中收集的異佛司可林總量)/(10粒膠囊中異佛司可林的總量)×100％。

上述實施例1-12的測定結(jié)果如表1所示。除實施例1外，其余各實施例中異佛司可林的粒徑分布結(jié)果和膠囊中殘留藥物量均符合中國藥典附錄對粉霧劑質(zhì)量的規(guī)定，即膠囊中殘余藥量≤10％，且FPF≥10％。

表1 空氣動力學(xué)粒徑分布測定結(jié)果